• -Jede Durchstechflasche enthält 38.5 µg Blinatumomab. Nach der Rekonstitution mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke beträgt das daraus resultierende Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung 3.1 ml, wobei jeder ml 12.5 µg Blinatumomab enthält.
• +Jede Durchstechflasche enthält 38.5 µg Blinatumomab. Nach der Rekonstitution mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke beträgt das daraus resultierende Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung 3.08 ml, wobei jeder ml 12.5 µg Blinatumomab enthält.
• -Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mittels einer Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht. Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt. Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1.9 (SD 1.18) (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mittels einer Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht. Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt. Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Zyklus 1 2wöchiges behandlungsfreies Intervall (Tage 29-42) Zyklus 2 und folgende Zyklen (Tage 1-28)
• +Zyklus 1 2wöchiges behandlungsfreies Intervall (Tage 29-42) Zyklus 2 und folgende Zyklen (Tage 1-28)
• -Patienten mit ≥ 50% leukämischen Blasten im Knochenmark oder > 15‘000/µl leukämischen Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason (maximal 24 mg/Tag) behandelt werden.
• +Patienten mit ≥50% leukämischen Blasten im Knochenmark oder >15'000/µl leukämischen Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason (maximal 24 mg/Tag) behandelt werden.
• -Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden neurologische Ereignisse beobachtet. Neurologische Ereignisse vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich verlaufend) nach Beginn der BLINCYTO-Verabreichung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprach- und Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Die mediane Dauer bis zum Auftreten eines neurologischen Ereignisses betrug 9 Tage. Die Mehrzahl der Patienten erholte sich und es führte selten zu einem Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Bei einigen Ereignissen wurde ein tödlicher Ausgang gemeldet.
• +Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden neurologische Ereignisse beobachtet. Bei den Patienten, die eine neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkung erfuhren, trat das erste Ereignis im Median innert den ersten beiden Wochen der Behandlung auf. Die Mehrzahl der Patienten erholte sich und es kam selten zu einem Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Neurologische Ereignisse vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich verlaufend) nach Beginn der BLINCYTO-Verabreichung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprach- und Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Bei einigen Ereignissen wurde ein tödlicher Ausgang gemeldet.
• -Leukenzephalopathie
• -Bei Patienten unter BLINCYTO wurden in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) Veränderungen beobachtet, die eine Leukenzephalopathie zeigten, insbesondere bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung des Schädels und eine antileukämische Chemotherapie (einschliesslich hochdosiertes systemisches Methotrexat oder intrathekales Cytarabin) erhalten haben. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• -Aufgrund der Möglichkeit einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden. Im Falle verdächtiger Ereignisse ist die Beratung durch einen Neurologen, ein MRT des Gehirns und die Untersuchung von Liquor in Betracht zu ziehen.
• +Leukoenzephalopathie
• +Bei Patienten unter BLINCYTO wurden in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) Veränderungen beobachtet, die eine Leukoenzephalopathie zeigten, insbesondere bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung des Schädels und eine antileukämische Chemotherapie (einschliesslich hochdosiertes systemisches Methotrexat oder intrathekales Cytarabin) erhalten haben. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• +Aufgrund der Möglichkeit einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden. Im Falle verdächtiger Ereignisse ist die Beratung durch einen Neurologen, ein MRT des Gehirns und die Untersuchung von Liquor in Betracht zu ziehen.
• -Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mit einem CRS assoziiert sein können, zählten Pyrexie, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. In einigen Fällen wurden im Zusammenhang mit einem CRS über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Kapillarlecksyndrom (CLS) und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS) berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.
• +Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mit einem CRS assoziiert sein können, zählten Pyrexie, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. In einigen Fällen wurden im Zusammenhang mit einem CRS über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Kapillarlecksyndrom (CLS) und hämophagozytische Histiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.
• -Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit BLINCYTO auftreten können, zählen: neurologische Ereignisse (18.9%), Infektionen (25.3%), Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (1.9%), Tumorlyse-Syndrom (0.6%) und Neutropenie/febrile Neutropenie (4.2%/4.4%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (traten bei >20% der Patienten in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 475) auf) waren: Pyrexie, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Tremor, Hypokaliämie, Durchfall und Schüttelfrost.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden in der einarmigen klinischen Phase-II-Studie (N = 189) sowie bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (N = 267) identifiziert.
• +Die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen waren: Infektionen, Pyrexie, infusionsbezogene Reaktionen, Kopfschmerzen, febrile Neutropenie, Anämie, Ödem, Neutropenie, Hypokaliämie, Übelkeit, Thrombozytopenie und Diarrhö.
• +Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit BLINCYTO auftreten können, zählen: Infektionen, Neutropenie/febrile Neutropenie, neurologische Ereignisse, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom und Tumorlyse-Syndrom.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 475) berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• -Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
• +Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen in der einarmigen klinischen Phase-II-Studie (N = 189) und bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (N = 267) berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• +Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100).
• -Sehr häufig: Pilzinfektionen (10.7%), bakterielle Infektionen (13.3%), Virusinfektionen (12.2%), Infektionen durch andere Pathogene (43.2%).
• -Häufig: Sepsis, Pneumonie.
• +Sehr häufig: Pilzinfektionen (13%), bakterielle Infektionen (21%), Virusinfektionen (15%), Infektionen - Pathogen nicht spezifiziert (43%).
• -Sehr häufig: Febrile Neutropenie (13.5%), Neutropenie (15.4%), Thrombozytopenie (15.4%), Anämie (15.8%), Leukopenie (16.8%), Lymphopenie (16.0%).
• -Häufig: Leukozytose.
• +Sehr häufig: Febrile Neutropenie (26%), Neutropenie* (22%), Thrombozytopenie* (20%), Anämie* (25%), Leukopenie* (11%).
• +Häufig: Leukozytose*, Lymphopenie*, Lymphadenopathie.
• -Häufig: Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Überempfindlichkeit.
• +Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (13%).
• +Häufig: Überempfindlichkeit.
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (22.3%), Hyperglykämie (14.9%).
• -Häufig: Tumorlyse-Syndrom, Hypomagnesiämie, Hypoalbuminämie.
• +Sehr häufig: Hypokaliämie* (22%), Hypomagnesiämie* (13%), Hyperglykämie* (10%).
• +Häufig: Hypoalbuminämie*, Tumorlyse-Syndrom.
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (12.8%).
• -Häufig: Verwirrtheit, Desorientierung.
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (13%).
• +Häufig: Verwirrtheitszustand, Desorientierung.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (37.3%), Tremor (22.9%), Benommenheit (12.8%).
• -Häufig: Enzephalopathie, Krampfanfälle, Aphasie, Parästhesie, Sprachstörungen, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen.
• -Gelegentlich: Leukenzephalopathie, Erkrankung der Hirnnerven.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (31%), Tremor (13%).
• +Häufig: Enzephalopathie, Aphasie, Parästhesie, epileptischer Anfall, kognitive Störungen, Gedächtnisstörungen, Somnolenz, Hypoästhesie, Benommenheit.
• +Gelegentlich: Sprachstörungen, Erkrankung der Hirnnerven.
• -Häufig: Tachykardie.
• +Sehr häufig: Tachykardie* (13%).
• -Sehr häufig: Hypotonie (12.8%).
• -Häufig: Kapillarleck-Syndrom.
• +Sehr häufig: Hypotonie* (12%).
• +Häufig: Hypertonie*, Flush.
• -Sehr häufig: Husten (17.3%).
• +Sehr häufig: Husten (16%), Dyspnoe* (11%).
• +Häufig: Produktiver Husten.
• +
• -Sehr häufig: Erbrechen (16.8%), Bauchschmerzen (12.4%), Durchfall (20.6%), Verstopfung (16.0%), Übelkeit (24.2%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (21%), Diarrhö (20%), Verstopfung (16%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%).
• -Sehr häufig: Erhöhte Leberenzymwerte (darunter erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase und erhöhte Gamma Glutamyltransferase) (21.7%).
• -Häufig: Erhöhter Bilirubinwert im Blut.
• +Sehr häufig: Erhöhte Leberenzymwerte* (17%).
• +Häufig: Hyperbilirubinämie*.
• -Sehr häufig: Hautausschlag (11.6%).
• +Sehr häufig: Hautausschlag* (16%).
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (15.4%), Schmerzen in den Extremitäten (11.6%).
• -Häufig: Arthralgie, Knochenschmerzen.
• -
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (13%), Knochenschmerzen (11%), Schmerzen in den Extremitäten (10%).
• -Sehr häufig: Pyrexie (72.0%), periphere Ödeme (18.7%), Müdigkeit (26.3%), Schüttelfrost (20.0%).
• -Häufig: Brustschmerzen, Ödeme.
• +Sehr häufig: Pyrexie* (60%), Ödem* (24%), Fatigue (14%), Schüttelfrost (11%).
• +Häufig: Brustschmerzen*, Schmerzen.
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (16.6%).
• -Häufig: Verminderte Immunglobulinkonzentration.
• +Sehr häufig: Verminderte Immunglobulinkonzentration* (10%).
• +Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Gewichtszunahme.
• -Sehr häufig: Infusionsbezogene Reaktionen und assoziierte Symptome (44.0%), darunter Keuchen, Flush, Gesichtsschwellung, Dyspnoe, Hypotonie und Hypertonie.
• -
• +Sehr häufig: Infusionsbezogene Reaktionen (32%) darunter akute Nierenschädigung, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Gesichtsödem, Hypertonie, Hypotonie, Myalgie, Pyrexie, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Tachypnoe, Dyspnoe, Bronchospasmus und Flush.
• +Häufig: Überdosierung, unbeabsichtigte Überdosierung.
• +* MedDRA-Gruppenbezeichnung der hohen Ebene
• +
• -Neurologische Ereignisse
• -In klinischen Studien mit BLINCYTO kam es bei ca. 50% der Studienteilnehmer zu einem oder mehreren neurologischen Nebenwirkungen (einschliesslich psychiatrischer Erkrankungen), wobei primär das zentrale Nervensystem betroffen war. Bei <20% der Studienteilnehmer wurden schwere neurologische Nebenwirkungen beobachtet, wobei Enzephalopathie, Tremor und Verwirrtheit am häufigsten waren. Über fatale Enzephalopathie wurde berichtet, die meisten neurologischen Ereignisse (>90%) waren jedoch klinisch reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines neurologischen Ereignisses betrug 9 Tage. Zum klinischen Management neurologischer Ereignisse siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) können ZNS-UAWs häufiger auftreten.
• +Neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (siehe auch Warnhinweis zu Leukoenzephalopathie)
• +In der einarmigen klinischen Phase-II-Studie (N = 189) und bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (N = 267) kam es bei 66% der Patienten zu einer oder zu mehreren neurologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (einschliesslich psychiatrischer Erkrankungen), wobei primär das zentrale Nervensystem betroffen war. Bei 11.6% bzw. 12.1% der Patienten wurden schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen bzw. solche vom Grad ≥3 beobachtet, wobei Enzephalopathie, Tremor, Aphasie und Verwirrtheitszustand am häufigsten waren. In der einarmigen klinischen Phase-II-Studie wurde über einen Fall einer fatalen Enzephalopathie berichtet und 13 weitere nicht-fatale Fälle in der randomisierten Phase-III-Studie (insgesamt 14 Fälle = 3.1%). Das erste neurologische Ereignis trat im Median innert den ersten beiden Wochen der Behandlung auf. Die meisten neurologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (80.5%) waren klinisch reversibel. Zum klinischen Management neurologischer Ereignisse siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) können ZNS-UAWs häufiger auftreten.
• -Lebensbedrohliche oder fatale Virus-, Bakterien- und Pilzinfektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Ausserdem wurden Reaktivierungen von JC- und BK-Virusinfektionen beobachtet. Bei Studienteilnehmern mit einem ECOG Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schweren Infektionen als bei Patienten mit ECOG Performance Status <2. Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Lebensbedrohliche oder fatale Virus-, Bakterien- und Pilzinfektionen wurden in der klinischen Phase-II-Studie bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Ausserdem wurden Reaktivierungen von JC- und BK-Virusinfektionen beobachtet. Bei Studienteilnehmern mit einem ECOG Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schweren Infektionen als bei Patienten mit ECOG Performance Status <2. Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In klinischen Studien mit BLINCYTO wurde bei <2% der Studienteilnehmer über schwere CRS-Reaktionen berichtet, welche im Median nach 2 Tagen auftraten. Zum klinischen Management eines CRS siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Erhöhte Leberenzymwerte
• -In klinischen Studien mit BLINCYTO wurde bei ca. 30% der Studienteilnehmer über erhöhte Leberenzymwerte berichtet. Bei weniger als 2% der Studienteilnehmer kam es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie erhöhte ALT- und AST-Werte und erhöhtes Bilirubin im Blut. Das erste Ereignis trat im Median 3 Tage nach Start der BLINCYTO-Behandlung auf und erforderte keinen Unterbruch oder Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Die hepatischen Nebenwirkungen waren im Allgemeinen von kurzer Dauer und bildeten sich schnell zurück, häufig wenn die Behandlung mit BLINCYTO ohne Unterbruch fortgeführt wurde. Zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymwerten siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In der einarmigen klinischen Phase-II-Studie (N = 189) und bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (N = 267) wurde bei 2.4% der Patienten über schwere CRS-Reaktionen berichtet, welche im Median nach 2 Tagen auftraten. In der klinischen Phase-II-Studie wurde bei 1 Patienten über ein Kapillarleck-Syndrom berichtet. Zum klinischen Management eines CRS siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Erhöhte Leberenzymwerte und damit verbundene Zeichen/Symptome
• +In der einarmigen klinischen Phase-II-Studie (N = 189) und bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (N = 267) wurde bei 22.4% der Patienten über erhöhte Leberenzymwerte und damit verbundene Zeichen/Symptome berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 (wie erhöhte ALT, erhöhte AST und erhöhtes Bilirubin im Blut) wurden bei 1.5% bzw.13.6% der Patienten beobachtet. Das erste Ereignis trat im Median 4 Tage nach Start der BLINCYTO-Behandlung auf und erforderte keinen Unterbruch oder Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Die hepatischen Nebenwirkungen waren im Allgemeinen von kurzer Dauer und bildeten sich schnell zurück, häufig wenn die Behandlung mit BLINCYTO ohne Unterbruch fortgeführt wurde. Zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymwerten siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Überempfindlichkeit
• +Eine Überempfindlichkeit kann sich durch Gesichtsödeme, Gesichtsschwellung, pfeifende Atmung, Hautrötung, Hautauschlag und generalisierten Hautausschlag äussern.
• +In der einarmigen klinischen Phase-II-Studie (N = 189) und bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (N = 267) wurde bei 1.8% der Patienten über Überempfindlichkeit berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 wurden bei jeweils 0.4% der Patienten beobachtet. Siehe Abschnitt «Kontraindikationen».
• +
• -Bei <1% der Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7.5 Tage. Zum klinischen Management einer Pankreatitis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Bei <1% Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7.5 Tage. Zum klinischen Management einer Pankreatitis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In klinischen Studien wurden 2 von 225 Patienten (0.9%) mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. In beiden Fällen handelte es sich um neutralisierende Antikörper.
• -Die Bildung von Antikörpern gegen Blinatumomab könnte sich auf die Pharmakokinetik von BLINCYTO auswirken.
• +In klinischen Studien mit erwachsenen ALL-Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, wurden 2.3% positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. Bei sechs dieser Patienten zeigten die Anti-Blinatumomab-Antikörper in vitro eine neutralisierende Aktivität.
• -BLINCYTO wurde in klinischen Studien an insgesamt 225 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer akuter lymphoblastischer B-Vorläufer-ALL verabreicht.
• -BLINCYTO wurde im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht. Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B-Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).
• -BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 des Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 189 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion erhielten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen betrug 1.9 (SD 1.18). Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, aber später einen Rückfall erlitten, hatten die Möglichkeit, sich erneut mit BLINCYTO behandeln zu lassen. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre), 64 von 189 (33.9%) Patienten hatten vor der Behandlung mit BLINCYTO eine HSCT erhalten und 32 von 189 (16.9%) waren vorgängig mit mehr als 2 Salvage-Therapien behandelt worden.
• -Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 81 von 189 (42.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*, darunter 63 (33.3%) Patienten eine CR, wobei ein Ansprechen mehrheitlich (64 von 81, 79.0%) innert einem Behandlungszyklus erfolgte. Bei 32 von 189 (17%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt. Siehe Tabelle 1.
• +BLINCYTO wurde in den nachfolgend beschriebenen klinischen Studien der Phase II und Phase III an insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL verabreicht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit >5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten oder refraktär auf die letzte Therapie).
• +Randomisiert im Verhältnis 2:1 erhielten die Patienten entweder BLINCYTO oder 1 von 4 vorher festgelegten, vom Prüfarzt ausgewählten SOC-Chemotherapie Backbone-Regimen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (<35 Jahre versus ≥35 Jahre alt), vorangegangene Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorangegangene HSCT (ja versus nein) zum Zeitpunkt der Einwilligung. Die Demographie und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen den zwei Armen.
• +BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 des Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Bei den 267 Patienten, die BLINCYTO erhielten, betrug die durchschnittliche Anzahl kompletter Behandlungszyklen 2.0; bei den 109 Patienten, die eine SOC-Chemotherapie erhielten betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen 1.3.
• +Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden im Vergleich zur SOC-Chemotherapie (siehe Tabelle 1). Es wurden konsistente OS-Resultate über alle Randomisierungs-Faktoren hinweg gezeigt.
• +Der OS-Gewinn war ähnlich bei einer Analyse mit Zensieren der Patienten anlässlich einer nachfolgenden Knochenmarkstransplantation; konsistente Resultate wurden beobachtet nach Zensur zum Zeitpunkt der HSCT, wobei der Anteil von Patienten mit einer nachfolgenden allogenen Knochenmarkstransplantation in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war; das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSCT, betrug 6.9 Monate (95% KI, 5.3 bis 8.8) in der Blinatumomab-Gruppe und 3.9 Monate (95% KI, 2.8 bis 4.9) in der SOC-Gruppe (HR 0.66; 95% KI 0.50 bis 0.88; P = 0.004). Wirksamkeitsresultate zu anderen wichtigen Endpunkten der Studie sind auch in Tabelle 1 zusammengefasst.
• - n (%) n = 189 95% KI
• -Vollständige Remission (CR)1/vollständige Remission mit teilweiser hämatologischer Erholung (CRh*)2 81 (42.9%) [35.7%-50.2%]
• -CR 63 (33.3%) [26.7%-40.5%]
• -CRh* 18 (9.5%) [5.7%-14.6%]
• -Rezidiv3-freies Überleben (RFS) bei CR/CRh* 5.9 Monate [4.8 bis 8.3 Monate]
• -Gesamtüberleben 6.1 Monate [4.2 bis 7.5 Monate]
• + BLINCYTO (N = 271) SOC-Chemotherapie (N = 134)
• +Gesamtüberleben (OS)
• +Median, Monate [95% KI] 7.7 [5.6, 9.6] 4.0 [2.9, 5.3]
• +HR [95% KI] 0.71 [0.55, 0.93]
• +p-Wert 0.012
• +Komplette Remission (CR)
• +CRa/CRh*b/CRic, n (%) [95% KI] 119 (43.9) [37.9, 50.0] 33 (24.6) [17.6, 32.8]
• +Behandlungsunterschied, % [95% KI] 19.3 [9.9, 28.7]
• +p-Wert <0.001
• +CR, n (%) [95% KI] 91 (33.6) [28.0, 39.5] 21 (15.7) [10.0, 23.0]
• +Behandlungsunterschied, % [95% KI] 17.9 [9.6 - 26.2]
• +p-Wert <0.001
• +Ereignis-freies Überlebend
• +6-Monats-Schätzung % [95% KI] 30.7 [25.0, 36.5] 12.5 [7.2, 19.2]
• +HR [95% KI] 0.55 [0.43, 0.71]
• +MRDe-Ansprechen für CR/CRh*/CRi
• +MRD-evaluierbare Patienten n/N (%) [95% KI]f 74/97 (76.3) [66.6, 84.3] 16/33 (48.5) [30.8, 66.5]
• +AlloHSCT nach Behandlungsbeginn
• +AlloHSCT nach CR/CRh*/CRi innerhalb 12 Wochen nach Behandlungsbeginn ohne Antitumor-Therapie vor der alloHSCT – n (%) [95% KI] 38 (14.0) [10.1, 18.7] 12 (9.0) [4.7, 15.1]
• +Behandlungsunterschied, % [95% KI] 5.1 [-1.3, 11.4]
• +aCR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1'000/µl). b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/µl und ANC >500/µl). c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und unvollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und ANC >1'00/µl). d Die Zeit des ereignis-freien Überlebens wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt, zu dem nach einem CR/CRh*/CRi in der Kontrolluntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde oder bis zum Tod, je nachdem was zuerst eintrat. Studienteilnehmer, die innert 12 Wochen nach Beginn der Behandlung kein CR/CRh*/CRi erzielten, wurden als Behandlungsversager betrachtet und es wurde ihnen eine EFS-Zeit von 1 Tag zugewiesen. e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry <1× 10-4. f N = Anzahl Patienten die eine CR/CRh*/CRi erzielten und nach Studienbeginn eine auswertbare MRD-Untersuchung hatten. n = Anzahl Patienten mit einer CR/CRh*/CRi und die ein MRD-Ansprechen erzielten.
• -1 CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1000/µl).
• -2 CRh* wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/µl und ANC >500/µl).
• -3 Als Rezidiv wurde ein hämatologisches Rezidiv (>5% Blasten im Knochenmark nach CR) oder ein extramedulläres Rezidiv definiert.
• -Patienten mit vorausgegangener allogener HSCT zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene ohne vorausgegangene HSCT, ältere Patienten zeigten ähnliche Ansprechraten wie jüngere Patienten. Auch basierend auf der Anzahl vorausgegangener Salvage-Therapien wurde kein erheblicher Unterschied in Bezug auf die Remissionsraten beobachtet. Siehe Abbildung 1.
• +BLINCYTO wurde auch im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht. Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B-Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).
• +Prämedikation, BLINCYTO-Dosen pro Behandlungszyklus und Verabreichungsweg waren gleich wie in der Phase-III-Studie. Die behandelte Population umfasste 189 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion erhielten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen betrug 1.9 (SD 1.18). Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, aber später einen Rückfall erlitten, hatten die Möglichkeit, sich erneut mit BLINCYTO behandeln zu lassen. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre), 64 von 189 (33.9%) Patienten hatten vor der Behandlung mit BLINCYTO eine HSCT erhalten und 32 von 189 (16.9%) waren vorgängig mit mehr als 2 Salvage-Therapien behandelt worden.
• +Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 81 von 189 (42.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*, darunter 63 (33.3%) Patienten eine CR, wobei ein Ansprechen mehrheitlich (64 von 81, 79.0%) innert einem Behandlungszyklus erfolgte. Bei 32 von 189 (17%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
• +Patienten mit vorausgegangener allogener HSCT zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene ohne vorausgegangene HSCT, ältere Patienten zeigten ähnliche Ansprechraten wie jüngere Patienten. Auch basierend auf der Anzahl vorausgegangener Salvage-Therapien wurde kein erheblicher Unterschied in Bezug auf die Remissionsraten beobachtet.
• -Abbildung 1: CR/CRh*-Rate während der ersten beiden Behandlungszyklen nach Untergruppen
• -(image)
• -n = Anzahl Patienten mit CR/CRh* in den ersten beiden Behandlungszyklen in der jeweiligen Untergruppe
• -N = Gesamtzahl der Patienten in der jeweiligen Untergruppe
• -Bei erwachsenen Patienten erschien die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9-162 µg/Tag) linear. Nach einer intravenösen Dauerinfusion wurde innerhalb eines Tages die Steady-State-Serumkonzentration (Css) erreicht, die dann im Zeitverlauf stabil blieb. Die Erhöhung der mittleren Css-Werte war im getesteten Bereich in etwa proportional zur Dosis. Bei den klinischen Dosen von 9 µg/Tag und 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierender/refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 211 (258) pg/ml respektive bei 621 (502) pg/ml.
• +Bei erwachsenen Patienten erschien die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9-162 µg/Tag) linear. Nach einer intravenösen Dauerinfusion wurde innerhalb eines Tages die Steady-State-Serumkonzentration (Css) erreicht, die dann im Zeitverlauf stabil blieb. Die Erhöhung der mittleren Css-Werte war im getesteten Bereich in etwa proportional zur Dosis. Bei den klinischen Dosen von 9 µg/Tag und 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierender/refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 211 (413) pg/ml respektive bei 592 (553) pg/ml.
• -Für jede Dosis und Infusionsdauer sind spezifische Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung verfügbar. Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer von BLINCYTO und suchen Sie unten den entsprechenden Abschnitt zur Zubereitung der Dosis heraus. Befolgen Sie die Schritte zur Rekonstitution von BLINCYTO und zur Zubereitung einer Infusion.
• -a) für 9 µg/Tag zur Infusion über 24 Stunden bei einer Infusionsrate von 10 ml/h
• -b) für 9 µg/Tag zur Infusion über 48 Stunden bei einer Infusionsrate von 5 ml/h
• -c) für 9 µg/Tag zur Infusion über 72 Stunden bei einer Infusionsrate von 3.3 ml/h
• -d) für 9 µg/Tag zur Infusion über 96 Stunden bei einer Infusionsrate von 2.5 ml/h
• -e) für 28 µg/Tag zur Infusion über 24 Stunden bei einer Infusionsrate von 10 ml/h
• -f) für 28 µg/Tag zur Infusion über 48 Stunden bei einer Infusionsrate von 5 ml/h
• -g) für 28 µg/Tag zur Infusion über 72 Stunden bei einer Infusionsrate von 3.3 ml/h
• -h) für 28 µg/Tag zur Infusion über 96 Stunden bei einer Infusionsrate von 2.5 ml/h
• +Für jede Dosis und Infusionsdauer sind spezifische Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung verfügbar. Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer von BLINCYTO und ermitteln Sie die korrekte Zubereitung der Dosis in der zutreffenden Tabelle unten, indem Sie die Schritte zur Rekonstitution von BLINCYTO und zur Zubereitung einer Infusion befolgen.
• -·1 Packung BLINCYTO zur Zubereitung einer Dosis von
• -·9 µg/Tag zur Infusion über 24 Stunden bei einer Infusionsrate von 10 ml/h
• -·9 µg/Tag zur Infusion über 48 Stunden bei einer Infusionsrate von 5 ml/h
• -·9 µg/Tag zur Infusion über 72 Stunden bei einer Infusionsrate von 3.3 ml/h
• -·28 µg/Tag zur Infusion über 24 Stunden bei einer Infusionsrate von 10 ml/h
• -·2 Packungen BLINCYTO zur Zubereitung einer Dosis von
• -·9 µg/Tag zur Infusion über 96 Stunden bei einer Infusionsrate von 2.5 ml/h
• -·28 µg/Tag zur Infusion über 48 Stunden bei einer Infusionsrate von 5 ml/h
• -·3 Packungen BLINCYTO zur Zubereitung einer Dosis von
• -·28 µg/Tag zur Infusion über 72 Stunden bei einer Infusionsrate von 3.3 ml/h
• -·4 Packungen BLINCYTO zur Zubereitung einer Dosis von
• -·28 µg/Tag zur Infusion über 96 Stunden bei einer Infusionsrate von 2.5 ml/h
• +Dosis Dauer der Infusion (Stunden) Infusionsrate (ml/Stunde) Anzahl BLINCYTO-Packungen
• +9 µg/Tag 24 10 1
• +48 5 1
• +72 3.3 1
• +96 2.5 2
• +28 µg/Tag 24 10 1
• +48 5 2
• +72 3.3 3
• +96 2.5 4
• +
• -a) Zubereitung von BLINCYTO zur Infusion von 9 µg/Tag über 24 Stunden bei einer Infusionsrate von 10 ml/h
• -1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Passen Sie, falls nötig, das Volumen des Infusionsbeutels an, indem Sie 0.9%ige Natriumchlorid-Lösung hinzugeben oder entfernen, um ein Anfangsvolumen zwischen 265 und 275 ml zu erreichen.
• -2.Überführen Sie 5.5 ml BLINCYTO Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 10ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit der verbleibenden BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -3.Rekonstituieren Sie eine BLINCYTO Durchstechflasche mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze. Geben Sie das konservierungsmittelfreie, sterile Wasser für Injektionszwecke bei der Rekonstitution seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -·Durch die Zugabe von konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke zu dem lyophilisierten Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.1 ml und eine BLINCYTO Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• -4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
• -5.Überführen Sie 0.83 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 1ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -6.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2μm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel.
• -7.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel und entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der zubereiteten Infusionslösung. Entlüften Sie diese nicht mit 0.9% Natriumchlorid.
• -8.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2 °C bis 8 °C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
• -b) Zubereitung von BLINCYTO zur Infusion von 9 µg/Tag über 48 Stunden bei einer Infusionsrate von 5 ml/h
• -1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Passen Sie, falls nötig, das Volumen des Infusionsbeutels an, indem Sie 0.9%ige Natriumchlorid-Lösung hinzugeben oder entfernen, um ein Anfangsvolumen zwischen 265 und 275 ml zu erreichen.
• -2.Überführen Sie 5.5 ml BLINCYTO Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 10ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit der verbleibenden BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -3.Rekonstituieren Sie eine BLINCYTO Durchstechflasche mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze. Geben Sie das konservierungsmittelfreie, sterile Wasser für Injektionszwecke bei der Rekonstitution seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -·Durch die Zugabe von konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke zu dem lyophilisierten Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.1 ml und eine BLINCYTO Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• -4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
• -5.Überführen Sie 1.7 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 3ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -6.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem 0.2μm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel.
• -7.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel und entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der zubereiteten Infusionslösung. Entlüften Sie diese nicht mit 0.9% Natriumchlorid.
• -8.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2 °C bis 8 °C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
• -c) Zubereitung von BLINCYTO zur Infusion von 9 µg/Tag über 72 Stunden bei einer Infusionsrate von 3.3 ml/h
• -1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Passen Sie, falls nötig, das Volumen des Infusionsbeutels an, indem Sie 0.9%ige Natriumchlorid-Lösung hinzugeben oder entfernen, um ein Anfangsvolumen zwischen 265 und 275 ml zu erreichen.
• -2.Überführen Sie 5.5 ml BLINCYTO Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 10ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit der verbleibenden BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -3.Rekonstituieren Sie eine BLINCYTO Durchstechflasche mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze. Geben Sie das konservierungsmittelfreie, sterile Wasser für Injektionszwecke bei der Rekonstitution seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -·Durch die Zugabe von konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke zu dem lyophilisierten Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.1 ml und eine BLINCYTO Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• -4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
• -5.Überführen Sie 2.5 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 3ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -6.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2μm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel.
• -7.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel und entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der zubereiteten Infusionslösung. Entlüften Sie diese nicht mit 0.9% Natriumchlorid.
• -8.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2 °C bis 8 °C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
• -d) Zubereitung von BLINCYTO zur Infusion von 9 µg/Tag über 96 Stunden bei einer Infusionsrate von 2.5 ml/h
• -1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Passen Sie, falls nötig, das Volumen des Infusionsbeutels an, indem Sie 0.9%ige Natriumchlorid-Lösung hinzugeben oder entfernen, um ein Anfangsvolumen zwischen 265 und 275 ml zu erreichen.
• -2.Überführen Sie 5.5 ml BLINCYTO Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 10ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit der verbleibenden BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -3.Verwenden Sie zwei BLINCYTO Durchstechflaschen. Rekonstituieren Sie jede BLINCYTO Durchstechflasche mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze. Geben Sie das konservierungsmittelfreie, sterile Wasser für Injektionszwecke bei der Rekonstitution seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -·Durch die Zugabe von konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke zu dem lyophilisierten Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.1 ml und eine BLINCYTO Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• +Rekonstitution von BLINCYTO und Zubereitung von BLINCYTO Infusionslösung unter Verwendung eines Infusionsbeutels mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung
• +1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke, der üblicherweise ein Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml enthält.
• +2.Um den Infusionsbeutel zu beschichten, übertragen Sie aseptisch mit einer Spritze 5.5 ml der Stabilisatorlösung in den Infusionsbeutel. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit der restlichen Stabilisatorlösung.
• +3.Rekonstituieren Sie jede BLINCYTO Durchstechflasche mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung einer Spritze. Geben Sie das konservierungsmittelfreie, sterile Wasser für Injektionszwecke bei der Rekonstitution seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflasche nicht schütteln.
• +·Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats nicht mit BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• +·Durch die Zugabe von konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke zu dem lyophilisierten Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.08 ml und eine BLINCYTO Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• -5.Überführen Sie 3.3 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 3ml-Spritze (2.0 ml aus einer Durchstechflasche und die übrigen 1.3 ml aus der anderen Durchstechflasche). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• +5.Überführen Sie die nötige Menge des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel (siehe Tabelle 2). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -e) Zubereitung von BLINCYTO zur Infusion von 28 µg/Tag über 24 Stunden bei einer Infusionsrate von 10 ml/h
• -1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung. Vorgefüllte 250ml Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Passen Sie, falls nötig, das Volumen des Infusionsbeutels an, indem Sie 0.9%-ige Natriumchlorid-Lösung hinzugeben oder entfernen, um ein Anfangsvolumen zwischen 265 und 275 ml zu erreichen.
• -2.Überführen Sie 5.5 ml BLINCYTO Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 10ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit der verbleibenden BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -3.Rekonstituieren Sie eine BLINCYTO Durchstechflasche mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze. Geben Sie das konservierungsmittelfreie, sterile Wasser für Injektionszwecke bei der Rekonstitution seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -·Durch die Zugabe von konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke zu dem lyophilisierten Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.1 ml und eine BLINCYTO Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• -4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
• -5.Überführen Sie 2.6 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 3ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -6.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2μm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel.
• -7.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel und entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der zubereiteten Infusionslösung. Entlüften Sie diese nicht mit 0.9% Natriumchlorid.
• -8.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2 °C bis 8 °C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
• -f) Zubereitung von BLINCYTO zur Infusion von 28 µg/Tag über 48 Stunden bei einer Infusionsrate von 5 ml/h
• -1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Passen Sie, falls nötig, das Volumen des Infusionsbeutels an, indem Sie 0.9%ige Natriumchlorid-Lösung hinzugeben oder entfernen, um ein Anfangsvolumen zwischen 265 und 275 ml zu erreichen.
• -2.Überführen Sie 5.5 ml BLINCYTO Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 10ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflaschen mit der verbleibenden BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -3.Verwenden Sie zwei BLINCYTO Durchstechflaschen. Rekonstituieren Sie jede BLINCYTO Durchstechflasche mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze. Geben Sie das konservierungsmittelfreie, sterile Wasser für Injektionszwecke bei der Rekonstitution seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflaschen nicht schütteln.
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -·Durch die Zugabe von konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke zu dem lyophilisierten Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.1 ml und eine BLINCYTO Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• -4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
• -5.Überführen Sie 5.2 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 3ml-Spritze (2.7 ml aus einer Durchstechflasche und die übrigen 2.5 ml aus der anderen Durchstechflasche). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -6.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2μm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel.
• -7.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel und entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der zubereiteten Infusionslösung. Entlüften Sie diese nicht mit 0.9% Natriumchlorid.
• -8.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2 °C bis 8 °C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
• -g) Zubereitung von BLINCYTO zur Infusion von 28 µg/Tag über 72 Stunden bei einer Infusionsrate von 3.3 ml/h
• -1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Passen Sie, falls nötig, das Volumen des Infusionsbeutels an, indem Sie 0.9%ige Natriumchlorid-Lösung hinzugeben oder entfernen, um ein Anfangsvolumen zwischen 265 und 275 ml zu erreichen.
• -2.Überführen Sie 5.5 ml BLINCYTO Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 10ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflaschen mit der verbleibenden BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -3.Verwenden Sie drei BLINCYTO Durchstechflaschen. Rekonstituieren Sie jede BLINCYTO Durchstechflasche mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze. Geben Sie das konservierungsmittelfreie, sterile Wasser für Injektionszwecke bei der Rekonstitution seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflaschen nicht schütteln.
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -·Durch die Zugabe von konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke zu dem lyophilisierten Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.1 ml und eine BLINCYTO Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• -4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
• -5.Überführen Sie 8.0 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze (2.8 ml aus den ersten beiden Durchstechflaschen und die übrigen 2.4 ml aus der dritten Durchstechflasche). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -6.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2μm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel.
• -7.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel und entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der zubereiteten Infusionslösung. Entlüften Sie diese nicht mit 0.9% Natriumchlorid.
• -8.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2 °C bis 8 °C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
• -h) Zubereitung von BLINCYTO zur Infusion von 28 µg/Tag über 96 Stunden bei einer Infusionsrate von 2.5 ml/h
• -1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Passen Sie, falls nötig, das Volumen des Infusionsbeutels an, indem Sie 0.9%ige Natriumchlorid-Lösung hinzugeben oder entfernen, um ein Anfangsvolumen zwischen 265 und 275 ml zu erreichen.
• -2.Überführen Sie 5.5 ml BLINCYTO Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 10ml-Spritze. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflaschen mit der verbleibenden BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -3.Verwenden Sie vier BLINCYTO Durchstechflaschen. Rekonstituieren Sie jede BLINCYTO Durchstechflasche mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze. Geben Sie das konservierungsmittelfreie, sterile Wasser für Injektionszwecke bei der Rekonstitution seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflaschen nicht schütteln.
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit BLINCYTO Stabilisatorlösung.
• -·Durch die Zugabe von konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke zu dem lyophilisierten Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.1 ml und eine BLINCYTO Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• -4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
• -5.Überführen Sie 10.7 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze (2.8 ml aus den ersten drei Durchstechflaschen und die übrigen 2.3 ml aus der vierten Durchstechflasche). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -6.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2μm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel.
• -7.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel und entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der zubereiteten Infusionslösung. Entlüften Sie diese nicht mit 0.9% Natriumchlorid.
• -8.Bewahren Sie die Infusionslösung bei 2 °C bis 8 °C auf, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
• +Tabelle 2: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg: Volumina der 0.9%igen Natriumchlorid-Lösung, der Stabilisatorlösung und des rekonstituierten BLINCYTO, die dem Infusionsbeutel hinzuzugefügt werden müssen
• +Vorgefüllter Beutel mit 0.9% Natriumchlorid 250 ml (enthält normalerweise ein grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml)
• +IV Stabilisatorlösung 5.5 ml
• +
• +Dosis Infusionsdauer (Stunden) Infusionsrate (ml/Stunde) Rekonstituiertes BLINCYTO (Anzahl Packungen)
• +9 µg/Tag 24 10 0.83 ml (1)
• +48 5 1.7 ml (1)
• +72 3.3 2.5 ml (1)
• +96 2.5 3.3 ml (2)
• +28 µg/Tag 24 10 2.6 ml (1)
• +48 5 5.2 ml (2)
• +72 3.3 8 ml (3)
• +96 2.5 10.7 ml (4)
• +
• -August 2017.
• -Version #060617
• +Dezember 2017.
• +Version #281117