• +Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJ)
• +OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs nach zwei oder mehr vorangegangenen systemischen Therapien indiziert.
• -OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC)
• +OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, GC/GEJ)
• - Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Diarrhö oder Kolitis Grad 3 ·OPDIVO Monotherapie Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• - ·OPDIVO + Ipilimumab Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Diarrhö oder Kolitis Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Diarrhö oder Kolitis Grad 3 - OPDIVO Monotherapie Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +- OPDIVO + Ipilimumab Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Diarrhö oder Kolitis Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 2 Diabetes Grad 3 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapiea fortgesetzt werden, soweit keine Symptome auftreten
• - Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebenniereninsuffizienz Grad 2 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 3 Hyperglykämie Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapiea fortgesetzt werden, soweit keine Symptome auftreten
• +Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) Die Verabreichung aufschieben
• - Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) Die Verabreichung aufschieben
• +Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Immunvermittelte Enzephalitis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Enzephalitis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können. OPDIVO muss bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >1,5× bis 3× die Obergrenze des Normalwerts [ULN] und jegliche AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >3× ULN und jegliche AST) mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können. OPDIVO muss bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >3× ULN und jegliche AST) mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlicher Diabetes muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab kann Diabetes mellitus Typ 1 verursachen. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• -Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse.
• +Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Zulassung gemeldet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
• +Allogene hematopoietische Stammzell-Transplantate (HSCT) vor Behandlung mit Nivolumab
• +Schnell einsetzende und schwerwiegende graft-versus-host-disease (GVHD), einschliesslich letaler Verläufe, wurde im Postmarketing-Umfeld in Patienten berichtet, die sich vorgängig einer allogenen Stammzell-Transplantation unterzogen hatten und in der Folge PD-1/PD-L1 Inhibitoren verabreicht erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Komplikationen von HSCT nach Behandlung mit PD-1/PD-L1 Inhibitoren
• +PD-1/PD-L1 Inhibitoren, einschliesslich Nivolumab, die vor einer allogenen hematopoietischen Stammzell-Transplantation (HSCT) verabreicht werden, können mit einem erhöhten Risiko von Transplantat-bezogenen Komplikationen, einschliesslich GVHD, assoziiert sein. Letale Verläufe wurden in klinischen Studien berichtet. Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Transplantat-bezogenen Komplikationen überwacht werden.
• -Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen und Patienten unter systemischen Immunsuppresiva vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen wurden.
• -Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC und UC ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) <70% und Patienten unter systemischen Immunsuppresiva vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC und GC/GEJ ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• -Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, aktive Hirnmetastasen oder eine Autoimmunerkrankung aufwiesen, und Patienten, die vor Studieneinschluss systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden von den klinischen Studien zu Nivolumab ausgeschlossen. Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden entsprechend von den klinischen Studien zu NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden entsprechend von den klinischen Studien zu NSCLC ausgeschlossen.
• -Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, aktive Hirnmetastasen oder eine Autoimmunerkrankung aufwiesen, und Patienten, die vor Studieneinschluss systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden von den klinischen Studien zu Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen. Patienten mit Okular-/Uveamelanom wurden entsprechend von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit Okular-/Uveamelanom wurden entsprechend von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen.
• -Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von der pivotalen Studie zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen waren von der pivotalen Studie zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen.
• -Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung und symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden aus klinischen Studien zu cHL ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden aus klinischen Studien zu cHL ausgeschlossen.
• -Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, unbehandelte Hirnmetastasen, eine aktive Autoimmunerkrankung oder ein Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert aufwiesen, waren von der klinischen Studie zu SCCHN ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Kolorektales Karzinom
• -Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von der klinischen Studie bei kolorektalem Karzinom mit dMMR oder MSI-H ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Urothelkarzinom
• -In Studien zum Urothelkarzinom waren Patienten ausgeschlossen wie unter «Besondere Patientengruppen» beschrieben (siehe ausserdem Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit Karzinomen des Nasopharynx oder Speicheldrüse als primäre Tumorstelle waren von der klinischen Studie zu SCCHN ausgeschlossen.
• +Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJ)
• +Patienten mit folgendem Gesundheitszustand oder medizinischer Vorgeschichte waren von der pivotalen Studie zu GC/GEJ ausgeschlossen: interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, Divertikulitis, symptomatische gastrointestinale Ulzerationen, nicht kontrollierbare oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, vorhandene perikardiale Flüssigkeit, Pleuraerguss oder behandlungsbedürftiger Ascites, sowie Patienten, die unter antikoagulativer Therapie sind oder eine benötigen (ausgenommen thrombozytenaggregationshemmende Therapie inklusive niedrig dosiertem Aspirin).
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 2227) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (30%), Hautausschlag (17%), Pruritus (12%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (51%), Müdigkeit (43%), Diarrhö (42%), Pruritus (35%), Übelkeit (25%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (15%), Hypothyreose (15%), Erbrechen (14%), Kolitis (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (11%) und Kopfschmerzen (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Von den Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 151/313 (48%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 37 (25%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 2950) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (28%), Hautausschlag (16%), Pruritus (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (52%), Müdigkeit (46%), Diarrhö (43%), Pruritus (36%), Übelkeit (26%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (16%), Hypothyreose (16%), Kolitis (15%), Erbrechen (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (13%), Kopfschmerzen (11%) und Atemnot (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, und Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, und Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Sehr häufig Neutropenie (11%)a,f, Lymphozytopenie (41%)f, Leukopenie (15%)f, Thrombozytopenie (13%)f, Anämie (36%)f Lymphozytopenie (38%)f, Leukopenie (13%)f, Neutropenie (14%)f, Thrombozytopenie (11%)f, Anämie (49%)f
• +Sehr häufig Neutropenie (12%)a,f, Lymphozytopenie (41%)f, Leukopenie (15%)f, Thrombozytopenie (14%)f, Anämie (38%)f Lymphozytopenie (41%)f, Leukopenie (14%)f, Neutropenie (15%)f, Thrombozytopenie (12%)f, Anämie (51%)f
• -Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantats Abstossung eines soliden Organtransplantats
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsi, graft-versus-host-diseasei Abstossung eines soliden Organtransplantatsi, graft-versus-host-diseasei
• -Sehr häufig Hypothyreose (15%)
• -Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyperglykämieb Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämieb
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Thyreoiditis diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb
• -Selten Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose
• +Sehr häufig Hyperglykämie (41%)b,f Hypothyreose (16%), Hyperglykämie (52%)b,f, Hypoglykämie (11%)f
• +Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypoglykämief Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis,
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, Thyreoiditis diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb
• -Sehr häufig Hypokalzämie (17%)f, Hyperkalzämie (11%)f, Hyperkaliämie(19%)f, Hypokaliämie (11%)f, Hypomagnesiämie (14%)f, Hyponatriämie (27%)f Verminderter Appetit (15%), Hypokalzämie (30%)f, Hyperkaliämie (13%)f, Hypokaliämie (18%)f, Hypomagnesiämie (14%)f, Hyponatriämie (42%)f
• +Sehr häufig Hypokalzämie (19%)f, Hyperkalzämie (10%)f, Hyperkaliämie(20%)f, Hypokaliämie (11%)f, Hypomagnesiämie (16%)f, Hyponatriämie (31%)f Verminderter Appetit (16%), Hypokalzämie (33%)f, Hyperkaliämie (17%)f, Hypokaliämie (20%)f, Hypomagnesiämie (16%)f, Hyponatriämie (44%)f
• -Gelegentlich Polyneuropathie Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb
• -Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisa,b
• +Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese) Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb
• +Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Enzephalitisa,b
• +Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromi Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromi
• -Gelegentlich Tachykardie Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Vorhofflimmern, Myokarditisa,d
• -Selten Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)g, Myokarditisa,d, Vorhofflimmern
• +Gelegentlich Tachykardie Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,c, Vorhofflimmern
• +Selten Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)g, Myokarditisa,c, Vorhofflimmern
• -Selten Vaskulitis
• +Gelegentlich Vaskulitis
• -Häufig Pneumonitisa,b, Atemnota, Husten Pneumonitisa,b, Atemnot, Husten
• +Sehr häufig Atemnot (10%)
• +Häufig Pneumonitisa,b, Atemnota, Husten Pneumonitisa,b, Husten
• -Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (12%), erhöhte Lipasewerte (19%)f, erhöhte Amylase (13%)f Kolitis (14%)a, Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (39%)f, erhöhte Amylase (25%)f
• -Häufig Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit Stomatitis, Gastritis, Verstopfung, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Kolitisa, Pankreatitis Pankreatitis, intestinale Perforationa, Duodenitis
• -Selten Gastritis, Zwölffingerdarmgeschwür
• +Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (11%), erhöhte Lipasewerte (22%)f, erhöhte Amylase (16%)f Kolitis (15%)a, Diarrhö (43%), Erbrechen (14%), Übelkeit (26%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (41%)f, erhöhte Amylase (26%)f
• +Häufig Kolitisa, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit Stomatitis, Pankreatitis, Verstopfung, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis intestinale Perforationa, Gastritis, Duodenitis
• +Selten Zwölffingerdarmgeschwür
• -Sehr häufig erhöhte AST (27%)f, erhöhte ALT (21%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (24%)f erhöhte AST (46%)f, erhöhte ALT (52%)f, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (37%)f
• -Häufig erhöhtes Gesamt-Bilirubinf Hepatitisb
• +Sehr häufig erhöhte AST (30%)f, erhöhte ALT (23%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (28%)f, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (10%)f erhöhte AST (49%)f, erhöhte ALT (53%)f, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (13%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (38%)f
• +Häufig Hepatitisb
• -Sehr häufig Rashc (17%), Pruritus (12%) Rashc (51%), Pruritus (35%)
• +Sehr häufig Rash (16%)d, Pruritus (13%) Rash (52%)d, Pruritus (36%)
• -Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d, Stevens-Johnson Syndroma,d Toxische epidermale Nekrolysea,d, Stevens-Johnson Syndroma,d
• +Selten Toxische epidermale Nekrolysea,c, Stevens-Johnson Syndroma,c Toxische epidermale Nekrolysea,c, Stevens-Johnson Syndroma,c
• -Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Arthritis Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositisa,d, Rhabdomyolysea,d
• -Selten Myopathie, Myositisa,d, Rhabdomyolysea,d
• +Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Arthritis Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,c, Rhabdomyolysea,c
• +Selten Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,c, Rhabdomyolysea,c, Sjögren-Syndrom
• -Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (20%)f erhöhtes Kreatinin (23%)f
• +Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (30%)f erhöhtes Kreatinin (25%)f
• -Sehr häufig Müdigkeit (30%) Müdigkeit (43%), Pyrexie (19%)
• +Sehr häufig Müdigkeit (28%) Müdigkeit (46%), Pyrexie (19%)
• -c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• -d Berichtet in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
• +c Beinhaltet Fälle, die in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet wurden.
• +d Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• +i Fälle nach Markteinführung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung und Lungeninfiltrat, 3,0% (67/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils bei 0,7% (16/2227) und 1,5% (34/2227) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,7% (16/2227) und <0.1% (1/2227) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,3 Monate (Bereich: 0,0-19,6). Bei 22 Patienten (1,0%), davon 14 mit Schweregrad 3 und 1 mit Schweregrad 4, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 46 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 52 Patienten (78%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,6 Wochen (Bereich: 0,1+-53,1+) vollständig zurück; + steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung und Lungeninfiltrat, 3,3% (96/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils bei 0,9% (26/2950) und 1,6% (46/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,7% (21/2950) und <0.1% (1/2950) der Patienten berichtet. Fälle mit Schweregrad 5 wurden bei <0,1% (2/2950) der Patienten berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,6 Monate (Bereich: 0,2-19,6). Bei 35 Patienten (1,2%), davon 18 mit Schweregrad 3, 2 mit Schweregrad 4 und 1 mit Schweregrad 5, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 64 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 67 Patienten (70%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-96,7+) vollständig zurück; + steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis oder häufiger Stuhlgang 12,6% (280/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 8,6% (191/2227) und 2,7% (61/2227) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 wurden bei 1,3% (28/2227) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-20,9). Bei 16 Patienten (0,7%), davon 12 mit Schweregrad 3 Diarrhö oder Kolitis, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 37 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 247 Patienten (89%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,1-88,3+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis oder häufiger Stuhlgang 12,5% (369/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 8,0% (236/2950) und 3,0% (88/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 wurden bei 1,5% (45/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,6 Monate (Bereich: 1 Tag-26,6 Monate). Bei 21 Patienten (0,7%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 52 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich: 0,1-30,7). Bei 319 Patienten (87%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-124,4+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 6,4% (142/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,5% (77/2227) und 1,2% (26/2227) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 1,4% (31/2227) und 0,4% (8/2227) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-18,7). Bei 24 Patienten (1,1%), davon 15 mit Schweregrad 3 und 5 mit Schweregrad 4 Abweichungen des Leberfunktionstests, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 27 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,3 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,3 Wochen (Bereich: 0,1-8,9). Bei 106 Patienten (75%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 6,5% (193/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,4% (101/2950) und 1,2% (35/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 1,6% (48/2950) und 0,3% (9/2950) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag-27,6 Monate). Bei 28 Patienten (0,9%), musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,1-22,1). Bei 146 Patienten (76%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 16,1 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 2,7% (60/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 1,5% (34/2227) und 0,7% (16/2227) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,4% (9/2227) und <0,1% (1/2227) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-18,2). Bei zwei Patienten (0,1%), einem mit Grad 3 und einem mit Grad 4 Nephritis oder Nierenfunktionsstörung, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 35 Patienten (60%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,1+-77,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 2,4% (72/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 1,4% (41/2950) und 0,6% (19/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,4% (11/2950) und <0,1% (1/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 1 Tag-18,2 Monate). Bei 7 Patienten (0,2%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-3,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,9 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 42 Patienten (61%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,3-79,1+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 8,5% (190/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,8% (84/2227) und 4,7% (104/2227) der Patienten angegeben. Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3 wurden bei ≤0,1% (2/2227) der Patienten berichtet. Hypophysitis (1 Grad 1, 1 Grad 2, 3 Grad 3 und 1 Grad 4), Hypopituitarismus (4 Grad 2 und 1 Grad 3), Nebenniereninsuffizienz (1 Grad 1, 5 Grad 2 und 5 Grad 3), Diabetes mellitus (1 Grad 2) und diabetische Ketoazidose (2 Grad 3) wurden berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,0-14,0). Bei drei Patienten (0,1%), 2 mit Grad 3 und 1 mit Grad 4 Endokrinopathien musste Nivolumab abgesetzt werden. 13 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,4-2,2) über eine Dauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1-9,6). Bei 96 Patienten (46%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 42,1 Wochen (Bereich: 0,4-96,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 9,0% (265/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 4,0% (117/2950) und 4,9% (145/2950) der Patienten angegeben. Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3 wurden bei ≤0,1% (3/2950) der Patienten berichtet. Hypophysitis (1 Grad 1, 2 Grad 2, 5 Grad 3 und 1 Grad 4), Hypopituitarismus (4 Grad 2 und 2 Grad 3), Nebenniereninsuffizienz einschliesslich sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (1 Grad 1, 9 Grad 2 und 5 Grad 3), Diabetes mellitus (6 Fälle, inklusive Typ 1 Diabetes mellitus) und diabetische Ketoazidose (3 Grad 3 und 1 Grad 4) wurden ebenfalls berichtet. Bei 12 Patienten kam es gegenüber der Ausgangswerte zu einer Verschlechterung zu Grad 3 oder 4 Hyperglykämie. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,3-29,1). Bei 3 Patienten (0,1%) musste Nivolumab abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,4-2,2) über eine Dauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,1-51,1). Bei 123 Patienten (42%) gingen die Symptome innerhalb von 0,4-144,1+ Wochen vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 25,6% (569/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 bei 19,9% (444/2227) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 4,7% (105/2227) und 0,9% (20/2227) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-17,2). Bei 3 Patienten (0,1%) mit Grad 3 Hautausschlag musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,8) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 349 Patienten (62%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 16,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,7+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 25,1% (741/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 bei 19,2% (567/2950) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 4,7% (140/2950) und 1,2% (34/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 1 Tag-27,9 Monate). Bei 11 Patienten (0,4%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 29 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-363,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,0 Wochen (Bereich: 0,1-122,6). Bei 465 Patienten (64%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 17,0 Wochen (Bereich: 0,1-150,0+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 5,0% (111/2227), inklusive 5 Grad 3 und 2 Grad 4 Fälle. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 4,2% (125/2950), inklusive 6 Grad 3 (0,2%) und 2 Grad 4 (<0,1%) Fälle. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 7,4% (33/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,5% (20/448), 1,1% (5/448) und 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Eine Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,7-6,7). Bei 9 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,0) über eine mediane Gesamtdauer von 4,3 Wochen (Bereich 0,7-51,1). Bei 29 Patienten (87,9%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,3-46,9+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 7,8% (35/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) und 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,7-12,6). Bei 9 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 22 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,0) über eine mediane Gesamtdauer von 4,2 Wochen (Bereich 0,7-106,6). Bei 33 Patienten (94%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,3-35,1) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 45,5% (204/448). Fälle mit Schweregrad 2,3 und 4 wurden bei jeweils 13,2% (59/448), 15,4% (69/448) und 0,4% (2/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,1 Monate (Bereich: 0,0-10,4). Bei 71 Patienten (15,8%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 96 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,3-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,6 Wochen (Bereich: 0,1-50,7). Bei 184 Patienten (90,6%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-78,7+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 46,7% (209/448). Fälle mit Schweregrad 2,3 und 4 wurden bei jeweils 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) und 0,4% (2/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,2 Monate (Bereich: 1 Tag-22,6 Monate). Bei 73 Patienten (16,3%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 96 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,3-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,4 Wochen (Bereich: 0,1-130,1). Bei 186 Patienten (89%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-159,4+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 27,9% (125/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 6,3% (28/448), 15,0% (67/448) und 1,8% (8/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-11,0). Bei 41 Patienten (9,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 58 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,8 Wochen (Bereich: 0,1-57,6). Bei 116 Patienten (92,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,0 Wochen (Bereich: 0,1-53,1) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 29,5% (132/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) und 1,8% (8/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Bereich: 1 Tag-30,1 Monate). Bei 41 Patienten (9,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 60 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,2) über eine mediane Gesamtdauer von 3,8 Wochen (Bereich: 0,1-138,1). Bei 124 Patienten (94%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,1-106,9) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 4,2% (19/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,1% (5/448), 0,9% (4/448) und 0,7% (3/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,5-14,7). Bei 4 Patienten (0,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 2,1 mg/kg (Bereich: 1,2-6,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,1-4,1). Bei 17 Patienten (89,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,4-42,6+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 5,1% (23/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) und 0,7% (3/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,5-21,8). Bei 5 Patienten (1,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 2,1 mg/kg (Bereich: 1,2-6,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,1-6,9). Bei 21 Patienten (91%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-125,1+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 23,7% (106/448). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 13,4% (60/448) und 1,6% (7/448) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils 6,0% (27/448) und 1,8% (8/448) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz Grad 2 und Grad 3 trat bei jeweils 1,1% (5/448) und Nebenniereninsuffizienz Grad 4 bei 0,2% (1/448) der Patienten auf. Diabetes mellitus Grad 1 und Grad 2 und diabetische Ketoazidose Grad 4 wurden jeweils bei 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,5 Monate (Bereich: 0,0-10,1). Bei 11 Patienten (2,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 36 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,9 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 59 Patienten (45%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 und 74,4+ Wochen vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 25,2% (113/448). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad2 und Grad3 wurden bei jeweils 14,5% (65/448) und 1,3% (6/448) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils 5,8% (26/448) und 2,0% (9/448) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 und Grad 3 trat bei jeweils 0,4% (2/448) und 0,7% (3/448) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz Grad 2, Grad 3 und Grad 4 trat bei jeweils 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) und 0,2% (1/448) der Patienten auf. Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose Grad 4 wurden bei 0,7% (3/448) bzw. bei 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Bei 4 Patienten kam es gegenüber der Ausgangswerte zu einer Verschlechterung zu Grad 3 oder 4 Hyperglykämie. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag-28,1). Bei 12 Patienten (2,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,8 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 64 Patienten (45%) gingen die Symptome innerhalb von 0,4 bis 155,4+ Wochen vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 63,4% (284/448). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 19,2% (86/448) und 7,4% (33/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,5 Monate (Bereich: 0,0-9,7). Bei 3 Patienten (0,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 20 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-1,8) über eine mediane Gesamtdauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,3-15,6). Bei 192 Patienten (67,6%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 10,4 Wochen (Bereich: 0,1-74,0+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 65% (291/448). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 20,3% (91/448) und 7,6% (34/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,5 Monate (Bereich: 1 Tag-19,4 Monate). Bei 4 Patienten (0,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-1,8) über eine mediane Gesamtdauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,3-17,0). Bei 191 Patienten (66%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,4 Wochen (Bereich: 0,1-150,1+) vollständig zurück.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 2022 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Produkt-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 231 (11,4%) Patienten positiv. 15 (0,7%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 2232 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Produkt-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 287 (12,9%) Patienten positiv. 16 (0,7%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• -Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Produkt-Antikörpern. Die neutralisierenden Antikörper standen nicht in Verbindung mit einem Wirksamkeitsverlust.
• +Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf einen Wirksamkeitsverlust, Veränderungen des Toxizitätsprofils oder auf Veränderungen des Phamakokinetikprofils in Gegenwart der Entwicklung von Anti-Produkt-Antikörpern, sowohl bei Monotherapie als auch bei der Kombination.
• -Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten „at risk“, da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
• +Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten «at risk», da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
• -Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Nivolumab, das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Chemotherapie. Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Tumorbewertungen wurden 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die koprimären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR, beurteilt nach RECIST 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.
• -Zum Zeitpunkt dieser Analyse wurden die Resultate von 120 mit Nivolumab behandelten Patienten und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, welche mindestens ein Follow-up von 6 Monaten aufwiesen. Das ORR basierend auf bestätigtem objektivem Ansprechen gemäss IRRC betrug 31,7% (38/120; 95% KI: 23,5; 40,8) in der Nivolumab-Gruppe und 10,6% (5/47; 95% KI: 3,5; 23,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Von den 38 Nivolumab-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen, sprachen 36 zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin auf die Behandlung an. Es gab 4 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift. Bei der Interims-OS Analyse gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Es ist anzumerken, dass die Analyse nicht für die potenziell verzerrenden Auswirkungen einer nachfolgenden Therapie adjustiert wurde und dass 42 (31,6%) Patienten im Chemotherapiearm nachfolgend eine Anti-PD1-Behandlung erhielten.
• +Insgesamt wurden 405 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab (n=272), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Chemotherapie (n=133). Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Tumorbewertungen wurden 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die koprimären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR, beurteilt nach RECIST 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.
• +Zum Zeitpunkt der initialen Analyse wurden die Resultate von 120 mit Nivolumab behandelten Patienten und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, welche mindestens ein Follow-up von 6 Monaten aufwiesen. Das ORR basierend auf bestätigtem objektivem Ansprechen gemäss IRRC betrug 31,7% (38/120; 95% KI: 23,5; 40,8) in der Nivolumab-Gruppe und 10,6% (5/47; 95% KI: 3,5; 23,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Von den 38 Nivolumab-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen, sprachen 36 zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin auf die Behandlung an. Es gab 4 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten, betrug die ORR unter allen randomisierten Patienten 27,2% (95% KI: 22,0; 32,9) in der Nivolumab-Gruppe und 9,8% (95% KI: 5,3, 16,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 31,9 Monate (Bereich: 1,4+-31,9) bzw. 12,8 Monate (Bereich: 1,3+-13,6+).
• +Bei der Interims-OS Analyse und beim 24-Monate Follow-up gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die OS-Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfolgender Therapien adjustiert, wobei 54 (41%) Patienten im Chemotherapiearm nachfolgend eine Anti-PD1-Behandlung erhielten. Im Nivolumab-Arm hatten mehr Patienten ein erhöhtes LDH (51,5%) und Hirnmetastasen (20,2%) als im Chemotherapie-Arm (erhöhtes LDH, 38,3%; Hirnmetastasen, 13,5%).
• -Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder ausschliesslich Ipilimumab (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, so lange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben(PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.
• +Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, so lange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben(PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.
• -Die mittlere Dauer des Follow-ups betrug etwa 12 Monate. Das Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht auswertbar. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p<0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die geschätzten PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die geschätzten PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine statistisch signifikante Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds ratio betrug 6,1 (95% KI: 3,6; 10,4; p-Wert p<0,0001) bzw. 3,4 (95% KI: 2,02; 5,72; p-Wert p<0,0001). Das ORR betrug 58% (181/314; 95% KI: 52,0; 63,2) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 44% (138/316; 95% KI: 38,1; 49,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI 15; 24) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 36 (11%) Patienten, 28 (9%) Patienten, bzw. 7 (2%) Patienten beobachtet.
• -Zum Zeitpunkt dieser Analyse verzeichneten 76% (138/181) der auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisierten Patienten und 78% (107/131) der auf Nivolumab-Monotherapie randomisierten Patienten fortwährendes Ansprechen, einschliesslich jeweils 123 Patienten und 93 Patienten mit dauerhaftem Ansprechen von 6 Monaten oder länger. Die beobachteten PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und tumorale PD-L1-Expressionslevel basierten.
• -Bei den 120 Patienten, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug das mediane PFS 11,7 Monate (95% KI: 9,92, 16,72) und die ORR betrug 68% (81/120). 15% (18/120) erreichten ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR).
• -
• +Bei einem minimalen Follow-up von 9 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p<0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Bei einem minimalen Follow-up von 28 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS verglichen mit Ipilimumab. Die HR betrug 0,55 (98% KI: 0,42; 0,72; p<0,0001) bzw. 0,63 (98% KI: 0,48; 0,81; p<0,0001). Das mediane OS wurde sowohl für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab als auch für Nivolumab als Monotherapie (95% KI: 29,1; NE) nicht erreicht. Das mediane OS für Ipilimumab betrug 20,0 Monate (95% KI: 17,1; 24,6). Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 73% (95% KI: 68; 78), 74% (95% KI: 69; 79) bzw. 67% (95% KI: 61; 72). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 64% (95% KI: 59; 69), 59% (95% KI: 53; 64) bzw. 45% (95% KI: 39; 50). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds ratio betrug 6,5 (95% KI: 3,8; 11,1) bzw. 3,5 (95% KI: 2,1; 6,0). Die ORR betrug 59% (185/314; 95% KI: 53,3; 64,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 45% (141/316; 95% KI: 39,1; 50,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI 14,9; 23,8) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 54 (17%) Patienten, 47 (15%) Patienten, bzw. 14 (4%) Patienten beobachtet.
• +Die mediane Dauer des Ansprechens wurde zum Zeitpunkt der Analyse mit minimalem Follow up von 28 Monaten noch nicht erreicht im Nivolumab-Ipilimumab-Kombinationsarm (NA), sie betrug 31 Monate (95% KI 31; NA) im Nivolumab-Arm und 18 Monate (95% KI 8,3; NA) im Ipilimumab-Arm. Es bestand ein fortwährendes Ansprechen in den Studienarmen wie folgt: 67% (124/185) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 67% (94/141) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab-Monotherapie und 50% (30/60) der ansprechenden Patienten auf Ipilimumab-Monotherapie. Die beobachteten OS, PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und tumorale PD-L1-Expressionslevel basierten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu ausschliesslich Ipilimumab zur Behandlung von fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie (CA209069) untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien und das Studiendesign waren denen von CA209067 ähnlich. Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression aufgenommen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist ORR laut Bestimmung des Prüfarztes bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierten BRAF-Wildtyp-Melanom unter Verwendung von RECIST 1.1. Zusätzlicher Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom.
• -Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 95 auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 47 auf Ipilimumab. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren generell ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen mit Ausnahme von Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (4% im Studienarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keiner im Studienarm Ipilimumab), akralem Melanom/Schleimhautmelanom (jeweils 8% und 21%) sowie kutanem Melanom (jeweils 84% und 62%). 77% der Patienten hatten ein BRAF-Wildtyp-Melanom und 23% der Patienten hatten ein BRAF-Mutationpositives Melanom. Der minimale Follow-up betrug 11 Monate.
• -44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Zudem zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4, 4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die geschätzten PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39).
• -Von den 44 BRAF-Wildtyp-Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden und die ein objektives Ansprechen zeigten, hielt bei 36 (82%) das Ansprechen zum Zeitpunkt der Analyse an.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu ausschliesslich Ipilimumab zur Behandlung von fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie (CA209069) untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien und das Studiendesign waren denen von CA209067 ähnlich. Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression aufgenommen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR laut Bestimmung des Prüfarztes bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierten BRAF-Wildtyp-Melanom unter Verwendung von RECIST 1.1. Zusätzlicher Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom.
• +Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 95 auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 47 auf Ipilimumab. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren generell ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen mit Ausnahme von Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (4% im Studienarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keiner im Studienarm Ipilimumab), akralem Melanom/Schleimhautmelanom (jeweils 8% und 21%) sowie kutanem Melanom (jeweils 84% und 62%). 77% der Patienten hatten ein BRAF-Wildtyp-Melanom und 23% der Patienten hatten ein BRAF-Mutationpositives Melanom.
• +44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Bei einem minimalen Follow-up von 11 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4, 4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39). Bei einem minimalen Follow-up von 36 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Ipilimumab. Die HR betrug 0,62 (95% KI: 0,35; 1,10). Das mediane OS wurde nicht erreicht (95% KI: 29,3; NE) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und betrug 32,9 Monate (95% KI: 10,3; NE) für Ipilimumab. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 78% (95% KI: 66, 86) bzw. 62% (95% KI: 44, 75). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 68% (95% KI: 56; 78) bzw. 53% (95% KI: 36; 68). Die OS-Raten nach 36 Monaten betrugen 61% (95% KI: 49; 71) bzw. 44% (95% KI: 28; 60).
• +Von den 44 BRAF-Wildtyp-Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden und die ein objektives Ansprechen zeigten, hielt bei 36 (82%) das Ansprechen zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse, mit einem minimalen Follow-up von 11 Monaten, an.
• -Insgesamt wurden 821 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 410), das in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder auf Everolimus (n = 411), welches in einer Dosis von 10 mg täglich oral verabreicht wurde, randomisiert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach der Randomisierung, danach, im ersten Jahr, alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Die Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).
• -Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18–88) mit 40% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75%) und weiss (88%), darunter waren alle Risikogruppen gemäss Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) vertreten und 34% bzw. 66% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die Mehrheit der Patienten (72%) hat sich zuvor einer anti-angiogenen Therapie unterzogen. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab-Gruppe als auch bei der Everolimus-Gruppe, 2,6 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,5 Monate (Bereich: 0–29,6+ Monate) bei den mit Nivolumab behandelten Patienten und 3,7 Monate (Bereich: 6 Tage–25,7+ Monate) bei den mit Everolimus-behandelten Patienten.
• +Patienten wurden entweder auf Nivolumab, das in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder auf Everolimus , welches in einer Dosis von 10 mg täglich oral verabreicht wurde, randomisiert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach der Randomisierung, danach, im ersten Jahr, alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Die Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).
• +Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert um entweder Nivolumab (n = 410) oder Everolimus (n = 411) zu erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18–88) mit 40% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75%) und weiss (88%), darunter waren alle Risikogruppen gemäss Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) vertreten und 34% bzw. 66% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die Mehrheit der Patienten (72%) hat sich zuvor einer anti-angiogenen Therapie unterzogen. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab-Gruppe als auch bei der Everolimus-Gruppe, 2,6 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,5 Monate (Bereich: 0–29,6+ Monate) bei den mit Nivolumab behandelten Patienten und 3,7 Monate (Bereich: 6 Tage–25,7+ Monate) bei den mit Everolimus-behandelten Patienten.
• -In Kohorte B dieser Studie erzielten 66% (KI 95%: 55; 76) der Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 9% (KI 95%: 4; 17) eine vollständige Remission und 58% (KI 95%: 46; 69) eine teilweise Remission erzielten. Die mediane Ansprechdauer betrug 7,8 Monate (KI 95%: 6,6; NE; Streuung: 0,0+; 9,5+). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,1 Monate (Streuung: 1,6; 5,7) gemeldet mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,9 Monaten (Streuung: 1,9; 11,7).
• +In Kohorte B dieser Studie erzielten 68% (KI 95%: 56; 78) der Patienten ein objektives Ansprechen, wobei 8% (KI 95%: 3; 16) eine vollständige Remission und 60% (KI 95%: 48; 71) eine teilweise Remission erzielten. Die mediane Ansprechdauer betrug 13,1 Monate (KI 95%: 8,7; NE; Streuung: 0,0+; 14,2+). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,1 Monate (Streuung: 1,6; 11,1) gemeldet mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 15,4 Monaten (Streuung: 1,9; 18,5).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von metastasierendem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie (CA209141) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden platinbasierten Therapie gekommen ist und die einen Performance Score von 0 oder 1 aufwiesen. Vorhergehende platinbasierte Therapie wurde entweder im adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierenden oder metastasierten Setting verabreicht. Patienten wurden unabhängig von ihrem Status bezüglich tumoralem PD-L1 oder Humanem Papilloma Virus (HPV) eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, einer Nebendiagnose, die eine Immunsuppression erforderte, rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom, Plattenepithelkarzinom von unbekannter Primärhistologie, Speicheldrüsen- oder nicht-plattenepithelialer Histologie (z.B. Melanom der Schleimhaut), oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und die Kortikosteroide entweder gestoppt oder unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von metastasierendem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie (CA209141) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden platinbasierten Therapie gekommen ist und die einen Performance Score von 0 oder 1 aufwiesen. Vorhergehende platinbasierte Therapie wurde entweder im adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierenden oder metastasierten Setting verabreicht. Patienten wurden unabhängig von ihrem Status bezüglich tumoralem PD-L1 oder Humanem Papilloma Virus (HPV) eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen die eine Immunsuppression erforderten, rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom, mit Plattenepithelkarzinom von unbekannter Primär- oder Speicheldrüsenhistologie, mit Tumoren von nicht-plattenepithelialer Histologie (z.B. Melanom der Schleimhaut), oder mit unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und die Kortikosteroide entweder gestoppt oder unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• -Nach einem Follow-up von mindestens 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit Investigator's Choice. Die Hazard Ratio betrug 0,71 (95% KI: 0,55; 0,90; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0048). Das mediane OS betrug 7.72 Monate (95% KI: 5,68; 8,77) für Nivolumab und 5.06 Monate (95% KI: 4,04; 6,24) für Investigator's Choice. Die OS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und 18 Monaten betrug 71.3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) bzw. 21,5% (16,2; 27,4) für Nivolumab; und 74.2% (65.4, 81.1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) bzw. 8,3% (3,6; 15,7) für Investigator's Choice. In der OPDIVO-Gruppe bestand bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression gemäss aller vordefinierten Expressionslevel eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich zu Investigator's Choice. Das Ausmass des Überlebensvorteils war einheitlich für PD-L1 Expressionslevel von ≥1%, ≥5% und ≥10%.
• +Nach einem Follow-up von mindestens 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit Investigator's Choice. Die Hazard Ratio betrug 0,71 (95% KI: 0,55; 0,90; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0048). Das mediane OS betrug 7.72 Monate (95% KI: 5,68; 8,77) für Nivolumab und 5.06 Monate (95% KI: 4,04; 6,24) für Investigator's Choice. Die OS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und 18 Monaten betrug 71.3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) bzw. 21,5% (16,2; 27,4) für Nivolumab; und 74.2% (65.4, 81.1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) bzw. 8,3% (3,6; 15,7) für Investigator's Choice. In der Nivolumab-Gruppe bestand bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression gemäss aller vordefinierten Expressionslevel eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich mit denen in der Investigator's Choice-Gruppe. Das Ausmass des Überlebensvorteils war einheitlich für PD-L1 Expressionslevel von ≥1%, ≥5% und ≥10%.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dMMR oder MSI-H wurde in einer einarmigen, multizentrischen, Open-Label Phase 2 Studie (CA209142) untersucht.
• -In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, bei denen es während einer, im Anschluss an eine oder nach Intoleranz auf eine vorangegangene Behandlung mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dMMR oder MSI-H wurde in einer einarmigen, multizentrischen, Open-Label Phase 2 Studie (CA209142) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, bei denen es während einer, im Anschluss an eine oder nach Intoleranz auf eine vorangegangene Behandlung mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.
• -In dieser Studie mit einem minimalen Follow-up von etwa 15,7 Monaten erzielten 33,8% (KI 95%: 23,2; 45,7) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, von denen 9,5% ein komplettes Ansprechen (CR), und 24,3% ein Teilansprechen (PR) erzielten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,76 Monate (Streuung: 1,2; 19,8) gemeldet. Das mediane PFS betrug 6,6 Monate (KI 95%: 3,0; NE). Die Überlebensraten nach 6 bzw. 12 Monaten betrugen 83,3% (KI 95%: 72,4; 90,1) und 72,0% (KI 95%: 60,0; 80,9).
• -Von den 25 Patienten mit bestätigtem Ansprechen gemäss IRRC Beurteilung zeigten 20 (80%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus und dem tumoralen PD-L1 Expressionslevel beobachtet.
• +In dieser Studie mit einem minimalen Follow-up von etwa 15,7 Monaten erzielten 33,8% (KI 95%: 23,2; 45,7) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, von denen 9,5% ein komplettes Ansprechen (CR), und 24,3% ein Teilansprechen (PR) erzielten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,76 Monate (Streuung: 1,2; 19,8) gemeldet. Das mediane PFS betrug 6,6 Monate (KI 95%: 3,0; NE). Die Überlebensraten nach 6 bzw. 12 Monaten betrugen 83,3% (KI 95%: 72,4; 90,1) und 72,0% (KI 95%: 60,0; 80,9). Von den 25 Patienten mit bestätigtem Ansprechen gemäss IRRC Beurteilung zeigten 20 (80%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus und dem tumoralen PD-L1 Expressionslevel beobachtet.
• -Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1 <1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. «+» steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. «+» steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab Monotherapie für die Behandlung von fortgeschrittenem oder rezidivierendem Magenkarzinom (einschliesslich Karzinom des gastroösophagealen Übergangs) wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studie (ONO-4538-12/CA209316) untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten ein, die mit zwei oder mehr vorangegangenen Therapien behandelt worden waren und deren Krankheit refraktär war auf Standardtherapie oder welche Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapie gezeigt hatten. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Patienten mit einer chronischen oder wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, symptomatischen Hirnmetastasen, Divertikulitis oder symptomatischen gastrointestinalen Ulzerationen waren von der Studie ausgeschlossen. (weitere Ausschlusskriterien siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert.
• +Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
• +Die Baseline-Charakteristika waren ausgeglichen zwischen den Gruppen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 20–83 Jahre) in der Nivolumab Gruppe, mit 141/330 (42,7%) im Alter von ≥65 Jahren und 30/330 (9,1%) im Alter von ≥75 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich und 99,7% waren Asiaten. Die Krankheits-Charakteristika waren ausgeglichen zwischen den Gruppen. In der Nivolumab Gruppe hatten 41% eine rezidivierende Krankheit, 82,4% ein Karzinom des Magens und 9,1% ein Karzinom des gastroösophagealen Übergangs als primäre Lokalisation der Krankheit und 71% hatten einen ECOG Score von 1. Alle Patienten hatten mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten und die meisten mit Nivolumab behandelten Patienten hatten zuvor Fluoropyrimidin (99,7%), Platin (94,2%) oder Taxane (86,1%) erhalten.
• +Nach einem minimalen Follow-up von ungefähr 6 Monaten zeigte Nivolumab ein überlegenes Gesamtüberleben in der gesamten randomisierten Population, mit einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos (37%) gegenüber Placebo (Hazard Ratio HR 0,63 [95% KI: 0,51; 0,78], stratifizierter log-rank Test, einseitig p <0,0001). Die Kaplan-Meier Schätzung des medianen OS betrug 5,26 Monate (95% KI: 4,60; 6,37) in der Nivolumab Gruppe und 4,14 Monate (95% KI: 3,42; 4,86) in der Placebo Gruppe. Die OS Rate (95% KI) nach 6 Monaten betrug 46,1% (40,5; 51,4) für Nivolumab und 34,7% (27,4; 42,1) für Placebo. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 1,61 Monate (95% KI: 1,54; 2,30) für Nivolumab und 1,45 Monate (95% KI: 1,45; 1,54) für Placebo. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 20,2% (95% KI: 15,7; 25,1) für Nivolumab und 6,8% (95% KI: 3,3; 11,8) für Placebo. Die Ansprechrate, beurteilt durch den Prüfarzt nach RECIST v.1.1, in der Nivolumab Gruppe betrug 11,2%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,53 Monate (95% KI: 6,14; 9,82).
• +Die Wirksamkeit wurde auch in einer separaten, open-label Phase 1/2 Studie (CA209032), durchgeführt in Europa und den Vereinigten Staaten, untersucht, die 42 Patienten einschloss welche mit Nivolumab 3 mg/kg gegen ein Karzinom des Magens (16/42; 38%) oder des gastroösophagealen Übergangs (26/42; 62%) behandelt wurden und welche mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten hatten. Nach einem minimalen Follow-up von 8 Monaten wurde klinische Aktivität beobachtet.
• +
• -Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient) Clearance (CL) beträgt 7,9 ml/h (46%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 6,6 l (24,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t½) beträgt 25,2 Tage (55,4%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse.
• +Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient) Clearance (CL) beträgt 7,9 ml/h (46%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 6,6 l (24,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) beträgt 25,2 Tage (55,4%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse.
• -OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab: Die geometrisch mittlere Clearance (CL), Vss und Eliminations-Halbwertszeit von Nivolumab betrugen jeweils 9,8 ml/h, 7,6 l und 24,1 Tage. Bei der kombinierten Verabreichung erhöhte sich die CL von Nivolumab um 35%, während es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab gab.
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab: Die geometrisch mittlere Clearance (CL), Vss und Eliminations-Halbwertszeit von Nivolumab betrugen jeweils 9,8 ml/h, 7,6 l und 24,1 Tage. Bei der kombinierten Verabreichung von 3 mg/kg Nivolumab und 1 mg/kg Ipilimumab erhöhte sich die CL um 29%, während es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab gab.
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, solidem Tumortyp, Tumorgrösse und Leberfunktionsstörung. Obwohl der ECOG-Status, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bei Baseline, Albumin, Körpergewicht und leicht eingeschränkte Leberfunktion Auswirkungen auf die Nivolumab-Clearance hatten, wurden diese Wirkungen als nicht klinisch relevant bewertet. Die Nivolumab-Clearance bei cHL-Patienten war um etwa 32% niedriger im Vergleich zu NSCLC. Diese Clearance-Abnahme wird als nicht klinisch relevant bewertet.
• +Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, solidem Tumortyp, Tumorgrösse und Leberfunktionsstörung. Obwohl der ECOG-Status, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bei Baseline, Albumin und Körpergewicht Auswirkungen auf die Nivolumab-Clearance hatten, wurden diese Wirkungen als nicht klinisch relevant bewertet. Die Nivolumab-Clearance bei cHL-Patienten war um etwa 32% niedriger im Vergleich zu NSCLC. Diese Clearance-Abnahme wird als nicht klinisch relevant bewertet.
• -Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter (GFR <90 und ≥60 ml/min/1,73 m2; n = 379), mässiger (GFR <60 und ≥30 ml/min/1,73 m2; n = 179), oder schwerer (GFR <30 und ≥15 ml/min/1,73 m2; n = 2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min/1,73 m2; n = 342) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation zu ziehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter* (n = 379), mässiger* (n = 179), oder schwerer* (n = 2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich mit normaler* Nierenfunktion (n = 342) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation zu ziehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +* Definitionen
• +·normal: GFR ≥90 mL/min/1,73 m2
• +·leicht: GFR <90 and ≥60 mL/min/1,73 m2
• +·mässig: GFR <60 and ≥30 mL/min/1,73 m2
• +·schwer: GFR <30 and ≥15 mL/min/1,73 m2
• +
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin 1,0× bis 1,5× ULN oder AST >ULN wie in den Kriterien des National Cancer Institute für Leberfunktionsstörung definiert; n = 92) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ULN; n = 804) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin >1,5-3× ULN und irgendein AST) oder schwerer (Gesamtbilirubin >3× ULN und irgendein AST) Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit unterschiedlichen Tumortypen mit leichter* Leberfunktionsstörung (n = 351) und bei Patienten mit mässiger* Leberfunktionsstörung (n = 10) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen* Leberfunktion (n = 3096) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter oder moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden be Patienten mit HCC (leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion: n = 152; mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion: n = 13) beobachtet. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit schwerer* Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +* gemäss den National Cancer Institute Kriterien für Leberfunktionsstörungen:
• +·normal: Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN
• +·leicht: Gesamtbilirubin >1,0× - 1,5× ULN oder AST >ULN
• +·mässig: Gesamtbilirubin >1,5× to 3× ULN und beliebige AST
• +·schwer: Gesamtbilirubin >3× ULN und beliebige AST
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die ungeöffnete Durchstechflasche kann bei kontrollierter Raumtemperatur von bis zu 25 °C und bei Raumlicht bis zu 48h gelagert werden.
• -Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.
• +Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten Praxis durchgeführt werden.
• -·nach Verdünnung auf Konzentrationen von mindestens 1 mg/ml. Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen. OPDIVO-Konzentrat kann verdünnt werden mit entweder:
• +·nach Verdünnung. Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen.OPDIVO-Konzentrat kann verdünnt werden mit entweder:
• -April 2018.
• +Mai 2018.