• -Wenn es bei Patienten zu Problemen hinsichtlich der Verträglichkeit kommt (symptomiatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörungen), wird eine Anpassung von gleichzeitig angewendeter Medikation, eine vorübergehende Dosissenkung oder ein Absetzen von Entresto empfohlen.
• +Wenn es bei Patienten zu Problemen hinsichtlich der Verträglichkeit kommt (symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörungen), wird eine Anpassung von gleichzeitig angewendeter Medikation, eine vorübergehende Dosissenkung oder ein Absetzen von Entresto empfohlen.
• +·Hereditäres Angioödem.
• +
• -Fälle von symptomatischer Hypotonie wurden bei Patienten berichtet, die im Rahmen klinischer Studien mit Entresto behandelt wurden; insbesondere bei Patienten im Alter ≥65 Jahren, bei Patienten mit einer Nierenerkrankung und bei Patienten mit niedrigem SBP (<112 mmHg).Berichte über Hypotonie als unerwünschtes Erreignis traten häufiger mit Entresto (17.6%) als mit Enalapril (12.0%) auf. Bei Beginn einer Therapie mit Entresto oder während einer Dosisanpassung sollte der Blutdruck in angemessenen Intervallen, in Übereinstimmung mit der üblichen klinischen Praxis, überwacht werden. Bei Auftreten von Hypotonie wird eine vorübergehende Dosissenkung oder ein vorübergehendes Absetzen von Entresto empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Diuretika, gleichzeitig angewendeten Blutdrucksenkern und eine Behandlung anderer Ursachen für die Hypotonie (z.B. Hypovolämie) sollten in Betracht gezogen werden. In der Regel ist ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung nicht erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Hypotonie ist bei einer Volumendepletion des Patienten, z.B. durch eine Behandlung mit Diuretika, eingeschränkte Salzaufnahme mit der Nahrung, Diarrhoe oder Erbrechen, erhöht. Eine Natrium- und/oder Volumendepletion ist vor Einleitung einer Behandlung mit Entresto zu korrigieren.
• +Fälle von symptomatischer Hypotonie wurden bei Patienten berichtet, die im Rahmen klinischer Studien mit Entresto behandelt wurden; insbesondere bei Patienten im Alter ≥65 Jahren, bei Patienten mit einer Nierenerkrankung und bei Patienten mit niedrigem SBP (<112 mmHg).Berichte über Hypotonie als unerwünschtes Ereignis traten häufiger mit Entresto (17.6%) als mit Enalapril (12.0%) auf. Bei Beginn einer Therapie mit Entresto oder während einer Dosisanpassung sollte der Blutdruck in angemessenen Intervallen, in Übereinstimmung mit der üblichen klinischen Praxis, überwacht werden. Bei Auftreten von Hypotonie wird eine vorübergehende Dosissenkung oder ein vorübergehendes Absetzen von Entresto empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Diuretika, gleichzeitig angewendeten Blutdrucksenkern und eine Behandlung anderer Ursachen für die Hypotonie (z.B. Hypovolämie) sollten in Betracht gezogen werden. In der Regel ist ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung nicht erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Hypotonie ist bei einer Volumendepletion des Patienten, z.B. durch eine Behandlung mit Diuretika, eingeschränkte Salzaufnahme mit der Nahrung, Diarrhoe oder Erbrechen, erhöht. Eine Natrium- und/oder Volumendepletion ist vor Einleitung einer Behandlung mit Entresto zu korrigieren.
• -Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einem erhöhten Hyperkaliämie-Risiko einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Hyperkaliämien, welche zu einem Absetzen der Behandlung führten, gering (0,26% der Patienten unter Entresto im Vergleich zu 0,35% der Patienten unter Enalapril). Hyperkaliämien >5,5 mmo/l traten bei je ca. 16% der Patienten unter Entresto resp. unter Enalapril auf. Mit Hyperkaliämien assozierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9% der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3% der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Arzneimittel, die bekanntermassen den Kaliumspiegel erhöhen (z.B. kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungspräparate), sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Entresto mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkaliämie sind Massnahmen wie etwa eine Senkung des Kaliumanteils in der Nahrung oder eine Anpassung der Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Erwägung zu ziehen. Eine Überwachung des Serumkaliumspiegels wird insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie schwerer Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypoaldosteronismus oder einer kaliumreichen Diät empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einem erhöhten Hyperkaliämie-Risiko einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Hyperkaliämien, welche zu einem Absetzen der Behandlung führten, gering (0,26% der Patienten unter Entresto im Vergleich zu 0,35% der Patienten unter Enalapril). Hyperkaliämien >5,5 mmo/l traten bei je ca. 16% der Patienten unter Entresto resp. unter Enalapril auf. Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9% der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3% der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Arzneimittel, die bekanntermassen den Kaliumspiegel erhöhen (z.B. kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungspräparate), sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Entresto mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkaliämie sind Massnahmen wie etwa eine Senkung des Kaliumanteils in der Nahrung oder eine Anpassung der Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Erwägung zu ziehen. Eine Überwachung des Serumkaliumspiegels wird insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie schwerer Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypoaldosteronismus oder einer kaliumreichen Diät empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Da diese Patienten ein höheres Angioödem-Risiko aufweisen können, ist bei einer Anwendung von Entresto bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten. Entresto darf bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Da diese Patienten ein höheres Angioödem-Risiko aufweisen können, ist bei einer Anwendung von Entresto bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten. Entresto darf bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB oder bei Patienten mit hereditärem Angioödem nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Statine: In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Sacubitril die Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmt. Daher kann Entresto die systemische Exposition gegenüber OATP1B1- und OATP1B3-Substraten wie Statinen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Entresto erhöhte Cmax von Atorvastatin und seiner Metaboliten um bis zu das Zweifache und die AUC um bis zu das 1,3-Fache. Daher ist bei einer gleichzeitigen Anwendung von Entresto mit Statinen mit Vorsicht vorzugehen.
• +Statine: In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Sacubitril die Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmt. Daher kann Entresto die systemische Exposition gegenüber OATP1B1- und OATP1B3-Substraten wie Statinen erhöhen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Entresto erhöhte Cmax von Atorvastatin und seiner Metaboliten um das bis zu Zweifache und die AUC um das bis zu 1,3-Fache. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Entresto mit Statinen ist mit Vorsicht vorzugehen. Keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung wurde bei der gleichzeitigen Verabreichung von Entresto und Simvastatin beobachtet.
• -Keine klinisch bedeutsamen Arzneimittel-Wechselwirkungen wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Entresto und Furosemid, Digoxin, Warfarin, Hydrochlorthiazid, Amlodipin, Metformin, Omeprazol, Carvedilol, intravenösem Nitroglycerin oder Levonorgestrel/Ethinylestradiol in Kombination beobachtet. Wechselwirkungen mit Atenolol, Indomethacin, Glyburid oder Cimetidin sind nicht zu erwarten.
• +Keine klinisch bedeutsamen Arzneimittel-Wechselwirkungen wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Entresto und Furosemid, Digoxin, Warfarin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Metformin, Omeprazol, Carvedilol, intravenösem Nitroglycerin oder Levonorgestrel/Ethinylestradiol in Kombination beobachtet. Wechselwirkungen mit Atenolol, Indomethacin, Glyburid oder Cimetidin sind nicht zu erwarten.
• -Ebenso wie andere Wirkstoffe, die direkt auf das RAAS wirken, darf Entresto während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Entresto wirkt unter anderem über einen Angiotensin-II-Antagonismus; daher kann ein Risiko für den Fetus nicht ausgeschlossen werden. Für die Einnahme von Valsartan während der Schwangerschaft liegen Berichte über Schädigungen des sich entwickelnden Fetus (z.B. Spontanabort, Oligohydramnie und Nierenfunktionsstörungen beim Neugeborenen) vor. In einigen tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität bebachtet (siehe «Präklinische Daten»). Wird während der Therapie eine Schwangerschaft nachgewiesen, ist Entresto so rasch wie möglich abzusetzen.
• +Ebenso wie andere Wirkstoffe, die direkt auf das RAAS wirken, darf Entresto während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Entresto wirkt unter anderem über einen Angiotensin-II-Antagonismus; daher kann ein Risiko für den Fetus nicht ausgeschlossen werden. Für die Einnahme von Valsartan während der Schwangerschaft liegen Berichte über Schädigungen des sich entwickelnden Fetus (z.B. Spontanabort, Oligohydramnie und Nierenfunktionsstörungen beim Neugeborenen) vor. In einigen tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Wird während der Therapie eine Schwangerschaft nachgewiesen, ist Entresto so rasch wie möglich abzusetzen.
• -Häufig: Hypokaliämie.
• +Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie.
• -Gelegentlich: Angioödeme, Pruritus, Hautauschlag.
• +Gelegentlich: Angioödeme, Pruritus, Hautausschlag.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inkl. Anaphylaxie).
• -** Mit Hyperkaliämien assozierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9% der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3% der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen»).
• +** Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9% der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3% der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das in Entresto enthaltene Valsartan weist eine höhere Bioverfügbarkeit als das Valsartan in anderen vermarkteten Tablettenformulierungen auf; 25.7 mg, 51.4 mg bzw. 102.8 mg Valsartan in Entresto entsprechen jeweils 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg Valsartan in anderen auf dem Markt erhältlichen Tablettenformulierungen.
• +
• -Es wurde eine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition gegenüber LBQ657, nicht jedoch gegenüber Valsartan beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) war die AUC für LBQ657 um bis zu das 2-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Erhöhung der AUC für LBQ657 um das 2,7-Fache wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Verabreichung von Entresto bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Es wurde eine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition gegenüber LBQ657, nicht jedoch gegenüber Valsartan beobachtet. Bei Patienten mit leichter (60 ml/min/1.73 m2 ≤eGFR <90 ml/min/1.73 m2) bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) war die AUC für LBQ657 um bis zu das 2-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Erhöhung der AUC für LBQ657 um das 2,7-Fache wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Verabreichung von Entresto bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
• -In Studien zur Mutagenität (Ames-Test) und Klastogenität (Chromosomenaberration (humane periphere Blutlymphozyten oder CHO [Chinese hamster ovary]-Zellen) und in vitro und in vivo Mikrokern-Test) mit Entresto zeigten Sacubitril und Valsartan weder auf Gen- noch Chromosomenebene Wirkungen.
• +In Studien zur Mutagenität (Ames-Test) und Klastogenität (Chromosomenaberration (humane periphere Blutlymphozyten oder CHO [Chinese hamster ovary]-Zellen in vitro und in vivo Mikrokern-Test) mit Entresto zeigten Sacubitril und Valsartan weder auf Gen- noch Chromosomenebene Wirkungen.
• -Bei mit Sacubitril behandelten juvenilen Ratten (postnatal, Tage 7-70) kam es zu einer verringerten altersbedingten Entwicklung der Knochenmasse und -verlängerung. Eine Studie mit adulten Ratten zeigte eine nur minimale transiente Beeinträchtigung bei der Knochenmineraldichte; andere, für das Knochenwachstum relevante Parameter wurden nicht beeinflusst.
• +Bei mit Sacubitril behandelten juvenilen Ratten (postnatal, Tage 7-70) kam es zu einer verringerten altersbedingten Entwicklung der Knochenmasse und verlängerung. Eine Studie mit adulten Ratten zeigte eine nur minimale transiente Beeinträchtigung bei der Knochenmineraldichte; andere, für das Knochenwachstum relevante Parameter wurden nicht beeinflusst.
• -Entresto 50 mg: Packungen à 28 Filmtabletten [B]
• +Entresto 50 mg: Packungen à 28 und 56 Filmtabletten [B]
• -September 2016.
• +März 2018.