• +OPDIVO ist in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit einer PD-L1 Tumorexpression ≥1% indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie (NSCLC im Frühstadium, OSCC und GC/GEJC/OC)
• +Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie (NSCLC im Frühstadium, UC, OSCC und GC/GEJC/OC)
• +UC
• +Für die Behandlung mit OPDIVO soll das UC eine PD-L1 Expression ≥1% aufweisen, die durch einen für OPDIVO validierten Test bestimmt wurde (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die empfohlene Dosis von OPDIVO ist 360 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit 70 mg/m2 Cisplatin an Tag 1 und 1000 mg/m2 Gemcitabin an den Tagen 1 und 8 alle drei Wochen für bis zu 6 Zyklen, gefolgt von einer Nivolumab Monotherapie-Phase. Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase beträgt 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Bitte beachten Sie auch die Fachinformationen von Cisplatin und Gemcitabin. Die empfohlene Gemcitabin-Dosis für die Kombination weicht von der Gemcitabin-Dosierung ab, die in den Fachinformationen empfohlen wird.
• +UC
• +Bei OPDIVO in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie sollte die Behandlung mit OPDIVO bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate ab der ersten Nivolumab Dosis fortgesetzt werden.
• +
• -Wenn Nivolumab in Kombination verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation der anderen Kombinationstherapeutika. Nivolumab ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen klinischer Studien sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab-Monotherapie. Die nachfolgenden Richtlinien bei immunvermittelten Nebenwirkungen gelten auch für die Nivolumab-Komponente, wenn diese in Kombination mit anderen Therapeutika verabreicht wird, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.
• +Wenn Nivolumab in Kombination verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation der anderen Kombinationstherapeutika. Nivolumab ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen klinischer Studien sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab Monotherapie. Die nachfolgenden Richtlinien bei immunvermittelten Nebenwirkungen gelten auch für die Nivolumab-Komponente, wenn diese in Kombination mit anderen Therapeutika verabreicht wird, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.
• -Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Zulassung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, exokrine Pankreasinsuffizienz, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Zulassung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurden ALT- und AST-Erhöhungen Grad 3 und 4 häufiger als im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn sowie regelmässig während einer Behandlung sollen Leberenzymwerte überwacht werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).
• +Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurden ALT- und AST-Erhöhungen Grad 3 und 4 häufiger als im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn sowie regelmässig während einer Behandlung sollen Leberenzymwerte überwacht werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).
• -Selten histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
• +Selten Histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
• -Sehr häufig Albuminwerte vermindert (19,9%)e, Hyponatriämie (26,3%)e, Hyperkaliämie (19,2%)e, verminderter Appetit (17%), Hypokalzämie (16,2%)e, Hypomagnesiämie (14,0%)e, Hypokaliämie (10,6%)e
• +Sehr häufig Albuminwerte vermindert (19,9%)e, Hyponatriämie (26,3%)e Hyperkaliämie (19,2%)e, verminderter Appetit (17%), Hypokalzämie (16,2%)e, Hypomagnesiämie (14,0%)e, Hypokaliämie (10,6%)e
• -Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Enzephalitisa
• +Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Enzephalitisa,k
• -Häufig Kolitisa, Stomatitis, Mundtrockenheit,
• +Häufig Kolitisa, Stomatitis, Mundtrockenheit
• -Selten Zwölffingerdarmgeschwür
• +Selten Zwölffingerdarmgeschwür, exokrine Pankreasinsuffizienz
• +k Einschliesslich Enzephalitis und limbische Enzephalitis
• +Selten Exokrine Pankreasinsuffizienz Exokrine Pankreasinsuffizienz
• -OSCC, neoadjuvantes NSCLC und GC/GEJC/OC
• -Die Datensätze der Behandlung mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierten Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre (n = 310), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, und mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie für 3 Zyklen bei resezierbarem NSCLC (n = 176), bei der 93% der Patienten die vorgesehenen 3 Zyklen erhielten und mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Oxaliplatin-basierter Chemotherapie bei GC/GEJC/OC (n=782), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, wurden gepoolt.
• -Im gepoolten Datensatz (n=1268) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (52%), periphere Neuropathie (39%), Müdigkeit (39%), Anämie (42%), verminderter Appetit (33%), Diarrhö (33%), Verstopfung (31%), Erbrechen (27%), Stomatitis (22%), Bauchschmerzen (21%), Hautausschlag (18%), Schmerzen im Bewegungsapparat (16%), Pyrexie (17%), Husten (13%) und Ödeme (12%). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 75% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie auf.
• +OSCC, UC, neoadjuvantes NSCLC und GC/GEJC/OC
• +Die Datensätze der Behandlung mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre (n = 310), bei GC/GEJC/OC (n=782), oder beim Urothelkarzinom (n = 304), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, und mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie für 3 Zyklen bei resezierbarem NSCLC (n = 176), bei der 93% der Patienten die vorgesehenen 3 Zyklen erhielten, wurden gepoolt.
• +Im gepoolten Datensatz (n=1572) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (51%), Anämie (45%), Müdigkeit (41%), periphere Neuropathie (34%), verminderter Appetit (32%), Verstopfung (31%), Diarrhö (30%), Erbrechen (26%), Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (19%), Hautausschlag (19%), Schmerzen im Bewegungsapparat (18%), Pyrexie (17%), Ödeme (13%), Husten (12%) und Pruritus (11%).
• +Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 75% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie auf.
• +In der Studie CA209-901 waren schwere (Grad 3-4) und schwerwiegende akute Nierenschädigungen die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungen, welche bei 4,9% bzw. 4,3% der Patienten gemeldet wurden, die Nivolumab mit Cisplatin/Gemcitabin erhielten, im Vergleich zu 1,0% bzw. 1,4% bei mit Cisplatin/Gemcitabin behandelten Patienten, und waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungen, die bei 3,0% der Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cisplatin/Gemcitabin erhielten, im Vergleich zu 1,7% bei den mit Cisplatin/Gemcitabin behandelten Patienten, zum Abbruch der Behandlung führten. Bei einem Patienten mit einer akuten Nierenschädigung des Grades 3 in der Gruppe Nivolumab mit Cisplatin/Gemcitabin kam es zu einer Verschlechterung mit tödlichem Ausgang.
• +
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=1268) behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=1572) behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Sehr häufig Neutrophilenzahl vermindert (68.3%)a, Hämoglobinwerte vermindert (65.3%)a, Leukozytenzahl vermindert (64.3%)a, Lymphozytenzahl verminderta (58.9%)a, Thrombozytenzahl vermindert (56.1%)a
• -Häufig febrile Neutropenie
• +Sehr häufig Neutrophilenzahl vermindert (71%)a, Hämoglobinwerte vermindert (70%)a, Leukozytenzahl vermindert (67%)a, Lymphozytenzahl vermindert (61%)a, Thrombozytenzahl vermindert (57%)a
• +Häufig febrile Neutropenie, Sepsis
• -Häufig infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
• +Häufig Infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
• -Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz
• -Gelegentlich Diabetes mellitusa, Hypopituitarismus
• +Sehr häufig Hyperglykämie (39%)a, Hypoglykämie (13%)a
• +Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose
• +Gelegentlich Diabetes mellitus, Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus
• -Sehr häufig Hypokalzämie (41.4%)a, Hyponatriämie (37.3%)a, verminderter Appetit (33.4%), Hypokaliämie (24.8%)a, Hyperkaliämie (20.6%)a Hypoglykämie (13.1%)a, Hypoalbuminämie (11.4%),
• -Häufig Hyperkalzämiea, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie
• -Gelegentlich Hypernatriämiea
• -
• +Sehr häufig Hypokalzämie (40%)a, Hyponatriämie (38%)a, Hypomagnesiämie (39%) a, verminderter Appetit (32%), Hypokaliämie (23%)a, Hyperkaliämie (22%)a, Hypoalbuminämie (10%)
• +Häufig Hypernatriämiea, Hyperkalzämiea, Hypermagnesiämiea,Hypophosphatämie
• -Sehr häufig periphere Neuropathie (39%)
• -Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Paresthesie
• +Sehr häufig periphere Neuropathie (34%)
• +Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie
• -Häufig verschwommenes Sehen, trockenes Auge
• +Häufig trockenes Auge, verschwommenes Sehen
• -Häufig Hypertonie, Embolismus, Vaskulitis, Thrombose
• +Häufig Hypertonie, Thrombose, Embolismus, Vaskulitis
• -Sehr häufig Husten (13.2%)
• +Sehr häufig Husten (12%)
• -Sehr häufig Übelkeit (51.5%), Diarrhö (33.4%), Verstopfung (30.8%), Erbrechen (27.1%), Stomatitis (22.1%), Bauchschmerzen (21.1%)
• -Häufig Erhöhte Lipasewerte, erhöhte Amylasewerte, Mundtrockenheit, Kollitis
• +Sehr häufig Übelkeit (51%), erhöhte Amylasewerte (31%) a, Diarrhö (30%), Verstopfung (31%), Erbrechen (26%), erhöhte Lipasewerte (20%) a, Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (19%)
• +Häufig Mundtrockenheit, Kollitis
• +Nicht bekannt Exokrine Pankreasinsuffizienz
• +
• -Sehr häufig erhöhte AST (39.5%)a, erhöhte ALT (31.7%)a, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (16.9%)a
• -Häufig erhöhte alkalische Phosphatase
• +Sehr häufig erhöhte AST (38%)a, erhöhte ALT (31%)a, erhöhte alkalische Phosphatase (29%)a, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (15%)a
• -Sehr häufig Rash (17.9%)b,
• -Häufig Pruritus, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Alopezie, trockene Haut, Hyperpigmentierung, Erythem
• +Sehr häufig Rash (19%)b, Pruritus (11%)
• +Häufig Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Alopezie, trockene Haut, Hyperpigmentierung, Erythem
• -Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (16.4%)c
• +Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (18%)c
• -Häufig Nierenversagen
• +Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)
• -Sehr häufig Müdigkeit (39.3%), Pyrexie (17.4%), Ödeme (inkl. periphere Ödeme) (12.4%)
• +Sehr häufig Müdigkeit (41%), Pyrexie (17%), Ödeme (inkl. periphere Ödeme) (13%)
• -Die im Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit 40 mg Cabozantinib (n = 320) behandelt wurden, werden in Tabelle 5 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit 40 mg Cabozantinib (n = 320) behandelt wurden, werden in Tabelle 5 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Nicht bekannt Exokrine Pankreasinsuffizienz
• +
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 4,1% (207) 8,0% (36) 8% (103) 5,6% (18) 5,3% (67)
• -1-2 3,2% (159) 6,5% (29) 5,66% (73) 4,1% (13) 3,9% (50)
• -3-4 0,9% (43) 1,5% (7)* 2,2% (28) 1,6% (5) 1,3% (17)
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 4,1% (207) 8,0% (36) 8% (103) 5,6% (18) 4,6% (73)
• +1-2 3,2% (159) 6,5% (29) 5,66% (73) 4,1% (13) 3,4% (54)
• +3-4 0,9% (43) 1,5% (7)* 2,2% (28) 1,6% (5) 1,2% (19)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 15,0 0,3-85,1 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3 26,86 12,3-67,3 23,9 11,6-96,9
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,5% (76) 2% (9) 3% (38) 2,5% (8) 2,1% (27)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 113 22 49 10 37
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 15,0 0,3-85,1 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3 26,86 12,3-67,3 24,14 1,6-96,9
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,5% (76) 2% (9) 3% (38) 2,5% (8) 1,8% (28)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 113 22 49 10 39
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 3,0 0,1-21,3 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0 2,57 0,4-7,9 2,4 0,1-11,6
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 66,7% (138) 91,7% (33) 75,7% (78) 77,8% (14) 70,1% (47)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 7,43 0,1-119,1+ 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 7,5 2,1-60,7+ 10,4 0,3+-174,4+
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 3,0 0,1-21,3 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0 2,57 0,4-7,9 2,3 0,1-11,6
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 66,7% (138) 91,7% (33) 75,7% (78) 77,8% (14) 70,1% (51)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 7,43 0,1-119,1+ 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 7,5 2,1-60,7+ 10,4 0,3+-121,3+
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 25,7% (1292) 55,4% (248) 34,2% (440) 65,3% (209) 34,0% (431)
• -1-2 23,5% (1180) 37,7% (169) 29,11% (375) 56,56% (181) 29,1% (369)
• -3-4 2,2% (112) 17,6% (79) 5,0% (65) 8,75% (28) 4,9% (62)
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 25,7% (1292) 55,4% (248) 34,2% (440) 65,3% (209) 31,0% (485)
• +1-2 23,5% (1180) 37,7% (169) 29,11% (375) 56,56% (181) 26,5% (416)
• +3-4 2,2% (112) 17,6% (79) 5,0% (65) 8,75% (28) 4,4% (69)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,14 0,1 - 146,1 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0 13,0 0,3-110,9 4,43 0,1-97,3
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,1% (57) 16,3% (73) 3,4% (44) 2,5% (8) 2,4% (30)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 111 98 75 18 27
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,14 0,1 - 146,1 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0 13,0 0,3-110,9 4,7 0,1-93,6
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,1% (57) 16,3% (73) 3,4% (44) 2,5% (8) 2,0% (31)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 111 98 75 18 31
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,43 0,1-30,7 4,29 0,1-130,1 2,43 0,1-99,6 1,57 0,1-8,6 1,86 0,1-82,4
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 90,0% (1149) 90,3% (223) 92,2% (400) 75,5% (157) 87,9% (376)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 1,86 0,1-134,6+ 3,0 0,1-159,4+ 2,1 0,1 - 113,0+ 11,86 0,1-139,7+ 1,43 0,1-156,1+
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,43 0,1-30,7 4,29 0,1-130,1 2,43 0,1-99,6 1,57 0,1-8,6 2,0 0,13-82,4
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 90,0% (1149) 90,3% (223) 92,2% (400) 75,5% (157) 87,9% (420)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 1,86 0,1-134,6+ 3,0 0,1-159,4+ 2,1 0,1 - 113,0+ 11,86 0,1-139,7+ 1,57 0,1-212,3+
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 13,8% (693) 35,5% (159) 21,2% (273) 45,9% (147) 27,4% (348)
• -1-2 9,5% (477) 16,1% (72) 13,04% (168) 33,1% (106) 22,55% (286)
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 13,8% (693) 35,5% (159) 21,2% (273) 45,9% (147) 25,1% (395)
• +1-2 9,5% (477) 16,1% (72) 13,04% (168) 33,1% (106) 20,5% (320)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,29 0,1 - 132,0 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7 8,14 0,1-107,9 7,79 0,1-193,7
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,3% (66) 9,2% (41) 4,1% (53) 4,7% (15) 1,6% (20)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 94 61 72 31 23
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,15 0,4-14,3 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8 0,93 0,4-2,6 1,01 0,4-2,5
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,43 0,1 - 22,1 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,0 0,1-41,4 2,0 0,1-100,6
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 69,0% (474) 91,2% (145) 79,9% (218) 72,1% (106) 71,6% (242)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 9,00 0,1-160,6+ 4,29 0,1-106,9 5,3 0,1+ - 82,9+ 10,29 0,1-92,7+ 9,29 0,1-203,7+
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,29 0,1 - 132,0 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7 8,14 0,1-107,9 7,86 0,1-99,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,3% (66) 9,2% (41) 4,1% (53) 4,7% (15) 1,3% (20)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 94 61 72 31 25
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,15 0,4-14,3 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8 0,93 0,4-2,6 1,11 0,4-2,5
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,43 0,1 - 22,1 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,0 0,1-41,4 3,14 0,1-100,6
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 69,0% (474) 91,2% (145) 79,9% (218) 72,1% (106) 71,9% (277)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 9,00 0,1-160,6+ 4,29 0,1-106,9 5,3 0,1+ - 82,9+ 10,29 0,1-92,7+ 9,0 0,1-240,0+
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 7,1% (354) 10,0% (45) 12,5% (161) 19,4% (62) 12,6% (160)
• -1-2 6,0% (303) 7,14% (32) 10,5% (135) 17,2% (55) 10,5% (133)
• -3-4 1,0% (50) 2,9% (13) 2,0% (26) 2,2% (7) 2,1% (26)
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 7,1% (354) 10,0% (45) 12,5% (161) 19,4% (62) 15,5% (244)
• +1-2 6,0% (303) 7,14% (32) 10,5% (135) 17,2% (55) 12,8% (201)
• +3-4 1,0% (50) 2,9% (13) 2,0% (26) 2,2% (7) 2,7% (42)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,29 0,1-127,1 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9 20,71 0,1-107,0 11,07 0,3-108,6
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,3% (17) 1,1% (5) 1,2% (16) 0,6% (2) 3,2% (41)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 33 5 26 3 12
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,96 0,4-8,3 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 0,91 0,9-1,0 1,36 0,5-3,2
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,86 0,1-67,0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,0 1,0-3,1 2,07 0,3-4,4
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 68,0% (236) 84,4% (38) 74,2% (118) 56,5% (35) 66,3% (106)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 6,14 0,1-197,7+ 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,14 0,1-121,9+ 7,71 0,1+-191,1+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,29 0,1-127,1 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9 20,71 0,1-107,0 9,07 0,1-108,6
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,3% (17) 1,1% (5) 1,2% (16) 0,6% (2) 3,8% (60)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 33 5 26 3 13
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,96 0,4-8,3 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 0,91 0,9-1,0 1,34 0,5-3,2
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,86 0,1-67,0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,0 1,0-3,1 2,04 0,3-4,4
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 68,0% (236) 84,4% (38) 74,2% (118) 56,5% (35) 66,3% (161)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 6,14 0,1-197,7+ 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,14 0,1-121,9+ 8,7 0,1-226,0+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Schilddrüsenfunktionsstörungen Inzidenz % (#) Alle Grade 14,4% (723) 29,5% (132) 24,4% (314) 44,7% (143) 11,9% (151)
• -1-2 14,2% (714) 27,9% (125) 23,3% (300) 43,75% (140) 11,9% (151)
• -3-4 0,2% (9) 1,6% (7) 1,1% (14) 0,9% (3) 0
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Schilddrüsenfunktionsstörungen Inzidenz % (#) Alle Grade 14,4% (723) 29,5% (132) 24,4% (314) 44,7% (143) 13,5% (212)
• +1-2 14,2% (714) 27,9% (125) 23,3% (300) 43,75% (140) 13,4% (211)
• +3-4 0,2% (9) 1,6% (7) 1,1% (14) 0,9% (3) < 0.1% (1)
• -Hypophysitis Inzidenz % (#) Alle Grade 0,4% (21) 8,7% (39) 3,2% (41) 0,6% (2) <0.1% (1)
• +Hypophysitis Inzidenz % (#) Alle Grade 0,4% (21) 8,7% (39) 3,2% (41) 0,6% (2) <0.1% (2)
• -3-4 0,2% (10) 2,0% (9) 1,7% (22) 0 <0.1% (1)
• +3-4 0,2% (10) 2,0% (9) 1,7% (22) 0 <0.1% (2)
• + 5 0 0 0 0 0
• +Hypopituitarism Inzidenz % (#) Alle Grade 0,2% (9) 1,3% (6) 1,7% (22) 0 0,6% (10)
• +1-2 0,1% (7) 0,6% (3) 1,1% (14) 0 0,3% (5)
• +3-4 <0,1% (2) 0,7% (3) 0,6% (8) 0 0,3% (5)
• -Hypopituitarism Inzidenz % (#) Alle Grade 0,2% (9) 1,3% (6) 1,7% (22) 0 0,6% (8)
• -1-2 0,1% (7) 0,6% (3) 1,1% (14) 0 0,3% (4)
• -3-4 <0,1% (2) 0,7% (3) 0,6% (8) 0 0,3% (4)
• -5 0 0 0 0 0
• -Nebenniereninsuffizienz Inzidenz % (#) Alle Grade 0,8% (40) 4,2% (19) 4,5% (58) 4,4% (14) 1,0% (13)
• -1-2 0,6% (29) 2,7% (12) 2,95% (38) 2,5% (8) 0,7% (9)
• +Nebenniereninsuffizienz Inzidenz % (#) Alle Grade 0,8% (40) 4,2% (19) 4,5% (58) 4,4% (14) 0,8% (13)
• +1-2 0,6% (29) 2,7% (12) 2,95% (38) 2,5% (8) 0,6% (9)
• + 5 0 0 0 0 0
• +Diabetes mellitus Inzidenz % (#) Alle Grade 0,5% (26) 1,3% (6) 1,9% (25) 0 0,6% (10)
• +1-2 0,2% (11) 0,2% (1) 1,16% (15) 0 0,3% (5)
• +3-4 0,3% (15) 1,1% (5) 0,8% (10) 0 0,3% (5)
• -Diabetes mellitus Inzidenz % (#) Alle Grade 0,5% (26) 1,3% (6) 1,9% (25) 0 0,7% (49)
• -1-2 0,2% (11) 0,2% (1) 1,16% (15) 0 0,3% (4)
• -3-4 0,3% (15) 1,1% (5) 0,8% (10) 0 0,4% (5)
• -5 0 0 0 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 10,14 0,1-129,1 8,0 0,1-118,0 9,0 0,1-97,1 12,14 2,0-89,7 12,43 0,2-124,3
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,5% (25) 2,9% (13) 2,2% (28) 1,3% (4) 0,6% (7)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 40 39 69 6 9
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,87 0,4-2,8 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,22 0,5-2,5 1,01 0,9-11,2
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,07 0,1-51,1 2.86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3 1,0 0,3-10,7 1,0 0,1-2,3
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 46,8% (376) 43,8% (70) 35,9% (137) 35,4% (52) 40,5% (70)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 56,57 0,14-204,4+ N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-185,5+ N.A. 0,9-132,7+ N.A. 0,4-221,6+
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 10,14 0,1-129,1 8,0 0,1-118,0 9,0 0,1-97,1 12,14 2,0-89,7 14,5 0,1-124,3
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,5% (25) 2,9% (13) 2,2% (28) 1,3% (4) 0,7% (11)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 40 39 69 6 11
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,87 0,4-2,8 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,22 0,5-2,5 1,0 0,7-11,2
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,07 0,1-51,1 2.86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3 1,0 0,3-10,7 1,0 0,3-2,3
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 46,8% (376) 43,8% (70) 35,9% (137) 35,4% (52) 37,9% (89)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 56,57 0,14-204,4+ N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-185,5+ N.A. 0,9-132,7+ N.A. 0,4-233,6+
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 38,2% (1915) 70,1% (314) 49,5% (638) 68,1% (218) 31,1% (394)
• -1-2 36,8% (1845) 62,05% (278) 45,42% (582) 57,2% (183) 28,4% (360)
• -3-4 1,4% (70) 8,0% (36) 4,1% (53) 10,9% (35) 2,7% (34)
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 38,2% (1915) 70,1% (314) 49,5% (638) 68,1% (218) 31,9% (501)
• +1-2 36,8% (1845) 62,05% (278) 45,42% (582) 57,2% (183) 29,3% (460)
• +3-4 1,4% (70) 8,0% (36) 4,1% (53) 10,9% (35) 2,6% (41)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,86 0,1-113,3 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7 6,21 0,1-98,9 8,14 0,1-139,4
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,7% (35) 0,9% (4) 1,0% (13) 2,2% (7) 1,3% (17)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 55 23 44 16 22
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,88 0,4-363.6 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168 0,97 0,4-4717,0 1,0 0,4-320,5
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,93 0,1-53,6 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3 1,14 0,6-23,1 0,64 0,1-7,4
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 63,6% (1208) 65.9% (207) 69,5% (443) 63,3% (138) 68,8% (271)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 18,14 0,1-192,7+ 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+ 21,14 0,1-130,6+ 12,86 0,1-206,7+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,86 0,1-113,3 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7 6,21 0,1-98,9 8,14 0,1-109,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,7% (35) 0,9% (4) 1,0% (13) 2,2% (7) 1,0% (16)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 55 23 44 16 28
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,88 0,4-363.6 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168 0,97 0,4-4717,0 0,96 0,4-320,5
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,93 0,1-53,6 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3 1,14 0,6-23,1 0,86 0,1-7,4
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 63,6% (1208) 65.9% (207) 69,5% (443) 63,3% (138) 67,2% (336)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 18,14 0,1-192,7+ 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+ 21,14 0,1-130,6+ 12,3 0,1-258,7+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 4,6% (229) 4,2% (19) 6,4% (82) 3,4% (11) 10,8% (137)
• -1-2 4,3% (215) 4,24% (19) 6,0% (77) 3,4% (11) 8,9% (113)
• -3-4 0,3% (14) 0 0,4% (5) 0 1,9% (24)
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 4,6% (229) 4,2% (19) 6,4% (82) 3,4% (11) 9,5% (150)
• +1-2 4,3% (215) 4,24% (19) 6,0% (77) 3,4% (11) 8,0% (126)
• +3-4 0,3% (14) 0 0,4% (5) 0 1,5% (24)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 2,14 0,1-120,1 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1 – 98,1 2,14 0,1-55,7 8,14 0,1-84,0
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,1% (5) 0 0,4% (5) 0 2,5% (32)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 36 1 13 1 29
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,05 0,4-4,8 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5 1,01 1,0-1,0 1,0 0,5-2,5
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0,14 0,1-23,6 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3 0,14 0,1-0,1 0,14 0,1-3,9
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 92,1% (211) 78,9% (15) 92,7% (76) 100% (11) 98,5 (135)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0,14 0,1-154,0+ 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+ 0,29 0,1-10,9 0,14 0,1-97,7+
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 2,14 0,1-120,1 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1 – 98,1 2,14 0,1-55,7 8,2 0,1-86,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,1% (5) 0 0,4% (5) 0 1,9% (30)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 36 1 13 1 34
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,05 0,4-4,8 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5 1,01 1,0-1,0 0,97 0,5-2,5
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0,14 0,1-23,6 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3 0,14 0,1-0,1 0,14 0,1-11,1
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 92,1% (211) 78,9% (15) 92,7% (76) 100% (11) 97,3% (146)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0,14 0,1-154,0+ 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+ 0,29 0,1-10,9 0,1 0,1-76,1+
• -Tabelle 6: Resultate zur Wirksamkeit bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥1% (CA209816)
• +Tabelle 6: Resultate zur Wirksamkeit bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥1% (CA209816)
• -Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg über 90 Minuten, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.
• +Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg über 90 Minuten, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.
• -Die mediane Dauer des Ansprechens wurde zum Zeitpunkt der Analyse mit minimalem Follow up von 28 Monaten noch nicht erreicht im Nivolumab-Ipilimumab-Kombinationsarm (NA), sie betrug 31 Monate (95% KI 31; NA) im Nivolumab-Arm und 18 Monate (95% KI 8,3; NA) im Ipilimumab-Arm. Es bestand ein fortwährendes Ansprechen in den Studienarmen wie folgt: 67% (124/185) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 67% (94/141) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab-Monotherapie und 50% (30/60) der ansprechenden Patienten auf Ipilimumab-Monotherapie. Die beobachteten OS, PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und tumorale PD-L1-Expressionslevel basierten.
• +Die mediane Dauer des Ansprechens wurde zum Zeitpunkt der Analyse mit minimalem Follow up von 28 Monaten noch nicht erreicht im Nivolumab-Ipilimumab-Kombinationsarm (NA), sie betrug 31 Monate (95% KI 31; NA) im Nivolumab-Arm und 18 Monate (95% KI 8,3; NA) im Ipilimumab-Arm. Es bestand ein fortwährendes Ansprechen in den Studienarmen wie folgt: 67% (124/185) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 67% (94/141) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab Monotherapie und 50% (30/60) der ansprechenden Patienten auf Ipilimumab Monotherapie. Die beobachteten OS, PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und tumorale PD-L1-Expressionslevel basierten.
• -Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapiephase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progressionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.
• +Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapie-phase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progressionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.
• +Randomisierte offene Phase 3 Studie mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie (CA209901)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie, gefolgt von Nivolumab Monotherapie, mit einer maximalen Behandlungsdauer von bis zu 24 Monaten ab der ersten Nivolumab Dosis, wurden in der randomisierten offenen Studie CA209901 bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom untersucht, die für Cisplatin geeignet waren.
• +In die Studie wurden Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologischem oder zytologischem Nachweis eines metastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren Urothelkarzinoms mit Beteiligung des Nierenbeckens, des Harnleiters, der Blase oder der Harnröhre eingeschlossen. Eine vorherige systemische Therapie des metastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren UC war nicht gestattet. Eine vorherige neoadjuvante Chemotherapie oder eine vorherige adjuvante platin-basierte Chemotherapie nach radikaler Zystektomie war gestattet, sofern das Rezidiv ≥12 Monate nach Abschluss der Therapie erfolgte. Eine vorherige intravesikale Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde. Eine Radiotherapie (mit oder ohne Chemotherapie) mit kurativer Intention war gestattet, wenn die Behandlung ≥12 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen wurde. Eine palliative Strahlentherapie war erlaubt, sofern sie mindestens 2 Wochen vor der Behandlung abgeschlossen wurde.
• +Es wurden 608 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie (n=304) oder eine Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie (n=304) randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Expressions-Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt), bestimmt mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test, und Lebermetastasen (ja vs. nein). Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Bereich 32 bis 86), wobei 49% der Patienten ≥65 Jahre und 11% der Patienten ≥75 Jahre alt waren; die Mehrzahl der Patienten war weiss (72%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status zu Beginn der Studie war 0 (53%) oder 1 (46%). 36,3% der Patienten hatten ein tumorales PD-L1 Expressionslevel ≥1%, 63,7% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel <1%.
• +Insgesamt haben 92 Patienten (49 in der Gruppe mit Nivolumab in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie und 43 in der Gruppe mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie) nach mindestens einem Cisplatin-Zyklus von Cisplatin zu Carboplatin gewechselt.
• +Die mediane Dauer der Therapie war in der Nivolumab plus Chemotherapie Gruppe länger (7,4 Monate) als in der Chemotherapie Gruppe (3,7 Monate). Im Chemotherapie Arm kam es bei 191 von 304 Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung, und 124 Patienten erhielten eine anschließende PD-(L)1 ICI-Therapie (124/304, 40,8%). Die Daten der Studie CA209901 erlauben keinen Vergleich der Erstlinientherapie mit Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin mit einer sequentiellen Therapie, die aus einer Erstlinientherapie mit Standardchemotherapie und einer anschließenden Zweitlinientherapie mit einem PD-(L)1-Immun-Checkpoint-Inhibitor besteht.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS bei allen randomisierten Patienten. Bei einem medianen Follow-up von 7,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%, die mit Nivolumab plus Chemotherapie gefolgt von Nivolumab (n=112) behandelt wurden, im Vergleich zur Chemotherapie allein (n=109). Die HR für das OS betrug für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1% 0,74 (95% KI: 0,52, 1,04), mit einem medianen OS von 25,1 Monaten (95% KI: 17,3, 35,6) für Nivolumab plus Chemotherapie (n=112) und 15,3 Monaten (95% KI: 11,7, 24,9) für Chemotherapie (n=109). Die HR für das PFS betrug für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1% 0,58 (95% KI: 0,4, 0,8), mit einem medianen PFS von 8,1 Monaten (95% KI: 7,1, 11,4) für Nivolumab plus Chemotherapie (n=112) und 6,1 Monaten (95% KI: 5,8, 7,6) für Chemotherapie (n=109).
• +
• -Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. «+» steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „+“ steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg alle zwei Wochen oder 360 mg alle drei Wochen in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs oder Ösophagus, welche keine systemische Behandlung (inkl. HER2-Inhibitoren) erhielten, ein. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt. Patienten mit bestätigten HER2-positiven Tumoren oder unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem und Patienten, die mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel behandelt wurden, der/das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt), geografischer Lage (Asien vs. US vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Chemotherapie-Schema. Die Chemotherapie bestand aus FOLFOX (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) und CapeOX (Capecitabine und Oxaliplatin).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg alle zwei Wochen oder 360 mg alle drei Wochen in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3
• +Studie untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs oder Ösophagus, welche keine systemische Behandlung (inkl. HER2-Inhibitoren) erhielten, ein. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt. Patienten mit bestätigten HER2-positiven Tumoren oder unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem und Patienten, die mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel behandelt wurden, der/das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt), geografischer Lage (Asien vs. US vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Chemotherapie-Schema. Die Chemotherapie bestand aus FOLFOX (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) und CapeOX (Capecitabine und Oxaliplatin).
• -·Die gesamte Nivolumab-Dosis in mg = Gewicht des Patienten in kg × verordnete Dosis in mg/kg.
• +·Die gesamte Nivolumab Dosis in mg = Gewicht des Patienten in kg × verordnete Dosis in mg/kg.
• -Februar 2024
• +Juli 2024