• +OPDIVO ist in Kombination mit Cabozantinib für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib (RCC)
• +Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit einmal täglich 40 mg Cabozantinib oral auf leerem Magen (keine Nahrungsaufnahme mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach Cabozantinibeinnahme) eingenommen.
• +Bei OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib sollte die Behandlung mit OPDIVO bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Krankheitsprogression fortgesetzt werden. Cabozantinib sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Für Hinweise zur Dosierung siehe Fachinformation von Cabozantinib.
• -Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein. Richtlinien für das dauerhafte Absetzen oder das Aufschieben von Dosen sind in Tabelle 1 beschrieben. Ausführliche Richtlinien zum Umgang mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird für OPDIVO, als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapeutika, nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein. Richtlinien für das dauerhafte Absetzen oder das Aufschieben von Dosen sind in Tabelle 1 beschrieben. Ausführliche Richtlinien zum Umgang mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Wenn OPDIVO in Kombination verabreicht wird, siehe die Fachinformation des anderen Kombinationstherapeutikums für Hinweise zur Dosierung.
• +
• -Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsumstellungen für OPDIVO oder OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab
• +Wenn OPDIVO in in Kombination mit Cabozantinib verabreicht wird, kann das Nebenwirkungsmanagement eine vorübergehende Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion von Cabozantinib erfordern. Für empfohlene Dosisanpassungen von Cabozantinib beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen soll die Fachinformation von Cabozantinib konsultiert werden. Das Vorgehen bei Erhöhung der Leberenzymwerte in Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, ist auch in diesem Abschnitt weiter unten beschrieben.
• +Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsumstellungen für OPDIVO oder OPDIVO in Kombination
• - Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Diarrhö oder Kolitis Grad 3 - OPDIVO Monotherapie Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Diarrhö oder Kolitis Grad 3 - OPDIVO Monotherapie oder OPDIVO + Cabozantinib Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• -Immunvermittelte Hepatitis Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 2 Die Verabreichung aufschieben bis die Laborwerte wieder die ursprünglichen Spiegel erreichen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
• +Immunvermittelte Hepatitis HINWEIS: Bei Erhöhung der Leberenzymwerte in Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt werden, siehe Dosierungsempfehlungen im Anschluss an diese Tabelle. Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 2 Die Verabreichung aufschieben bis die Laborwerte wieder die ursprünglichen Spiegel erreichen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
• -Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei einer:
• +Die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder OPDIVO in Kombination mit anderen Therapeutika sollte dauerhaft abgesetzt werden bei einer:
• +OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib beim RCC
• +Bei Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt werden, siehe die Fachinformation von Cabozantinib bezüglich Behandlungsumstellungen von Cabozantinib.
• +Bei Erhöhung der Leberenzymwerte in Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden:
• +·Wenn ALT oder AST >3x ULN (upper limit of normal = oberer Normbereich) aber ≤10x ULN, ohne Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO und Cabozantinib, aufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0-1 zurückgegangen sind. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden. Wiederaufnahme der Behandlung mit einem Präparat oder mit beiden Präparaten nacheinander kann nach Erholung in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme von Cabozantinib siehe Fachinformation von Cabozantinib.
• +·Wenn ALT oder AST >10x ULN oder >3x ULN mit Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO und Cabozantinib, dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden.
• -Wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von Ipilimumab. Beide Arzneimittel sind mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Im Rahmen klinischer Studien sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab-Monotherapie. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.
• -Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.
• -Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlungen mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.
• -Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
• -Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
• +Wenn Nivolumab in Kombination verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation der anderen Kombinationstherapeutika. Nivolumab ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen klinischer Studien sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab-Monotherapie. Die nachfolgenden Richtlinien bei immunvermittelten Nebenwirkungen gelten auch für die Nivolumab-Komponente, wenn diese in Kombination mit anderen Therapeutika verabreicht wird, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.
• +Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.
• +Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlungen mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.
• +Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
• +Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
• -Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• -Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• -Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• +Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• -Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• -Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden.
• -Die Nivolumab Monotherapie sollte bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab Monotherapie nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden.
• -Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden.
• +Die Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib sollte bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann die Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden.
• +Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• -Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• -Bei erhöhten Transaminasenoder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• -Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• +Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• -Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• -Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• -Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• +Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• -Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• -Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
• -Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
• -Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab kann Diabetes mellitus Typ 1 verursachen. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
• +Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
• +Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika kann Diabetes mellitus Typ 1 verursachen. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.
• -Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und, weniger häufig, unter Nivolumab als Monotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
• -Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wird beim Patienten SJS oder TEN bestätigt, so wird empfohlen, Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abzusetzen.
• +Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika und, weniger häufig, unter Nivolumab als Monotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
• +Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wird beim Patienten SJS oder TEN bestätigt, so wird empfohlen, Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abzusetzen.
• -Immunvermittelte Enzephalitis kann unter Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftreten. Bei Patienten mit erstem Auftreten von moderaten bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Es soll eine fachärztliche Abklärung stattfinden, um infektiöse oder andere Gründe für eine moderate bis schwere neurologische Verschlechterung auszuschliessen. Falls andere Ursachen ausgeschlossen werden können, sollten Patienten mit immunvermittelter Enzephalitis mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden, gefolgt von einem Ausschleichen des Kortikosteroids. Bei immunvermittelter Enzephalitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +Immunvermittelte Enzephalitis kann unter Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika auftreten. Bei Patienten mit erstem Auftreten von moderaten bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Es soll eine fachärztliche Abklärung stattfinden, um infektiöse oder andere Gründe für eine moderate bis schwere neurologische Verschlechterung auszuschliessen. Falls andere Ursachen ausgeschlossen werden können, sollten Patienten mit immunvermittelter Enzephalitis mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden, gefolgt von einem Ausschleichen des Kortikosteroids. Bei immunvermittelter Enzephalitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.
• -Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Zulassung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
• +Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Zulassung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
• -Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse), einschliesslich letaler Verläufe, wurden unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berichtet. Manche Fälle von Myokarditis können asymptomatisch sein, eine Diagnose von Myokarditis erfordert deshalb eine erhöhte Aufmerksamkeit. Bei Patienten mit kardialen oder kardio-pulmonalen Symptomen sollte daher unverzüglich eine diagnostische Abklärung auf Myokarditis unter enger Überwachung erfolgen. Troponin ist ein sensitiver aber nicht diagnostischer Marker von Myokarditis. Falls ein Verdacht auf Myokarditis besteht, sollte unverzüglich eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (Prednison 1 bis 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 bis 2 mg/kg/Tag) und eine kardiologische Konsultation mit diagnostischer Abklärung einschliesslich Elektrokardiogramm, Troponin und Echokardiogramm veranlasst werden. Zusätzliche Untersuchungen können auf Empfehlung des Kardiologen angezeigt sein und können kardiale Magnetresonanztomographie beinhalten. Wenn eine Diagnose bestätigt wurde, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse), einschliesslich letaler Verläufe, wurden unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika berichtet. Manche Fälle von Myokarditis können asymptomatisch sein, eine Diagnose von Myokarditis erfordert deshalb eine erhöhte Aufmerksamkeit. Bei Patienten mit kardialen oder kardio-pulmonalen Symptomen sollte daher unverzüglich eine diagnostische Abklärung auf Myokarditis unter enger Überwachung erfolgen. Troponin ist ein sensitiver aber nicht diagnostischer Marker von Myokarditis. Falls ein Verdacht auf Myokarditis besteht, sollte unverzüglich eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (Prednison 1 bis 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 bis 2 mg/kg/Tag) und eine kardiologische Konsultation mit diagnostischer Abklärung einschliesslich Elektrokardiogramm, Troponin und Echokardiogramm veranlasst werden. Zusätzliche Untersuchungen können auf Empfehlung des Kardiologen angezeigt sein und können kardiale Magnetresonanztomographie beinhalten. Wenn eine Diagnose bestätigt wurde, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumab- oder bei einer Kombinationstherapie die Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
• +In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumaboder bei einer Kombinationstherapie die Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
• -HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Opdivo aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Opdivo sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
• +HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Opdivo aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Nivolumab aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Nivolumab sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
• -Fälle von autoimmuner hämolytischer Anämie, darunter letale Verläufe, wurden mit Opdivo oder Opdivo in Kombination mit Ipilimumab im Post-Marketing Umfeld berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Fälle von autoimmuner hämolytischer Anämie, darunter letale Verläufe, wurden mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Post-Marketing Umfeld berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Hepatotoxizität unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
• +Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurden ALT- und AST-Erhöhungen Grad 3 und 4 häufiger als im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn sowie regelmässig während einer Behandlung sollen Leberenzymwerte überwacht werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).
• +Thromboembolische Ereignisse unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
• +Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib wurden sehr häufig (12.5%) venöse Thrombembolien, inklusive Lungenembolien und Thrombosen grosser Venen (z.B. Pfortader, Hohlvene, Becken- und Nierenvenen), sowie häufig (2.2%) arterielle Thrombosen, inklusive myokardialer und cerebraler Ischämien, beobachtet. Die kombinierte Behandlung mit Nivolumab und Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thrombembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).
• +
• -Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) <70% und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC und GC/GEJ ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) <70%, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV), mit relevanten Dysfunktionen der Leber, der Nieren oder des Knochenmarks und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva (inklusive Glukokortikosteroide) vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC und GC/GEJ ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• -Nierenzellkarzinom
• +Nierenzellkarzinom (Nivolumab Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapeutika)
• -Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).
• +Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 2950) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 2950) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC und CRC (n = 666) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC und CRC (n = 666) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib (siehe «Dosierung/Anwendung»)
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Bevor Sie eine Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib beginnen, beachten Sie die Fachinformation von Cabozantinib.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) im Datensatz von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg beim RCC waren Diarrhö (64,7%), Fatigue (51,3%), palmar-plantares Erythrodysästhestesiesyndrom (40,0%), Schleimhautentzündung (38,8%), muskuloskelletale Schmerzen (37,5%), Hypertonie (37,2%), Hautausschlag (36,3%), Hypothyreose (35,6%), verminderter Appetit (30,3%), Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (25,0%), Dysgeusie (23,8%), Infektionen der oberen Atemwege (20,6%), Husten (20,6%), Pruritus (20,6%), Arthralgie (19,4%), Erbrechen (18,4%), Dysphonie (17,8%), Kopfsschmerzen (16,3%), Dyspepsie (15,9%), Schwindel (14,1%), Obstipation (14,1%), Pyrexie (14,1%), Ödeme (13,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), Dyspnoe (11,6%), Proteinurie (10,9%) and Hyperthyreose (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen häufiger für Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib berichtet: Diarrhö, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Hypertonie, Hypothyreose, ALT- und AST-Erhöhungen, Dysgeusie, Schleimhautentzündungen und Thrombembolien (siehe Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Die im Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit 40 mg Cabozantinib (n = 320) behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (20,6%)a
• +Häufig Pneumonieb
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig Lymphozytenzahl vermindert (43,9%)x, Thrombozytenzahl vermindert (41,5%)x, Leukozytenzahl vermindert (38,3%)x, Hämoglobinwerte vermindert (38,3%)x, Neutrophilenzahl vermindert (35,8%)x
• +Häufig Eosinophilie
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktische Reaktion)
• +Gelegentlich infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion
• +Endokrine Erkrankungen
• +Sehr häufig Hyperglykämie (44,7%)x, Hypothyreose (35,6%)c, Hypoglykämie (26,0%)x, Hyperthyreose (10,0%)
• +Häufig Nebenniereninsuffizienz
• +Gelegentlich Hypophysitis, Thyreoiditisd
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Hypophosphatämie (69,7%)x, Hypokalzämie (58,0%)x, Hypomagnesiämie (52,3%)x, Hyponatriämie (47,9%)x, Hyperkaliämie (38,2%)x, verminderter Appetit (30,3%), Hypokaliämie (21,5%)x, Hypermagnesiämie (16,6%)x, Hypernatriämie (12,0%)x, Gewichtsverlust (11,6%), Hyperkalzämie (10,5%)x
• +Häufig Dehydrierung, Cholesterin-Anstieg im Blut, Hypertriglyzeridämie
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig Dysgeusie (23,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Schwindel (14,1%)e
• +Häufig periphere Neuropathief
• +Gelegentlich autoimmune Enzephalitis, Guillain-Barré Syndrom, myasthenisches Syndrom
• +Erkrankungen von Ohr und Labyrinth
• +Häufig Tinnitus
• +Augenerkrankungen
• +Häufig trockenes Augeg, verschwommenes Sehen
• +Gelegentlich Uveitis
• +Herzerkrankungen
• +Häufig Vorhofflimmern, Tachykardieh
• +Gelegentlich Myokarditis
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig Hypertonie (37,2%)i
• +Häufig Thrombosej
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig Dysphonie (17,8%), Dyspnoe (11,6%), Husten (20,6%)l
• +Häufig Pneumonitisk, Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Diarrhö (64,7%), Schleimhautentzündung (38,8%)m, Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (11,9%)n, Erbrechen (18,4%), Obstipation (14,9%), Dyspepsie (15,9%)o
• +Häufig Colitis, Gastritis, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Hämorrhoiden
• +Gelegentlich Pankreatitisp, intestinale Perforationy, Glossodynie
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig ALT erhöht (79,7%)x, AST erhöht (78,5%)x, alkalische Phosphatase erhöht (41,6%)x, Lipase erhöht (42,5%)x, Amylase erhöht (42,1%)x, Gesamtbilirubin erhöht (17,4%)x
• +Häufig Hepatitisq
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0%), Hautausschlag (36,3%)r, Pruritus (20,6%)
• +Häufig trockene Haut, Alopezie, Erythem, Änderung der Haarfarbe
• +Gelegentlich Psoriasis, Urtikaria
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Arthralgie (19,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), muskuloskelettale Schmerzen (37,5%)s
• +Häufig Arthritist
• +Gelegentlich Myopathie, Kieferosteonekrose, Fisteln
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig Kreatinin erhöht (40,4%)x, Proteinurie (10,9%)
• +Häufig Nierenversagen, akute Nierenschädigung
• +Gelegentlich Nephritis
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Fatigue (42,5%)u Ödeme (13,4%)v, Pyrexie (14,1%)
• +Häufig Schmerzen, Thoraxschmerzenw
• +
• +Die in Tabelle 4 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung oder des in Kombination verwendeten Arzneimittels enthalten.
• +a Infekt der oberen Atemwege ist ein Sammelbegriff für Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis
• +b Pneumonie beinhaltet nekrotisierende Pneumonie
• +c Hypothyreose beinhaltet primäre Hyperthyreose
• +d Thyreoiditis beinhaltet akute Thyreoiditis
• +e Schwindel beinhaltet orthostatischen Schwindel, Vertigo
• +f Periphere Neuropathie ist ein Sammelbegriff für Dysäthesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
• +g Trockenes Auge beinhaltet Xerophthalmie
• +h Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie
• +i Hypertonie beinhaltet Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht
• +j Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremität
• +k Pneumonitis beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung
• +l Husten beinhaltet produktiven Husten
• +m Schleimhautentzündung ist ein Sammelbegriff für Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration
• +n Bauchschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen
• +o Dyspepsie beinhaltet gastroösophagalen Reflux
• +p Pankreatitis beinhaltet akute Pankreatitis
• +q Hepatitis beinhaltet Autoimmunhepatitis
• +r Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag
• +s Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule
• +t Arthritis beinhaltet autoimmune Arthritis
• +u Fatigue beinhaltet Asthenie
• +v Ödeme beinhalten generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellung
• +w Thoraxschmerzen beinhalten Beschwerden im Brustkorb, Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs
• +x Die Häufigkeiten bei Laborparametern geben die Anzahl der Patienten mit einer Verschlechterung des Laborwerts gegenüber dem Ausgangswert wieder.
• +y Todesfälle wurden berichtet.
• +Die Informationen in den nachfolgenden Abschnitten beruhen auf arzneimittelbedingten Nebenwirkungen.
• +
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika
• +Die Informationen in den nachfolgenden Abschnitten beruhen auf arzneimittelbedingten Nebenwirkungen.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 5,6% (18/320). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 1,9% (6/320) und 1,6% (5/320) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 26,9 Wochen (Bereich: 12,3-74,3 Wochen). Bei 8 Patienten (2,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden. 10 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,3 mg/kg (Bereich: 0,7-12,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,6 Wochen (Bereich 0,4-7,9). Bei 14 Patienten (77,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 7,5 Wochen (Bereich: 2,1+-60,7+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis, häufiger Stuhlgang oder Enteritis 59,1% (189/320). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 25,6% (82/320) und 6,3% (20/320) der Patienten berichtet. Fälle mit Schweregrad 4 wurden bei 0,6% (2/320) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,9 Wochen (Bereich: 0,3-110,9 Wochen). Bei 8 Patienten (2,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden. 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,4-4,6) über eine mediane Gesamtdauer von 1,9 Wochen (Bereich: 0,1-8,6). Bei 143 Patienten (76,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,9 Wochen (Bereich: 0,1-139,7+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 41,6% (133/320). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) und 0,6% (2/320) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Bereich: 0,1-107,9 Wochen). Bei 13 Patienten (4,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden. 31 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,0 Wochen (Bereich: 0,1-41,4). Bei 101 Patienten (75,9%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 9,6 Wochen (Bereich: 0,1-89,3+) vollständig zurück.
• +Erhöhte Leberenzymwerte bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei RCC
• +In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger als gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n=85). 26% erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Gesamtdauer von 1,4 Wochen (Bereich: 0,9-75,3 Wochen). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1+ Wochen). Bei 45 Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, bei welchen die Behandlung mit Nivolumab (n=10), oder mit Cabozantinib (n=10), oder mit beiden Arzneimitteln (n=25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten die Nivolumab erhielten, bei 4 Patienten die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten die sowohl Nivolumab als auch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥2 ALT- oder AST-Erhöhungen auf.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis, immunvermittelte Nephritis, Nierenfunktionsstörung, akuter Nierenschädigung, erhöhte Kreatinin- oder Harnstoffwerte im Blut 10,0% (32/320). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 3,4% (11/320) und 1,3% (4/320) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14,2 Wochen (Bereich: 2,1-87,1 Wochen). Bei 2 Patienten (0,6%) musste Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden. 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,9-1,0) über eine mediane Gesamtdauer von 1,0 Wochen (Bereich: 1,0-3,1). Bei 18 Patienten (58,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 10,1 Wochen (Bereich: 0,6-90,9+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 43,1% (138/320). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 23,1% (74/320) und 0,9% (3/320) der Patienten berichtet. Hypophysitis trat bei 0,6% (2/320) der Patienten auf. Beide Fälle waren Schweregrad 2. Nebenniereninsuffizienz, inklusive sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, trat bei 4,7% (15/320) der Patienten auf. Fälle mit Sweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 2,2% (7/320) und 1,9% (6/320) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 12,3 Wochen (Bereich: 2,0-89,7 Wochen). Bei 4 Patienten (1,3%) musste Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden. 6 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,5-2,5) über eine mediane Gesamtdauer von 1,0 Wochen (Bereich: 0,3-10,7). Bei 50 Patienten (35,2%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,9 bis 132,0+ Wochen vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 62,8% (201/320). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 23,1% (74/320) und 10,6% (34/320) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,1 Wochen (Bereich: 0,1-104,4 Wochen). Bei 7 Patienten (2,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden. 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4717,0) über eine mediane Gesamtdauer von 1,1 Wochen (Bereich: 0,6-23,1). Bei 137 Patienten (68,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 18,1 Wochen (Bereich: 0,1-130,6+) vollständig zurück.
• -Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab. Bei Patienten, die Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg erhielten, trat bei einem CRC Patienten (0,2%) eine Enzephalitis (Grad 3) nach 15 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden und infliximab ab.
• +Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab. Bei Patienten, die Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg erhielten, trat bei einem CRC Patienten (0,2%) eine Enzephalitis (Grad 3) nach 15 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden und infliximab ab. Bei Patienten, die Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich erhielten, trat bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 1 nach 24 Tagen Exposition auf und bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 3 nach 270 Tagen Exposition auf. Das Grad 1 Ereignis benötigte keine Behandlung und das Grad 3 Ereignis klang nach Behandlung mit immunmodulatorischen Medikamenten ab.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 2,5% (8/320); in allen 8 Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 0,3% (1/320) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
• +Bei Patienten, die mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 4,9% und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,4%.
• -Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209057) fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-squamous NSCLC)
• +Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209057) - fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-squamous NSCLC)
• -Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab 3 mg/kg oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
• +Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab 3mg/kg oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
• +Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib vs. Sunitinib (CA2099ER)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (Renal Cell Carcinoma, RCC) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem, RCC mit einer klarzelligen Komponente, Karnofsky-Performance-Status (KPS) Grad ≥70% und messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1, unabhängig von ihrem PD-L1-Status oder ihrer IMDC-Risikogruppe eingeschlossen. Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom wurden in der Zulassungsstudie nicht behandelt. Eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn diese Therapie keinen zielgerichteten Wirkstoff gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptoren enthielt und mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war. Die Studie schloss Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder anderen Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper behandelt worden waren, Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck trotz antihypertensiver Therapie, Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, Patienten mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz, Patienten mit Tumorinvasion in die grossen Blutgefäße (im Magen-Darm-Trakt oder der oberen Atemwege), Patienten mit Magen-Darm-Fisteln (Perforation oder Obstruktion), Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Patienten mit Blutungsanfälligkeit oder therapeutischer Antikoagulation und Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Hemmern aus. Die Patienten wurden nach prognostischem IMDC-Score, tumorale PD-L1 Expression und Region stratifiziert.
• +Insgesamt wurden 651 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg einmal täglich oral eingenommen oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich oral eingenommen über 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause. Die Behandlung wurde bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Nivolumab wurde bis zu 24 Monate verabreicht. Die erste Tumorbewertung nach der Baseline wurde 12 Wochen (±7 Tage) nach der Randomisierung durchgeführt. Nachfolgende Tumorbewertungen erfolgten alle 6 Wochen (±7 Tage) bis Woche 60, dann alle 12 Wochen (±14 Tage) bis zur radiografischen Progression, bestätigt durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR; Blinded Independent Central Review). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS, bestimmt durch das BICR. Zu den zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkten gehörten OS und ORR als wichtige sekundäre Endpunkte nach hierarchischer statistischer Testung.
• +Die Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 28–90) mit 38,4% im Alter von ≥65 Jahren und 9,5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrheit der Patienten waren männlich (73.9%) und weiss (81,9%) und 23,2% bzw. 76,5% der Patienten hatten einen Baseline-KPS von 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Während 95.4% der eingeschlossen Patienten ein metastasiertes Nierenzellkarzinom hatten, war die Erkrankung bei 4.5% lokal fortgeschritten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 14,3 Monate (Bereich: 0,2–27,3 Monate) bei den mit Nivolumab und Cabozantinib behandelten Patienten und 9,2 Monate (Bereich: 0,8–27,6 Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten.
• +Bei einem minimalen Follow-up von 10,6 Monaten zeigte die Studie einen statistisch signifikanten Vorteil bei PFS, OS und ORR für Patienten, die, im Vergleich zu Sunitinib, auf Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib randomisiert wurden. Die HR für das PFS gemäss BICR von 0,51 (95% KI: 0,41; 0,64; stratifizierter Log-Rank-Test) begünstigte Nivolumab + Cabozantinib im Vergleich zu Sunitinib. Das mediane PFS betrug 16,6 Monate (95% KI: 12,45; 24,94) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 8,3 Monate (95% KI: 6,97; 9,69) in der Sunitinib Gruppe. PFS-Ereignisse traten in insgesamt 335 der 651 Patienten (51%) auf. Die HR für das OS betrug 0,60 (98,89% KI: 0,40; 0,89; stratifizierter log-Rang-Test). Das mediane OS wurde in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe nicht erreicht (NE) und wurde in der Sunitinib Gruppe nicht erreicht (NE) (95% KI: 22,6; NE). OS-Ereignisse traten in insgesamt 166der 651 Patienten (25%) auf. Die, anhand RECIST v1.1, BICR-beurteilte und bestätigte ORR betrug 55,7% (95% KI: 50,1; 61,2) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 27,1% (95% KI: 22,4; 32.3) in der Sunitinib Gruppe.
• +
• -Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Kohorten c1 und c2).
• +Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Kohorten c1 und c2)
• -Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zweiseitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7% der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein platinhaltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
• -Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1≥1% 26% und bei PD-L1≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „+“ steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zweiseitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7 % der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein platinhaltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
• +Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „+“ steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
• +Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert.
• +Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
• -Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) berichtet.
• +Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet.
• -keine Angaben.
• +keine Angaben
• -keine Angaben.
• +keine Angaben
• -Die übrigen Nachkommen von mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Beendigung der Studie ohne klinische Anzeichen, Abweichungen gegenüber der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinische Pathologie-Parameter im gesamten 6monatigen Zeitraum nach der Geburt waren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die fetale Exposition gegenüber Nivolumab jedoch das Risiko der Entwicklung einer immunvermittelten Störung oder Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet.
• +Die übrigen Nachkommen von mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Beendigung der Studie ohne klinische Anzeichen, Abweichungen gegenüber der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden.
• +Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinische Pathologie-Parameter im gesamten 6monatigen Zeitraum nach der Geburt waren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die fetale Exposition gegenüber Nivolumab jedoch das Risiko der Entwicklung einer immunvermittelten Störung oder Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet.
• +Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib:
• +Die verordnete Dosis für den Patienten beträgt 240 mg Nivolumab unabhängig vom Körpergewicht.
• +
• -Die OPDIVO-Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten verabreicht werden. Verwenden Sie für die Infusion einen separaten intravenösen Zugang.
• +Die OPDIVO-Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten verabreicht werden.
• +Verwenden Sie für die Infusion einen separaten intravenösen Zugang.