• -Uptravi ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe kontraindiziert.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• +·Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Gemfibrozil) (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Selexipag wird durch die hepatische Carboxylesterase 1 (CES1) zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit durchlaufen einen oxidativen Metabolismus unter Beteiligung von CYP2C8 und CYP3A4. Die Glucuronidierung des aktiven Metaboliten wird durch UGT1A3 und UGT2B7 katalysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. Selexipag ist ein schwaches Substrat der P-gp Effluxpumpe. Der aktive Metabolit ist ein schwaches Substrat des Transporters Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP).
• +Selexipag wird durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit durchlaufen einen oxidativen Metabolismus, welcher hauptsächlich durch CYP2C8 und in einem geringeren Ausmass auch durch CYP3A4 katalysiert wird. Die Glucuronidierung des aktiven Metaboliten wird durch UGT1A3 und UGT2B7 katalysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. Selexipag ist ein schwaches Substrat der P-gp Effluxpumpe. Der aktive Metabolit ist ein schwaches Substrat des Transporters Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP).
• -Transporter Inhibitoren (Lopinavir/Ritonavir): Unter der Gabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich, einem starken Inhibitor von OATP (OATP1B1 und OATP1B3) und P-gp, stieg die Exposition gegenüber Selexipag auf ungefähr das Doppelte, wohingegen sich die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag nicht veränderte. Da die Mehrheit der pharmakologischen Wirkungen auf dem aktiven Metabolit basieren, ist dieser Effekt nicht klinisch relevant.
• -Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8, UGT1A3 und UGT2B7: Die Wirkung der Inhibitoren von CYP2C8 (Gemfibrozil), Inhibitoren von UGT1A3 und UGT2B7 (Valproinsäure Probenecid und Fluconazol) Induktoren von CYP2C8 (Rifampicin, Rifapentin) oder Induktoren von UGT1A3 und UGT2B7 (Rifampicin) auf die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel mit Selexipag wird zur Vorsicht geraten. Eine potentielle pharmakokinetische Wechselwirkung mit starken Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Transporter Inhibitoren (Lopinavir/Ritonavir): Unter der Gabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich, einem starken Inhibitor von OATP (OATP1B1 und OATP1B3) und P-gp, stieg die Selexipag-Exposition auf ungefähr das Doppelte an, wohingegen sich die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag nicht veränderte. Da die pharmakologischen Wirkungen grösstenteils auf dem aktiven Metaboliten basieren, ist dieser Effekt nicht klinisch relevant.
• +Starke Inhibitoren von CYP2C8: Die gleichzeitige Anwendung von Selexipag und Gemfibrozil, einem starken Inhibitor von CYP2C8, verursachte einen ausgeprägten (11-fachen) Anstieg der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag. Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi und starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Gemfibrozil) ist daher kontraindiziert.
• +Eine Dosisanpassung für Selexipag sollte bei der gleichzeitigen Anwendung mässig starker Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) erwogen werden.
• +Rifampicin: Unter der Gabe von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem Induktor von CYP2C8 und UGT-Enzymen, veränderte sich die Exposition gegenüber Selexipag nicht, wohingegen die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um die Hälfte vermindert war. Eine Dosisanpassung von Uptravi kann erforderlich sein.
• +Inhibitoren oder Induktoren von UGT1A3 und UGT2B7: Der Einfluss von Inhibitoren (z.B. Valproinsäure, Probenecid und Fluconazol) auf die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Ihre gleichzeitige Anwendung mit Selexipag sollte mit entsprechender Vorsicht erfolgen, da eine pharmakokinetische Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Hormonelle Kontrazeptiva: Spezifische Arzneimittelinteraktionsstudien mit hormonellen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt. Da Selexipag die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat R-Warfarin nicht beeinflusste, wird keine Minderung der Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva erwartet.
• +Hormonelle Kontrazeptiva: Spezifische Arzneimittelinteraktionsstudien mit hormonellen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt. Da Selexipag die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat R-Warfarin und dem CYP2C9 Substrat S-Warfarin nicht beeinflusste, wird keine Minderung der Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva erwartet.
• -Hämoglobinwert Abnahme
• +Hämoglobinwertabnahme
• -Selexipag ist ein oral wirksamer selektiver IP-Rezeptor-Agonist, der sich strukturell und pharmakologisch von Prostazyklin und dessen Analoga unterscheidet. Selexipag wird durch CES1 zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert, welcher ungefähr 37-fach potenter als Selexipag ist. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind hochaffine IP-Rezeptor-Agonisten mit einer hohen Selektivität für den IP-Rezeptor gegenüber anderen Prostanoid-Rezeptoren (EP1-EP4, DP, FP und TP). Selektivität gegenüber EP1, EP3, FP und TP ist wichtig, da es sich bei diesen Rezeptoren um gut beschriebene kontraktile Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt und in Blutgefässen handelt. Selektivität gegenüber EP2, EP4 und DP1 ist wichtig, da diese Rezeptoren immunsuppressive Wirkungen vermitteln.
• +Selexipag ist ein oral wirksamer selektiver IP-Rezeptor-Agonist, der sich strukturell und pharmakologisch von Prostazyklin und dessen Analoga unterscheidet. Selexipag wird durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert, welcher ungefähr 37-fach potenter als Selexipag ist. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind hochaffine IP-Rezeptor-Agonisten mit einer hohen Selektivität für den IP-Rezeptor gegenüber anderen Prostanoid-Rezeptoren (EP1-EP4, DP, FP und TP). Selektivität gegenüber EP1, EP3, FP und TP ist wichtig, da es sich bei diesen Rezeptoren um gut beschriebene kontraktile Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt und in Blutgefässen handelt. Selektivität gegenüber EP2, EP4 und DP1 ist wichtig, da diese Rezeptoren immunsuppressive Wirkungen vermitteln.
• -Selexipag wird rasch absorbiert und durch CES1 in der Leber zu seinem aktiven Metaboliten metabolisiert.
• -Die beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden nach oraler Gabe innerhalb 1–3 h bzw. 3–4 h erreicht.
• -In Anwesenheit von Nahrung war die Exposition gegenüber Selexipag nach einer Einzeldosis von 400 µg bei Probanden kaukasischer Abstammung um 10% erhöht, bei japanischen Probanden dagegen um 15% verringert, während die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 27% (Probanden kaukasischer Abstammung) bzw. 12% (japanische Probanden) verringert war. Bei Gabe im Nüchternzustand berichteten mehr Probanden unerwünschte Ereignisse als nach Gabe im postprandialen Zustand.
• +Selexipag wird rasch absorbiert und durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert.
• +Die beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden nach oraler Gabe innerhalb 1–3 Std. bzw. 3–4 Std. erreicht.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Selexipag beträgt etwa 49%. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme war die Exposition gegenüber Selexipag nach einer Einzeldosis von 400 µg bei Probanden kaukasischer Abstammung um 10% erhöht, bei japanischen Probanden dagegen um 15% verringert, während die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 27% (Probanden kaukasischer Abstammung) bzw. 12% (japanische Probanden) verringert war. Bei Gabe im Nüchternzustand berichteten mehr Probanden über unerwünschte Ereignisse als nach Gabe im postprandialen Zustand.
• +Das Verteilungsvolumen von Selexipag im Steady-State beträgt 11,7 l.
• +
• -Selexipag wird einer enzymatischen Hydrolyse des Acylsulfonamids durch CES1 unterzogen, wodurch der aktive Metabolit gebildet wird. Ein durch CYP3A4 und CYP2C8 katalysierter oxidativer Metabolismus führt zur Bildung von hydroxylierten und dealkylierten Produkten. UGT1A3 und UGT2B7 sind an der Glucuronidierung des aktiven Metaboliten beteiligt. Mit Ausnahme des aktiven Metaboliten überschreitet keiner der zirkulierenden Metaboliten im humanen Plasma 3% des gesamten arzneimittelbezogenen Materials. Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten ist die Exposition im Steady-State gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr drei- bis viermal so hoch wie gegenüber der Ausgangssubstanz.
• +Selexipag wird durch Carboxylesterasen in der Leber und im Darm zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Ein hauptsächlich durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass auch durch CYP3A4 katalysierter oxidativer Metabolismus führt zur Bildung von hydroxylierten und dealkylierten Produkten. UGT1A3 und UGT2B7 sind an der Glucuronidierung des aktiven Metaboliten beteiligt. Mit Ausnahme des aktiven Metaboliten überschreitet keiner der zirkulierenden Metaboliten im humanen Plasma 3% des gesamten arzneimittelbezogenen Materials.
• +Nach oraler Gabe ist sowohl bei gesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten die Exposition im Steady-State gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr drei- bis viermal so hoch wie gegenüber der Ausgangssubstanz.
• -Die Elimination von Selexipag erfolgt vorrangig über den Metabolismus bei einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8–2,5 h. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2–13,5 h. Die apparente orale Clearance von Selexipag beträgt durchschnittlich 35 l/h. Die Ausscheidung war bei gesunden Probanden 5 Tage nach der Gabe vollständig erfolgt und geschah hauptsächlich über die Fäzes (etwa 93% der verabreichten Dosis) im Vergleich zu 12% über den Urin.
• +Die Elimination von Selexipag erfolgt vorrangig über den Metabolismus bei einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8–2,5 Std. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2–13,5 Std. Die Gesamtkörperclearance von Selexipag beträgt 17.9 l/Std. Die Ausscheidung war bei gesunden Probanden 5 Tage nach der Gabe vollständig erfolgt und geschah hauptsächlich über die Fäzes (etwa 93% der verabreichten Dosis) im Vergleich zu 12% über den Urin.
• -Bei Personen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz war die Exposition gegenüber Selexipag doppelt bzw. viermal so hoch wie bei gesunden Probanden. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten blieb bei Personen mit leichter Leberinsuffizienz nahezu unverändert und war bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz verdoppelt. Selexipag wurde nur an zwei Personen mit schwerer (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz verabreicht. Die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten war bei diesen beiden Personen mit derjenigen bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) vergleichbar.
• +Bei Personen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz war die Exposition gegenüber Selexipag nach Gabe einer Einzeldosis von 400 µg Selexipag doppelt bzw. viermal so hoch wie bei gesunden Probanden. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten blieb bei Personen mit leichter Leberinsuffizienz nahezu unverändert und war bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz verdoppelt. Selexipag wurde nur an zwei Personen mit schwerer (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz verabreicht. Die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten war bei diesen beiden Personen mit derjenigen bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) vergleichbar.
• -Juni 2016.
• +August 2017.