• -Dosierung
• -Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer 4wöchigen Dauerinfusion. BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mittels einer Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht. Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein 2wöchiges behandlungsfreies Intervall voneinander getrennt. Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1.9 (SD 1.18) (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Anfangsdosis
• -Die empfohlene Anfangsdosis von BLINCYTO beträgt im ersten Zyklus 9 µg/Tag für Woche 1 (erste 7 Tage) der Behandlung.
• -Folgedosis
• -Die Dosis wird ab Woche 2 bis Woche 4 des ersten Zyklus auf 28 µg/Tag erhöht. In allen nachfolgenden Zyklen werden während des gesamten 4wöchigen Behandlungszeitraums Dosen von jeweils 28 µg/Tag verabreicht.
• +BLINCYTO Infusionsbeutel sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden zubereitet werden (siehe Abschnitt «Art der Verabreichung»).
• +Dosierung
• +Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mittels einer Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht. Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt. Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1.9 (SD 1.18) (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Empfohlene Dosierung (für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg):
• +Zyklus 1 2wöchiges behandlungsfreies Intervall (Tage 29-42) Zyklus 2 und folgende Zyklen (Tage 1-28)
• +Anfangsdosis Tage 1-7 Folgedosis Tage 8-28
• +9 µg/Tag als Dauerinfusion 28 µg/Tag als Dauerinfusion 28 µg/Tag als Dauerinfusion
• +
• -Patienten mit ≥50% leukämischen Blasten oder >15'000/µl leukämischen Blasten im peripheren Blut sollten eine Vorbehandlung mit Dexamethason (maximal 24 mg/Tag) erhalten.
• +Patienten mit ≥ 50% leukämischen Blasten im Knochenmark oder > 15‘000/µl leukämischen Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason (maximal 24 mg/Tag) behandelt werden.
• -Die Dosis muss ausgesetzt werden, falls Folgendes auftritt:
• -·neurologische Ereignisse vom Grad 3* (schwerwiegend) bei einer Dosis von 28 µg/Tag
• -·nicht-neurologische Ereignisse vom Grad 4* (lebensbedrohlich)
• -Neurologische Ereignisse vom Grad 3* (schwerwiegend): Wenn eine Verbesserung auf Grad 1* (leicht) oder der Ausgangszustand wieder erreicht ist, kann die Behandlung unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson mit einer Dosis von 9 µg/Tag wieder aufgenommen werden. Frühestens nach 7 Tagen kann die Dosis danach auf 28 µg/Tag erhöht werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollten als Prämedikation 24 mg Dexamethason mit einer 4-tägigen Ausschleichphase verabreicht werden. Als Sekundärprophylaxe ist eine adäquate antikonvulsive Medikation in Erwägung zu ziehen.
• -Nicht-neurologische Ereignisse vom Grad 4* (lebensbedrohlich): Wenn eine Verbesserung auf Grad 1* (leicht) oder der Ausgangszustand wieder erreicht ist, kann die Behandlung unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson mit einer Dosis von 9 µg/Tag oder 28 µg/Tag wieder aufgenommen werden. Bei der Wiederaufnahme mit 9 µg/Tag kann die Dosis auf 28 µg/Tag erhöht werden. Wurde die Behandlung für weniger als 1 Woche unterbrochen, wird der Zyklus fortgesetzt, um die 4wöchige BLINCYTO-Therapie abzuschliessen. Wurde die Behandlung für länger als 1 Woche unterbrochen, wird ein neuer Zyklus begonnen.
• -Bei nicht-neurologischen Ereignissen vom Grad 4* (lebensbedrohlich) wird eine Nutzen-Risiko-Bewertung empfohlen, um zu entscheiden, ob die Behandlung mit BLINCYTO wieder aufgenommen oder endgültig abgebrochen werden soll.
• -Ein endgültiger Abbruch sollte in Betracht gezogen werden bei:
• -·neurologischen Ereignissen vom Grad 4* (lebensbedrohlich)
• -·mehr als einem Krampfanfall
• -·einem neurologischen Ereignis, das zu einem Behandlungsunterbruch führt und erst nach mehr als 1 Woche abklingt oder sich auf Grad 1* (leicht) verbessert
• -·einem neurologischen Ereignis vom Grad 3* (schwerwiegend), das bei einer Dosis von 9 µg/Tag auftritt und zu einem Behandlungsunterbruch führt
• -* Klassifizierung nach den «Allgemeinen Terminologiekriterien für Unerwünschte Ereignisse» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) des US-amerikanischen National Cancer Institute (NCI), Version 4.0
• +Wenn nach einem unerwünschten Ereignis die Unterbrechung der Behandlung nicht länger als 7 Tage andauert, ist der Zyklus bis zum Erreichen von insgesamt 28 Infusionstagen, einschliesslich der Tage vor und nach der Unterbrechung dieses Zyklus, fortzusetzen. Wenn eine Unterbrechung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses länger als 7 Tage andauert, ist mit einem neuen Zyklus zu beginnen.
• +Toxizität Grad* Massnahme
• +Zytokinfreisetzungs-Syndrom Grad 3 BLINCYTO bis zum Abklingen unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen.
• +Grad 4 BLINCYTO dauerhaft absetzen.
• +Neurologische Ereignisse Krampfanfälle BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein Krampfanfall auftritt.
• +Grad 3 BLINCYTO bis nicht schwerer als Grad 1 (leicht) und für mindestens 3 Tage unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen. Bei Wiederaufnahme der Behandlung 24 mg Dexamethason als Prämedikation mit einer 4tägigen Ausschleichphase verabreichen. Als Sekundärprophylaxe ist eine adäquate antikonvulsive Medikation in Erwägung zu ziehen. Falls die Toxizität bei 9 µg/Tag auftrat oder falls die Toxizität länger als 7 Tage bis zur Erholung benötigt, BLINCYTO dauerhaft absetzen.
• +Grad 4 BLINCYTO dauerhaft absetzen.
• +Andere klinisch relevante unerwünschte Wirkungen Grad 3 BLINCYTO unterbrechen, bis nicht schwerer als Grad 1 (leicht), dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen.
• +Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von BLINCYTO erwägen.
• +
• +* Gemäss der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Grad 3 ist schwerwiegend und Grad 4 ist lebensbedrohlich.
• -Wichtiger Hinweis: Die Infusion muss langsam erfolgen, um eine unbeabsichtigte Bolus-Verabreichung zu verhindern. BLINCYTO muss über ein spezifisches Lumen verabreicht werden.
• -Die BLINCYTO-Infusionslösung muss über eine Infusionsleitung mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung verabreicht werden.
• +Wichtiger Hinweis: Die Infusionsleitung darf nicht in den Patienten hineingespült werden, da dies eine unbeabsichtigte Bolus-Verabreichung verursacht. BLINCYTO muss über ein spezifisches Lumen verabreicht werden.
• +Die BLINCYTO-Infusionslösung muss über eine intravenöse Infusionsleitung mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung verabreicht werden.
• -·Infusionsrate von 10 ml/h für eine Dauer von 24 Stunden
• -·Infusionsrate von 5 ml/h über einen Zeitraum von 48 Stunden
• -·Infusionsrate von 3.3 ml/h über einen Zeitraum von 72 Stunden
• -·Infusionsrate von 2.5 ml/h über einen Zeitraum von 96 Stunden
• +·Infusionsrate von 10 ml/h über eine Dauer von 24 Stunden
• +·Infusionsrate von 5 ml/h über eine Dauer von 48 Stunden
• +·Infusionsrate von 3.3 ml/h über eine Dauer von 72 Stunden
• +·Infusionsrate von 2.5 ml/h über eine Dauer von 96 Stunden
• -Die Infusionspumpe, die zur Verabreichung der BLINCYTO-Infusionslösung verwendet wird, muss programmierbar und abschliessbar sein und über eine Alarmfunktion verfügen. Elastomerpumpen dürfen nicht verwendet werden.
• +Die Infusionspumpe, die zur Verabreichung der BLINCYTO-Infusionslösung verwendet wird, sollte programmierbar sein und über eine Sperr- sowie eine Alarmfunktion verfügen. Elastomerpumpen sollten nicht verwendet werden.
• -Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit neurologischen Ereignissen in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert. Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten klinisch auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Ereignissen überwacht werden. Beim Management dieser Anzeichen und Symptome kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven ALL im zentralen Nervensystem (ZNS) oder neurologischen Ereignissen in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert. Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten klinisch auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Ereignissen überwacht werden. Beim Management dieser Anzeichen und Symptome kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten unter BLINCYTO wurden in der Magnetresonanztomografie (MRT) Veränderungen beobachtet, die eine Leukenzephalopathie zeigten, insbesondere bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung des Schädels und eine antileukämische Chemotherapie (einschliesslich hochdosiertes systemisches Methotrexat oder intrathekales Cytarabin) erhalten haben. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• +Bei Patienten unter BLINCYTO wurden in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) Veränderungen beobachtet, die eine Leukenzephalopathie zeigten, insbesondere bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung des Schädels und eine antileukämische Chemotherapie (einschliesslich hochdosiertes systemisches Methotrexat oder intrathekales Cytarabin) erhalten haben. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• -Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden schwere Infektionen beobachtet, darunter Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistische Infektionen und Infektionen an der Infusionsstelle. Einige davon nahmen einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf. Bei Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit einem ECOG Performance Status <2. Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion.
• +Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden schwerwiegende Infektionen beobachtet, darunter Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistische Infektionen und Infektionen an der Infusionsstelle. Einige davon nahmen einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf. Bei Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit einem ECOG Performance Status <2. Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion.
• -Beim Management dieser Ereignisse kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Um das Risiko eines CRS zu minimieren, ist es wichtig, BLINCYTO mit der im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Anfangsdosis zu starten (Zyklus 1, Tage 1-7). Beim Management von CRS-Ereignissen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Impfungen
• +Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der BLINCYTO-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 2 Wochen vor dem Beginn der BLINCYTO-Behandlung, während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Lymphozyten auf normale Werte nach dem letzten Behandlungszyklus mit BLINCYTO nicht empfohlen.
• +
• -Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab den menschlichen Fetus schädigen kann. Wegen dem Wirkmechanismus der Depletion der peripheren B-Lymphozyten sollte BLINCYTO während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab den menschlichen Fötus schädigen kann. Wegen dem Wirkmechanismus der Depletion der peripheren B-Lymphozyten sollte BLINCYTO während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Da im Falle einer BLINCYTO-Exposition während der Schwangerschaft die Möglichkeit eines Abbaus von B-Lymphozyten beim Neugeborenen besteht, sollten deren B-Lymphozyten kontrolliert werden, bevor sie einen viralen Lebendimpfstoff erhalten. Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen können verabreicht werden, wenn die Werte der B-Lymphozyten im normalen Bereich liegen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -In der Stillzeit muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die BLINCYTO-Therapie abgesetzt oder nicht begonnen werden soll.
• +Das Stillen sollte während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO unterbrochen werden.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von BLINCYTO auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse sollten Patienten während der Verabreichung von BLINCYTO auf das Führen von Fahrzeugen, auf gefährliche Tätigkeiten oder Aktivitäten, wie beispielsweise das Führen oder Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen, verzichten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass neurologische Ereignisse auftreten können.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von BLINCYTO auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse sollten Patienten jedoch während der Verabreichung von BLINCYTO auf das Führen von Fahrzeugen, auf gefährliche Tätigkeiten oder Aktivitäten, wie beispielsweise das Führen oder Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen, verzichten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass neurologische Ereignisse auftreten können.
• -In klinischen Studien wurden 0.9% (2 von 225) der Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. In beiden Fällen handelte es sich um neutralisierende Antikörper.
• -Die Bildung von Antikörpern gegen Blinatumomab könnte sich auf die Pharmakokinetik von BLINCYTO auswirken. Es wurde kein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Bei Bildung von Antikörpern gegen Blinatumomab mit vermutetem klinisch signifikantem Effekt kann Amgen kontaktiert werden, um Antikörper-Tests zu besprechen (Kontaktadressen sind bei Amgen Switzerland AG erhältlich).
• +In klinischen Studien wurden 2 von 225 Patienten (0.9%) mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. In beiden Fällen handelte es sich um neutralisierende Antikörper.
• +Die Bildung von Antikörpern gegen Blinatumomab könnte sich auf die Pharmakokinetik von BLINCYTO auswirken.
• +Bei Bildung von Antikörpern gegen Blinatumomab mit vermutetem klinisch signifikantem Effekt kann Amgen kontaktiert werden, um das Testen auf Antikörper zu besprechen (Kontaktadressen sind bei Amgen Switzerland AG erhältlich).
• -Grundsätzlich waren die Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten jünger als 65 Jahre, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Bei älteren Patienten wurden häufiger schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit beobachtet.
• +Grundsätzlich waren die Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten jünger als 65 Jahre, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Bei älteren Patienten wurden jedoch häufiger schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit beobachtet.
• -BLINCYTO wurde in klinischen Studien an insgesamt 225 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer Philadelphia-Chromosom-negativer akuter lymphoblastischer B-Vorläufer-ALL verabreicht.
• -BLINCYTO wurde im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht. Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B-Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten nach der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).
• +BLINCYTO wurde in klinischen Studien an insgesamt 225 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer akuter lymphoblastischer B-Vorläufer-ALL verabreicht.
• +BLINCYTO wurde im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht. Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B-Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).
• -Rezidivfreies Ãœberleben (RFS) bei CR/CRh* 5.9 Monate [4.8 bis 8.3 Monate]
• +Rezidiv3-freies Ãœberleben (RFS) bei CR/CRh* 5.9 Monate [4.8 bis 8.3 Monate]
• -1 CR wurde definiert als ≤ 5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1000/µl).
• -2 CRh* wurde definiert als ≤ 5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/µl und ANC >500/µl).
• +1 CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1000/µl).
• +2 CRh* wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/µl und ANC >500/µl).
• +3 Als Rezidiv wurde ein hämatologisches Rezidiv (>5% Blasten im Knochenmark nach CR) oder ein extramedulläres Rezidiv definiert.
• +
• -In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 61 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR <1× 10-4).
• +In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 60 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR <1× 10-4).
• +n = Anzahl Patienten mit CR/CRh* in den ersten beiden Behandlungszyklen in der jeweiligen Untergruppe
• +N = Gesamtzahl der Patienten in der jeweiligen Untergruppe
• +
• -Die Ergebnisse aus einem in-vitro-Test mit humanen Hepatozyten deuten darauf hin, dass Blinatumomab keinen Einfluss auf die CYP450-Enzymaktivitäten hatte. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte kann sich jedoch auf die Enzymaktivitäten von CYP450 auswirken. Basierend auf Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen ist die Wirkung der vorübergehenden Erhöhung der Zytokinwerte auf die CYP450-Enzymaktivität geringer als 30% und hält weniger als eine Woche an. Die Exposition empfindlicher CYP450-Substrate wird zudem um weniger als den Faktor 2 verändert. Daher weist die von Blinatumomab vermittelte Erhöhung der Zytokinwerte anscheinend ein geringes Potenzial für klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auf.
• +Die Ergebnisse aus einem in-vitro-Test mit humanen Hepatozyten deuten darauf hin, dass Blinatumomab keinen Einfluss auf die CYP450-Enzymaktivitäten hatte. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte kann sich jedoch auf die Enzymaktivitäten von CYP450 auswirken. Basierend auf Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen ist die Wirkung der vorübergehenden Erhöhung der Zytokinwerte auf die CYP450-Enzymaktivität geringer als 30% und hält weniger als eine Woche an. Die Exposition empfindlicher CYP450-Substrate wird zudem um weniger als den Faktor 2 verändert. Daher scheint die von Blinatumomab vermittelte Erhöhung der Zytokinwerte ein geringes Potenzial für klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufzuweisen.
• -Toxizitätsstudien, die mit wiederholten Gaben von Blinatumomab und dem murinen Surrogat durchgeführt wurden, zeigten die erwarteten pharmakologischen Wirkungen, einschliesslich Freisetzung von Zytokinen, Verringerung der Leukozytenzahl, Depletion der B-Zellen, Verringerung der T-Zellen und reduzierter Zellularität im lymphatischen Gewebe. Diese Veränderungen waren nach Behandlungsende reversibel.
• +Toxizitätsstudien, die mit wiederholten Gaben von Blinatumomab und dem murinen Surrogat durchgeführt wurden, zeigten die erwarteten pharmakologischen Wirkungen (einschliesslich Freisetzung von Zytokinen, Verringerung der Leukozytenzahl, Depletion der B-Zellen, Verringerung der T-Zellen und reduzierter Zellularität im lymphatischen Gewebe). Diese Veränderungen waren nach Behandlungsende reversibel.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Das murine Surrogatmolekül ging durch die Plazenta und die Föten wurden zu geringen aber noch potenziell pharmakologisch aktiven Konzentrationen exponiert. Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T-Zellen beobachtet. Die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fruchtbarkeit zu untersuchen. In 13wöchigen Toxizitätsstudien mit dem murinen Surrogatmolekül gab es keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse.
• +In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Das murine Surrogatmolekül passierte die Plazenta und die Föten wurden geringen aber noch potenziell pharmakologisch aktiven Konzentrationen ausgesetzt. Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T-Zellen beobachtet. Die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fruchtbarkeit zu untersuchen. In 13wöchigen Toxizitätsstudien mit dem murinen Surrogatmolekül gab es keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse.
• -Maximale Lagerzeit von BLINCYTO nach Rekonstitution* Maximale Lagerzeit (einschliesslich Infusionszeit) des zubereiteten Infusionsbeutels mit BLINCYTO-Infusionslösung
• +Maximale Lagerzeit von BLINCYTO nach Rekonstitution* Maximale Lagerzeit des zubereiteten Infusionsbeutels mit BLINCYTO-Infusionslösung
• -·Verwenden Sie die spezifischen Volumina, die weiter unten in den Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung beschrieben sind, um Kalkulationsfehler möglichst zu vermeiden.
• +·Verwenden Sie die spezifischen Volumina, die weiter unten in den Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung beschrieben sind, um Fehler bei der Berechnung möglichst zu vermeiden.
• -5.Ãœberführen Sie 8 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze (3.0 ml aus den ersten beiden Durchstechflaschen und die übrigen 2.0 ml aus der dritten Durchstechflasche). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• +5.Ãœberführen Sie 8.0 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze (2.8 ml aus den ersten beiden Durchstechflaschen und die übrigen 2.4 ml aus der dritten Durchstechflasche). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -5.Ãœberführen Sie 10.7 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze (3.0 ml aus den ersten drei Durchstechflaschen und die übrigen 1.7 ml aus der vierten Durchstechflasche). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• +5.Ãœberführen Sie 10.7 ml des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen in den Infusionsbeutel. Verwenden Sie dazu eine 5ml-Spritze (2.8 ml aus den ersten drei Durchstechflaschen und die übrigen 2.3 ml aus der vierten Durchstechflasche). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -Juni 2016.
• -Version #070416
• +Dezember 2016.
• +Version #051216