• +Urothelkarzinom (UC)
• +OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie indiziert.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC)
• +OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC)
• -Diarrhö oder Kolitis Grad 3 ·OPDIVO Monotherapie Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• -·OPDIVO + Ipilimumab Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Diarrhö oder Kolitis Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Diarrhö oder Kolitis Grad 3 ·OPDIVO Monotherapie Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• + ·OPDIVO + Ipilimumab Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Diarrhö oder Kolitis Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) Die Verabreichung aufschieben
• -Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) Die Verabreichung aufschieben
• + Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Enzephalitis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Immunvermittelte Enzephalitis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Diabetes muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlicher Diabetes muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• -Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN und CRC ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC und UC ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Urothelkarzinom
• +In Studien zum Urothelkarzinom waren Patienten ausgeschlossen wie unter «Besondere Patientengruppen» beschrieben (siehe ausserdem Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -In dieser Studie mit einem minimalen Follow-up von etwa 15,7 Monaten erzielten 33,8% (KI 95%: 23,2; 45,7) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, von denen 9,5% ein komplettes Ansprechen (CR), und 24,3% ein Teilansprechen (PR) erzielten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,76 Monate (Streuung: 1,2; 19,8) gemeldet. Das mediane PFS betrug 6,6 Monate (KI 95%: 3,0; NE). Die Überlebensraten nach 6 bzw. 12 Monaten betrugen 83,3% (KI 95%: 72,5; 90,2) und 72,0% (KI 95%: 60,0; 80,9).
• +In dieser Studie mit einem minimalen Follow-up von etwa 15,7 Monaten erzielten 33,8% (KI 95%: 23,2; 45,7) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, von denen 9,5% ein komplettes Ansprechen (CR), und 24,3% ein Teilansprechen (PR) erzielten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,76 Monate (Streuung: 1,2; 19,8) gemeldet. Das mediane PFS betrug 6,6 Monate (KI 95%: 3,0; NE). Die Überlebensraten nach 6 bzw. 12 Monaten betrugen 83,3% (KI 95%: 72,4; 90,1) und 72,0% (KI 95%: 60,0; 80,9).
• +Urothelkarzinom
• +Einarmige Phase-2-Studie CA209275
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde in einer einarmigen, multizentrischen, Open-Label Phase 2 Studie (CA209275) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder im Anschluss an eine Platin-basierte Chemotherapie für eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, oder innerhalb von 12 Monaten nach oder während einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status in die Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zwei-seitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten waren weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7% der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein Platin-haltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
• +Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1 <1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. «+» steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Anwendung von Opdivo bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden
• +Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Opdivo bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. Aufgrund von Daten aus anderen Studien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und aufgrund des unkontrollierten Designs der Studie CA209275 kann nicht ausgeschlossen werden, dass Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit in den ersten Monaten der Behandlung mit Opdivo eine höhere Sterblichkeit aufweisen als mit Chemotherapie. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert sein könnten sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.
• +Phase-1/2-Studie CA209032
• +CA209032 war eine open-label Phase 1/2 multi-Kohortenstudie, welche eine Kohorte von 78 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie für Studie CA209275 beinhaltete, die mit 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie für Urothelkarzinom behandelt wurden. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten war die, durch den Prüfarzt beurteilte, bestätigte ORR 25,6% (KI 95%: 16,4; 36,8). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich: 4,1-30,4+). Das mediane OS betrug 10,04 Monate (KI 95%: 7,26; 18,56) und die OS-Raten waren 46,2% (KI 95%: 34,8; 56,7) nach 12 Monaten und 37,0% (KI 95%: 26,4; 47,6) nach 24 Monaten.
• -Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient) Clearance (CL) beträgt 9,5 ml/h (49,7%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 8,0 l (30,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t½) beträgt 26,7 Tage (101%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse.
• +Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient) Clearance (CL) beträgt 7,9 ml/h (46%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 6,6 l (24,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t½) beträgt 25,2 Tage (55,4%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse.
• -Februar 2018.
• +April 2018.