• -Wirkstoff: Blinatumomab, hergestellt in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen.
• -Hilfsstoffe: Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid.
• +Wirkstoffe
• +Blinatumomab, hergestellt in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen.
• +Hilfsstoffe
• +Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver für ein Konzentrat und Stabilisatorlösung zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -BLINCYTO Pulver
• -Weisses bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.
• -Jede Durchstechflasche enthält 38.5 µg Blinatumomab. Nach der Rekonstitution mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke beträgt das daraus resultierende Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung 3.08 ml, wobei jeder ml 12.5 µg Blinatumomab enthält.
• -BLINCYTO Stabilisatorlösung
• -Farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung mit einem pH-Wert von 7.0.
• -BLINCYTO Infusionsbeutel sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden zubereitet werden (siehe Abschnitt «Art der Verabreichung»).
• +BLINCYTO Infusionsbeutel sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden zubereitet werden (siehe Abschnitt «Art der Anwendung»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht
• -Spezielle Populationen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da BLINCYTO ein Protein ist und nicht hepatisch verstoffwechselt wird, wird keine Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Arzneimittelexposition erwartet. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf pharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf pharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da BLINCYTO ein Protein ist und nicht hepatisch verstoffwechselt wird, wird keine Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Arzneimittelexposition erwartet. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Art der Verabreichung
• +Art der Anwendung
• -Daten zur Anwendung von Blinatumomab bei Schwangeren liegen nicht oder nur in begrenztem Umfang vor. In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T-Zellen beobachtet, die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es gibt keine tierexperimentellen Daten zur Reproduktionstoxizität von Blinatumomab.
• +Daten zur Anwendung von Blinatumomab bei Schwangeren liegen nicht oder nur in begrenztem Umfang vor. In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T-Zellen beobachtet, die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es gibt keine tierexperimentellen Daten zur Reproduktionstoxizität von Blinatumomab.
• +Fertilität
• +Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fertilität zu untersuchen. In Toxizitätsstudien mit dem murinen Surrogatmolekül gab es keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +
• -Die häufigsten (>20%) unerwünschten Wirkungen waren: Pyrexie, Infektionen, infusionsbezogene Reaktionen, Kopfschmerzen, Anämie, Übelkeit, Hypokaliämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie.
• +Die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen waren: Pyrexie, Infektionen, infusionsbezogene Reaktionen, Kopfschmerzen, Anämie, Übelkeit, Hypokaliämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L01XC19
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +L01XC19
• +Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamische Wirkung
• +Pharmakodynamik
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit >5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten, nach erstem oder späterem Rezidiv oder refraktär auf die letzte Therapie).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit >5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase <12 Monaten, nach erstem oder späterem Rezidiv oder refraktär auf die letzte Therapie).
• -aCR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1'000/µl). b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/µl und ANC >500/µl). c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und unvollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und ANC >1'00/µl). d Die Zeit des ereignis-freien Überlebens wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt, zu dem nach einem CR/CRh*/CRi in der Kontrolluntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde oder bis zum Tod, je nachdem was zuerst eintrat. Studienteilnehmer, die innert 12 Wochen nach Beginn der Behandlung kein CR/CRh*/CRi erzielten, wurden als Behandlungsversager betrachtet und es wurde ihnen eine EFS-Zeit von 1 Tag zugewiesen. e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry <1× 10-4. f N = Anzahl Patienten die eine CR/CRh*/CRi erzielten und nach Studienbeginn eine auswertbare MRD-Untersuchung hatten. n = Anzahl Patienten mit einer CR/CRh*/CRi und die ein MRD-Ansprechen erzielten.
• +aCR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1'000/µl). b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/µl und ANC >500/µl). c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und unvollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und ANC >1'000/µl). d Die Zeit des ereignis-freien Überlebens wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt, zu dem nach einem CR/CRh*/CRi in der Kontrolluntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde oder bis zum Tod, je nachdem was zuerst eintrat. Studienteilnehmer, die innert 12 Wochen nach Beginn der Behandlung kein CR/CRh*/CRi erzielten, wurden als Behandlungsversager betrachtet und es wurde ihnen eine EFS-Zeit von 1 Tag zugewiesen. e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry <1× 10-4. f N = Anzahl Patienten die eine CR/CRh*/CRi erzielten und nach Studienbeginn eine auswertbare MRD-Untersuchung hatten. n = Anzahl Patienten mit einer CR/CRh*/CRi und die ein MRD-Ansprechen erzielten.
• -Pädiatrische Patienten
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*1; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR <1× 10-4).
• +Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*1; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR <1× 10-4).
• -Biotransformation
• +Metabolismus
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Blinatumomab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Ausgangswerte von ALT und AST wurden verwendet, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Blinatumomab zu untersuchen. Die pharmakokinetische Populationsanalyse deutete darauf hin, dass kein Zusammenhang zwischen ALT- oder AST-Konzentration und der Clearance von Blinatumomab bestand.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Blinatumomab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Ausgangswerte von ALT und AST wurden verwendet, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Blinatumomab zu untersuchen. Die pharmakokinetische Populationsanalyse deutete darauf hin, dass kein Zusammenhang zwischen ALT- oder AST-Konzentration und der Clearance von Blinatumomab bestand.
• -Pädiatrische Patienten
• -Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t1/2,z) betrugen jeweils 3.91 (3.36) l/m2, 1.88 (1.90) l/hr/m2 und 2.19 (1.53) Stunden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t1/2,z) betrugen jeweils 3.91 (3.36) l/m2, 1.88 (1.90) l/h/m2 und 2.19 (1.53) Stunden.
• -Die Ergebnisse aus einem in-vitro-Test mit humanen Hepatozyten deuten darauf hin, dass Blinatumomab keinen Einfluss auf die CYP450-Enzymaktivitäten hatte. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte kann sich jedoch auf die Enzymaktivitäten von CYP450 auswirken. Basierend auf Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen ist die Wirkung der vorübergehenden Erhöhung der Zytokinwerte auf die CYP450-Enzymaktivität geringer als 30% und hält weniger als eine Woche an. Die Exposition empfindlicher CYP450-Substrate wird zudem um weniger als den Faktor 2 verändert. Daher scheint die von Blinatumomab vermittelte Erhöhung der Zytokinwerte ein geringes Potenzial für klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufzuweisen.
• +Die Ergebnisse aus einem invitro-Test mit humanen Hepatozyten deuten darauf hin, dass Blinatumomab keinen Einfluss auf die CYP450-Enzymaktivitäten hatte. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte kann sich jedoch auf die Enzymaktivitäten von CYP450 auswirken. Basierend auf Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen ist die Wirkung der vorübergehenden Erhöhung der Zytokinwerte auf die CYP450-Enzymaktivität geringer als 30% und hält weniger als eine Woche an. Die Exposition empfindlicher CYP450-Substrate wird zudem um weniger als den Faktor 2 verändert. Daher scheint die von Blinatumomab vermittelte Erhöhung der Zytokinwerte ein geringes Potenzial für klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufzuweisen.
• -BLINCYTO und die BLINCYTO Stabilisatorlösung müssen im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
• -Für die Anwendung zu Hause in einer temperaturkontrollierten (2–8 °C) Verpackung lagern und transportieren. Nicht einfrieren.
• +BLINCYTO und die BLINCYTO Stabilisatorlösung müssen im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
• +Für die Anwendung zu Hause in einer temperaturkontrollierten (2 °C – 8 °C) Verpackung lagern und transportieren. Nicht einfrieren.
• -·Um die Zahl der aseptischen Transfers zu minimieren, wird empfohlen, einen vorgefüllten 250ml-Infusionsbeutel zu verwenden. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Die Dosisberechnungen für BLINCYTO basieren auf einem Anfangsvolumen von 265 bis 275 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung.
• +·Um die Zahl der aseptischen Transfers zu minimieren, wird empfohlen, einen vorgefüllten 250ml-Infusionsbeutel zu verwenden. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Die Dosisberechnungen für BLINCYTO basieren auf einem Anfangsvolumen von 265 bis 275 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung.
• -September 2018.
• -Version #200918
• +Juli 2019.
• +Version #090919