• -Wirkstoffe: Sacubitril/Valsartan.
• +Wirkstoffe
• +Sacubitrilum et valsartanum ut complexus sacubitrili et valsartani natrii hydricus.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compr. Obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Entresto 50 mg
• -Filmtabletten zu 50 mg (Sacubitril 24.3 mg/Valsartan 25.7 mg): Violett-weisse ovaloide bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Rändern, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung «NVR» auf der einen und «LZ» auf der anderen Seite.
• -Entresto 100 mg
• -Filmtablette zu 100 mg (Sacubitril 48.6 mg/Valsartan 51.4 mg): Blassgelbe ovaloide bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Rändern, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung «NVR» auf der einen und «L1» auf der anderen Seite.
• -Entresto 200 mg
• -Filmtabletten zu 200 mg (Sacubitril 97.2 mg/Valsartan 102.8 mg): Hellrosa ovaloide bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Rändern, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung «NVR» auf der einen und «L11» auf der anderen Seite.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern:
• +Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum substitum humile, Crospovidonum, Magnesii stearas, Talcum, Silica colloidalis anhydrica.
• +Überzug:
• +Hypromellosum, Macrogolum 4000, Talcum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum rubrum (E 172).
• +100mg Tablette: Ferrum oxidum flavum (E 172).
• +50mg und 200mg Tablette: Ferrum oxidum nigrum (E 172).
• +Natriumgehalt: max. 3.965mg/50mg Tablette, max. 7.93mg Natrium/100mg Tablette, max. 15.86mg/200mg Tablette.
• +
• +
• -Die empfohlene Initialdosis von Entresto ist 100 mg zweimal täglich. Eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich wird bei Patienten empfohlen, die derzeit nicht mit einem ACE (Angiotensin-converting-enzyme)-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) behandelt werden, und sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die bislang mit einer niedrigen Dosis dieser Wirkstoffe behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Dosis von Entresto sollte alle 2-4 Wochen je nach Verträglichkeit auf eine Zieldosis von täglich 2× 200 mg verdoppelt werden.
• +Die empfohlene Initialdosis von Entresto ist 100 mg zweimal täglich. Eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich wird bei Patienten empfohlen, die derzeit nicht mit einem ACE (Angiotensin-converting-enzyme)-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) behandelt werden, und sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die bislang mit einer niedrigen Dosis dieser Wirkstoffe behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• +Die Dosis von Entresto sollte alle 2 - 4 Wochen je nach Verträglichkeit auf eine Zieldosis von täglich 2x 200 mg verdoppelt werden.
• -Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) bis mittelschwerer (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Anwendung von Entresto bei dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten.
• -Entresto ist bei Patienten mit eGFR <10 ml/min/1.73 m2 kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 - 90 ml/min/1,73 m2) bis mittelschwerer (eGFR 30 - 60 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Anwendung von Entresto bei dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten.
• +Entresto ist bei Patienten mit eGFR <10 ml/min/1.73m2 kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von Entresto mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Schwere Nierenfunktionsstörung mit eGFR <10 ml/min/1,73 m2 aufgrund mangelnder Daten.
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von Entresto mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min/1,73m2) (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +·Schwere Nierenfunktionsstörung mit eGFR <10 ml/min/1,73m2 aufgrund mangelnder Daten.
• +·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -·Die gleichzeitige Anwendung von Entresto mit direkten Renin-Hemmern wie Aliskiren wird nicht empfohlen. (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Entresto darf bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) nicht zusammen mit Aliskiren verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +·Die gleichzeitige Anwendung von Entresto mit direkten Renin-Hemmern wie Aliskiren wird nicht empfohlen. (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Entresto darf bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min/1,73m2) nicht zusammen mit Aliskiren verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Fälle von symptomatischer Hypotonie wurden bei Patienten berichtet, die im Rahmen klinischer Studien mit Entresto behandelt wurden; insbesondere bei Patienten im Alter ≥65 Jahren, bei Patienten mit einer Nierenerkrankung und bei Patienten mit niedrigem SBP (<112 mmHg).Berichte über Hypotonie als unerwünschtes Ereignis traten häufiger mit Entresto (17.6%) als mit Enalapril (12.0%) auf. Bei Beginn einer Therapie mit Entresto oder während einer Dosisanpassung sollte der Blutdruck in angemessenen Intervallen, in Übereinstimmung mit der üblichen klinischen Praxis, überwacht werden. Bei Auftreten von Hypotonie wird eine vorübergehende Dosissenkung oder ein vorübergehendes Absetzen von Entresto empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Diuretika, gleichzeitig angewendeten Blutdrucksenkern und eine Behandlung anderer Ursachen für die Hypotonie (z.B. Hypovolämie) sollten in Betracht gezogen werden. In der Regel ist ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung nicht erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Hypotonie ist bei einer Volumendepletion des Patienten, z.B. durch eine Behandlung mit Diuretika, eingeschränkte Salzaufnahme mit der Nahrung, Diarrhoe oder Erbrechen, erhöht. Eine Natrium- und/oder Volumendepletion ist vor Einleitung einer Behandlung mit Entresto zu korrigieren.
• +Fälle von symptomatischer Hypotonie wurden bei Patienten berichtet, die im Rahmen klinischer Studien mit Entresto behandelt wurden; insbesondere bei Patienten im Alter ≥65 Jahren, bei Patienten mit einer Nierenerkrankung und bei Patienten mit niedrigem SBP (< 112 mmHg).Berichte über Hypotonie als unerwünschtes Ereignis traten häufiger mit Entresto (17.6%) als mit Enalapril (12.0%) auf. Bei Beginn einer Therapie mit Entresto oder während einer Dosisanpassung sollte der Blutdruck in angemessenen Intervallen, in Übereinstimmung mit der üblichen klinischen Praxis, überwacht werden. Bei Auftreten von Hypotonie wird eine vorübergehende Dosissenkung oder ein vorübergehendes Absetzen von Entresto empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Diuretika, gleichzeitig angewendeten Blutdrucksenkern und eine Behandlung anderer Ursachen für die Hypotonie (z.B. Hypovolämie) sollten in Betracht gezogen werden. In der Regel ist ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung nicht erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Hypotonie ist bei einer Volumendepletion des Patienten, z.B. durch eine Behandlung mit Diuretika, eingeschränkte Salzaufnahme mit der Nahrung, Diarrhoe oder Erbrechen, erhöht. Eine Natrium- und/oder Volumendepletion ist vor Einleitung einer Behandlung mit Entresto zu korrigieren.
• -Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einer verminderten Nierenfunktion einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Nierenfunktionsstörungen gering, und ein damit in Zusammenhang stehendes Absetzen der Behandlung wurde bei Patienten unter Entresto weniger häufig (0,65%) beobachtet als unter Enalapril (1,28%). Eine Dosissenkung von Entresto sollte bei Patienten mit einem klinisch signifikanten Rückgang der Nierenfunktion erwogen werden. Bei der Anwendung von Entresto bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ist mit Vorsicht vorzugehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Entresto ist kontraindiziert bei eGFR <10 ml/min/1.73 m2 (siehe «Kontraindikationen»).
• +Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einer verminderten Nierenfunktion einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Nierenfunktionsstörungen gering, und ein damit in Zusammenhang stehendes Absetzen der Behandlung wurde bei Patienten unter Entresto weniger häufig (0,65 %) beobachtet als unter Enalapril (1,28 %). Eine Dosissenkung von Entresto sollte bei Patienten mit einem klinisch signifikanten Rückgang der Nierenfunktion erwogen werden. Bei der Anwendung von Entresto bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73m2) ist mit Vorsicht vorzugehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Entresto ist kontraindiziert bei eGFR <10ml/min/1.73m2 (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einem erhöhten Hyperkaliämie-Risiko einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Hyperkaliämien, welche zu einem Absetzen der Behandlung führten, gering (0,26% der Patienten unter Entresto im Vergleich zu 0,35% der Patienten unter Enalapril). Hyperkaliämien >5,5 mmo/l traten bei je ca. 16% der Patienten unter Entresto resp. unter Enalapril auf. Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9% der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3% der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Arzneimittel, die bekanntermassen den Kaliumspiegel erhöhen (z.B. kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungspräparate), sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Entresto mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkaliämie sind Massnahmen wie etwa eine Senkung des Kaliumanteils in der Nahrung oder eine Anpassung der Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Erwägung zu ziehen. Eine Überwachung des Serumkaliumspiegels wird insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie schwerer Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypoaldosteronismus oder einer kaliumreichen Diät empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einem erhöhten Hyperkaliämie-Risiko einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Hyperkaliämien, welche zu einem Absetzen der Behandlung führten, gering (0,26 % der Patienten unter Entresto im Vergleich zu 0,35 % der Patienten unter Enalapril). Hyperkaliämien >5,5mmol/l traten bei je ca. 16% der Patienten unter Entresto resp. unter Enalapril auf. Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9 % der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3 % der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Arzneimittel, die bekanntermassen den Kaliumspiegel erhöhen (z.B. kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungspräparate), sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Entresto mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkaliämie sind Massnahmen wie etwa eine Senkung des Kaliumanteils in der Nahrung oder eine Anpassung der Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Erwägung zu ziehen. Eine Überwachung des Serumkaliumspiegels wird insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie schwerer Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypoaldosteronismus oder einer kaliumreichen Diät empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Diese Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23mg) pro Tablette (50mg, 100mg und 200mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Aliskiren: Die gleichzeitige Anwendung von Entresto und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aliskiren: Die gleichzeitige Anwendung von Entresto und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Entresto erhöhte Cmax von Atorvastatin und seiner Metaboliten um das bis zu Zweifache und die AUC um das bis zu 1,3-Fache. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Entresto mit Statinen ist mit Vorsicht vorzugehen. Keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung wurde bei der gleichzeitigen Verabreichung von Entresto und Simvastatin beobachtet.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Entresto erhöhte Cmax von Atorvastatin und seiner Metaboliten um das bis zu Zweifache und die AUC um das bis zu 1,3-Fache. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Entresto mit Statinen ist mit Vorsicht vorzugehen. Keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung wurde bei der gleichzeitigen Verabreichung von Entresto und Simvastatin beobachtet.
• -Transporter: Der aktive Metabolit von Sacubitril (LBQ657) und von Valsartan sind OATP1B1-, OATP1B3-, OAT1- und OAT3-Substrate; Valsartan ist darüber hinaus ein MRP2-Substrat. Daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Entresto mit Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (z.B. Rifampicin/Rifampin, Cyclosporin), OAT1 (z.B. Tenofovir, Cidofovir) oder MRP2 (z.B. Ritonavir) die systemische Exposition gegenüber LBQ657 bzw. Valsartan erhöhen. Bei der Einleitung oder Beendigung einer gleichzeitigen Behandlung mit diesen Wirkstoffen ist mit entsprechender Vorsicht vorzugehen.
• +Transporter: Der aktive Metabolit von Sacubitril (LBQ657) und von Valsartan sind OATP1B1-, OATP1B3-, OAT1- und OAT3-Substrate; Valsartan ist darüber hinaus ein MRP2-Substrat. Daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Entresto mit Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (z.B. Rifampicin/ Rifampin, Cyclosporin), OAT1 (z.B. Tenofovir, Cidofovir) oder MRP2 (z.B. Ritonavir) die systemische Exposition gegenüber LBQ657 bzw. Valsartan erhöhen. Bei der Einleitung oder Beendigung einer gleichzeitigen Behandlung mit diesen Wirkstoffen ist mit entsprechender Vorsicht vorzugehen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Sicherheit von Entresto bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde in der pivotalen Phase-3-Studie PARADIGM-HF beurteilt, bei der zweimal täglich mit Entresto 200 mg (n=4'203) oder Enalapril 10 mg (n=4'229) behandelte Patienten verglichen wurden. Die Patienten, die Entresto erhielten, wurden über bis zu 4,3 Jahre mit einer medianen Expositionsdauer von 24 Monaten behandelt; 3271 Patienten wurden länger als ein Jahr behandelt.
• -Zu einem Absetzen der Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der Doppelblindphase der Studie PARADIGM-HF kam es bei 450 Patienten unter Entresto (10,71%) und bei 516 Patienten unter Enalapril (12,20%). Die am häufigsten mit einer Dosisanpassung oder einer Behandlungsunterbrechung im Zusammenhang stehenden Ereignisse waren Hypotonie, Hyperkaliämie und eingeschränkte Nierenfunktion.
• +Die Sicherheit von Entresto bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde in der pivotalen Phase-3-Studie PARADIGM-HF beurteilt, bei der zweimal täglich mit Entresto 200 mg (n=4.203) oder Enalapril 10 mg (n=4.229) behandelte Patienten verglichen wurden. Die Patienten, die Entresto erhielten, wurden über bis zu 4,3 Jahre mit einer medianen Expositionsdauer von 24 Monaten behandelt; 3271 Patienten wurden länger als ein Jahr behandelt.
• +Zu einem Absetzen der Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der Doppelblindphase der Studie PARADIGM-HF kam es bei 450 Patienten unter Entresto (10,71 %) und bei 516 Patienten unter Enalapril (12,20 %). Die am häufigsten mit einer Dosisanpassung oder einer Behandlungsunterbrechung im Zusammenhang stehenden Ereignisse waren Hypotonie, Hyperkaliämie und eingeschränkte Nierenfunktion.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Studie PARADIGM-HF, Sicherheitspopulation
• +Tabelle 1 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Studie PARADIGM-HF, Sicherheitspopulation
• -* Sicherheitspopulation.
• -** Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9% der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3% der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen»).
• +* Sicherheitspopulation
• +** Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9 % der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3 % der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: C09DX04
• +ATC-Code
• +C09DX04
• -Die kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Entresto bei Patienten mit Herzinsuffizienz werden auf einen dualen Wirkmechanismus zurückgeführt: Einerseits kommt es über eine Hemmung des Abbaus zu einer Anreicherung von Peptiden (etwa natriuretische Peptide, NP) durch den Neprilysin-Hemmer LBQ657 und anderseits, durch Valsartan, zur gleichzeitigen Hemmung der schädlichen Wirkungen von Angiotensin II . NP wirken über eine Aktivierung der membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) als «second messenger» führt. Dies wiederum fördert eine Vasodilatation, Natriurese und Diurese, erhöht die glomeruläre Filtrationsrate und renale Durchblutung, hemmt die Renin- und Aldosteronfreisetzung, senkt die Sympathikusaktivität und induziert antihypertrophe und antifibrotische Wirkungen. Eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt zu Vasokonstriktion, renaler Natrium- und Flüssigkeitsretention, einer Aktivierung von Zellwachstum und -proliferation sowie in der Folge zu maladaptiven kardiovaskulären Remodeling-Prozessen. Valsartan hemmt die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt ausserdem die Angiotensin-II-abhängige Aldosteronfreisetzung.
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• +Die kardiovaskulären und die renalen Wirkungen von Entresto bei Patienten mit Herzinsuffizienz werden auf einen dualen Wirkmechanismus zurückgeführt: Einerseits kommt es über eine Hemmung des Abbaus zu einer Anreicherung von Peptiden (etwa natriuretische Peptide, NP) durch den Neprilysin-Hemmer LBQ657 und anderseits, durch Valsartan, zur gleichzeitigen Hemmung der schädlichen Wirkungen von Angiotensin II. NP wirken über eine Aktivierung der membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) als «second messenger» führt. Dies wiederum fördert eine Vasodilatation, Natriurese und Diurese, erhöht die glomeruläre Filtrationsrate und renale Durchblutung, hemmt die Renin- und Aldosteronfreisetzung, senkt die Sympathikusaktivität und induziert antihypertrophe und antifibrotische Wirkungen. Eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt zu Vasokonstriktion, renaler Natrium- und Flüssigkeitsretention, einer Aktivierung von Zellwachstum und -proliferation sowie in der Folge zu maladaptiven kardiovaskulären Remodeling-Prozessen. Valsartan hemmt die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt ausserdem die Angiotensin-II-abhängige Aldosteronfreisetzung.
• +Pharmakodynamik
• -Bei PARADIGM-HF handelte es sich um eine multinationale, randomisierte Doppelblindstudie mit 8'442 Patienten, bei der Entresto mit Enalapril verglichen wurde. Die Arzneimittel wurden erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) und systolischer Dysfunktion (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤40%) zusätzlich zu anderen Therapien (>90% Betablocker, ca 80% Diuretika, ca. 50% Mineralokortikoidantagonisten) bei Herzinsuffizienz verabreicht. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand aus kardiovaskulär (KV) bedingtem Tod oder Hospitalisation aufgrund einer Herzinsuffizienz (HF).
• -Vor der Studienteilnahme waren die Patienten durch eine Therapie entsprechend dem Versorgungsstandard, u.a. mit ACE-Hemmern/ARB (>99%), Betablockern (94%), Mineralokortikoidantagonisten (58%) und Diuretika (83%), gut eingestellt. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 27 Monate, und die Patienten wurden über maximal 4,3 Jahre behandelt. Patienten mit einem systolischen BD <100 mmHg wurden nicht in die Studie aufgenommen.
• -Die Patienten mussten ihre bestehende ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie absetzen und wurden in eine sequenzielle, einfach verblindete Run-in-Phase eingeschlossen, während der sie mit Enalapril 10 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die Anschlussbehandlung erfolgte mit einer Dosis von 100 mg Entresto zweimal täglich, die nach 1 bis 2 Wochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht wurde. Patienten, die die Run-in-Behandlungen gut vertragen haben, wurden anschliessend randomisiert zu Entresto oder zu Enalapril. In der Doppelblindphase der Studie erhielten die Patienten 200 mg Entresto oder 10 mg Enalapril je zweimal täglich [Entresto (n=4'209); Enalapril (n=4'233)].
• -Das Durchschnittsalter des untersuchten Patientenkollektivs betrug 64 Jahre; 19% waren 75 Jahre oder älter. Bei der Randomisierung wurden 70% der Patienten in NYHA-Klasse II und 25% in Klasse III/IV eingestuft.
• -In der Gruppe unter Entresto erhielten 76% der Patienten bis zum Ende der Studie die angestrebte Dosis von 200 mg zweimal täglich (mittlere Tagesdosis 375 mg). In der Gruppe unter Enalapril erhielten 75% der Patienten bis zum Ende der Studie die angestrebte Dosis von 10 mg zweimal täglich (mittlere Tagesdosis 18,9 mg).
• -Entresto senkte gegenüber Enalapril statistisch signifikant das Risiko für kardiovaskulären Tod bzw. eine stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz um 20% (Hazard Ratio [HR]: 0,80, 95-%-KI [0,73-0,87]. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,69%. Diese Wirkung wurde frühzeitig beobachtet und wurde über die Dauer der Studie aufrechterhalten. Es wurde ein statistisch signifikanter Rückgang der kardiovaskulär-bedingten Todesfälle und der ersten Herzinsuffizienz-bedingten stationären Aufnahme beobachtet (KV-bedingter Tod: RRR 20%, HR 0,80; 95-%-KI [0,71-0,89], 3.13% absolute Risikoreduktion; Herzinsuffizienz-bedingte stationäre Aufnahme: RRR 21%; HR 0,79; 95-%-KI [0,71-0,89], absolute Risikoreduktion 2.80%); siehe Tabelle 2. Plötzlicher Herztod war die Ursache bei 45% der KV-bedingten Todesfälle. Dieser Wert wurde bei Patienten unter Entresto im Vergleich zu Patienten unter Enalapril um 20% gesenkt (HR 0,80;95% KI [0,68; 0,94]). Ein Ausfall der Pumpfunktion war die Ursache bei 26% der KV-bedingten Todesfälle. Dieser Wert wurde bei Patienten unter Entresto im Vergleich zu Patienten unter Enalapril um 21% gesenkt (HR 0,79; 95% KI [0,64; 0,98]).
• +Bei PARADIGM-HF handelte es sich um eine multinationale, randomisierte Doppelblindstudie mit 8'442 Patienten, bei der Entresto mit Enalapril verglichen wurde. Die Arzneimittel wurden erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II – IV) und systolischer Dysfunktion (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤40 %) zusätzlich zu anderen Therapien (>90% Betablocker, ca 80% Diuretika, ca. 50% Mineralokortikoidantagonisten) bei Herzinsuffizienz verabreicht. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand aus kardiovaskulär (KV) bedingtem Tod oder Hospitalisation aufgrund einer Herzinsuffizienz (HF).
• +Vor der Studienteilnahme waren die Patienten durch eine Therapie entsprechend dem Versorgungsstandard, u.a. mit ACE-Hemmern/ARB (> 99 %), Betablockern (94 %), Mineralokortikoidantagonisten (58 %) und Diuretika (83 %), gut eingestellt. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 27 Monate, und die Patienten wurden über maximal 4,3 Jahre behandelt. Patienten mit einem systolischen BD <100mmHg wurden nicht in die Studie aufgenommen.
• +Die Patienten mussten ihre bestehende ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie absetzen und wurden in eine sequenzielle, einfach verblindete Run-in-Phase eingeschlossen, während der sie mit Enalapril 10 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die Anschlussbehandlung erfolgte mit einer Dosis von 100 mg Entresto zweimal täglich, die nach 1 bis 2 Wochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht wurde. Patienten, die die Run-in-Behandlungen gut vertragen haben, wurden anschliessend randomisiert zu Entresto oder zu Enalapril. In der Doppelblindphase der Studie erhielten die Patienten 200 mg Entresto oder 10 mg Enalapril je zweimal täglich [Entresto (n=4.209); Enalapril (n=4.233)].
• +Das Durchschnittsalter des untersuchten Patientenkollektivs betrug 64 Jahre; 19 % waren 75 Jahre oder älter. Bei der Randomisierung wurden 70 % der Patienten in NYHA-Klasse II und 25 % in Klasse III/IV eingestuft.
• +In der Gruppe unter Entresto erhielten 76 % der Patienten bis zum Ende der Studie die angestrebte Dosis von 200 mg zweimal täglich (mittlere Tagesdosis 375 mg). In der Gruppe unter Enalapril erhielten 75 % der Patienten bis zum Ende der Studie die angestrebte Dosis von 10 mg zweimal täglich (mittlere Tagesdosis 18,9 mg).
• +Entresto senkte gegenüber Enalapril statistisch signifikant das Risiko für kardiovaskulären Tod bzw. eine stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz um 20 % (Hazard Ratio [HR]: 0,80, 95-%-KI [0,73 - 0,87]. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,69 %. Diese Wirkung wurde frühzeitig beobachtet und wurde über die Dauer der Studie aufrechterhalten. Es wurde ein statistisch signifikanter Rückgang der kardiovaskulär-bedingten Todesfälle und der ersten Herzinsuffizienz-bedingten stationären Aufnahme beobachtet (KV-bedingter Tod: RRR 20 %, HR 0,80; 95-%-KI [0,71 - 0,89],3.13% absolute Risikoreduktion; Herzinsuffizienz-bedingte stationäre Aufnahme: RRR 21 %; HR 0,79; 95-%-KI [0,71 - 0,89], absolute Risikoreduktion 2.80%); siehe Tabelle 2. Plötzlicher Herztod war die Ursache bei 45 % der KV-bedingten Todesfälle. Dieser Wert wurde bei Patienten unter Entresto im Vergleich zu Patienten unter Enalapril um 20 % gesenkt (HR 0,80;95% KI [0,68; 0,94]). Ein Ausfall der Pumpfunktion war die Ursache bei 26 % der KV-bedingten Todesfälle. Dieser Wert wurde bei Patienten unter Entresto im Vergleich zu Patienten unter Enalapril um 21 % gesenkt (HR 0,79; 95% KI [0,64; 0,98]).
• -Darüber hinaus senkte Entresto im Vergleich zu Enalapril signifikant die Gesamtsterblichkeit um 16% (RRR 16%, HR 0,84; 95-%-KI [0,76-0,93]) (Tabelle 2). Die absolute Risikoreduktion betrug 2,84%.
• -Tabelle 2: Behandlungswirkung auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die Gesamtsterblichkeit
• - Entresto N=4187# n (%) Enalapril N=4212# n (%) Hazard Ratio (95-%-KI) Relative Risikoreduktion Absolute Risikoreduktion
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt bestehend aus KV-bedingtem Tod und stationärer Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz* 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73-0,87) 20% 4,69%
• +Darüber hinaus senkte Entresto im Vergleich zu Enalapril signifikant die Gesamtsterblichkeit um 16 % (RRR 16 %, HR 0,84; 95-%-KI [0,76 - 0,93]) (Tabelle 2). Die absolute Risikoreduktion betrug 2,84 %.
• +Tabelle 2 Behandlungswirkung auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die Gesamtsterblichkeit
• + Entresto N = 4187# n (%) Enalapril N = 4212# n (%) Hazard Ratio (95-%-KI) Relative Risikoreduktion Absolute Risikoreduktion
• +Zusammengesetzter primärer Endpunkt bestehend aus KV-bedingtem Tod und stationärer Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz* 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73 - 0,87) 20 % 4,69%
• -KV-bedingter Tod ** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71-0,89) 20% 3,13%
• -Erste stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71-0,89) 21% 2,80%
• +KV-bedingter Tod ** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71 - 0,89) 20 % 3,13%
• +Erste stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71 - 0,89) 21 % 2,80%
• -Gesamtsterblichkeit 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76-0,93) 16% 2,84%
• +Gesamtsterblichkeit 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76 - 0,93) 16 % 2,84%
• -# Vollständige Analysepopulation.
• +# Vollständige Analysepopulation
• +(image)
• -Nach oraler Verabreichung spaltet sich Entresto in Sacubitril, das weiter zu LBQ657 verstoffwechselt wird, und in Valsartan auf. Die Spitzenplasmakonzentrationen werden nach 0,5 Stunden, 2 Stunden bzw. 1,5 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril und Valsartan wird auf ≥60% bzw. 23% geschätzt.
• +Nach oraler Verabreichung spaltet sich Entresto in Sacubitril, das weiter zu LBQ657 verstoffwechselt wird, und in Valsartan auf. Die Spitzenplasmakonzentrationen werden nach 0,5 Stunden, 2 Stunden bzw. 1,5 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril und Valsartan wird auf ≥60 % bzw. 23 % geschätzt.
• -Entresto bindet zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (94%-97%). Ein Vergleich der Plasma- und ZSF-Exposition ergab, dass LBQ657 die Blut-Hirn-Schranke in begrenztem Ausmass (0,28%) überwindet. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Entresto liegt zwischen 107,8 l und 157,4 l.
• +Entresto bindet zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (94 % - 97 %). Ein Vergleich der Plasma- und ZSF-Exposition ergab, dass LBQ657 die Blut-Hirn-Schranke in begrenztem Ausmass (0,28 %) überwindet. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Entresto liegt zwischen 107,8 l und 157,4 l.
• -Sacubitril wird durch Esterasenaktivität rasch zu LBQ657 umgewandelt, wobei LBQ657 nicht in bedeutendem Umfang weiter metabolisiert wird. Valsartan wird minimal metabolisiert, da lediglich ca. 20% der Dosis als Metaboliten wiedergewonnen werden. Im Plasma wurde ein Hydroxylmetabolit in geringer Konzentration (<10%) nachgewiesen. Da die Metabolisierung von Sacubitril und Valsartan nur zu einem geringen Teil über das CYP-450-Enzymsystem erfolgt, sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Wirkstoffen, die das CYP-450-Enzymsystem beeinflussen, keine Wirkungen auf die Pharmakokinetik zu erwarten.
• +Sacubitril wird durch Esterasenaktivität rasch zu LBQ657 umgewandelt, wobei LBQ657 nicht in bedeutendem Umfang weiter metabolisiert wird. Valsartan wird minimal metabolisiert, da lediglich ca. 20 % der Dosis als Metaboliten wiedergewonnen werden. Im Plasma wurde ein Hydroxylmetabolit in geringer Konzentration (< 10 %) nachgewiesen. Da die Metabolisierung von Sacubitril und Valsartan nur zu einem geringen Teil über das CYP-450-Enzymsystem erfolgt, sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Wirkstoffen, die das CYP-450-Enzymsystem beeinflussen, keine Wirkungen auf die Pharmakokinetik zu erwarten.
• -Nach oraler Verabreichung wird Sacubitril zu 52-68% (hauptsächlich als LBQ657) und Valsartan und seine Metaboliten zu ~13% über den Urin ausgeschieden; 37-48% von Sacubitril (hauptsächlich LBQ657) und 86% von Valsartan und seinen Metaboliten werden über die Fäzes ausgeschieden.
• -Sacubitril, LBQ657 und Valsartan werden aus dem Plasma mit einer mittleren Eliminationshalbwertzeit (T½) von ca. 1,43 Stunden, 11,48 Stunden bzw. 9,90 Stunden eliminiert.
• +Nach oraler Verabreichung wird Sacubitril zu 52 - 68 % (hauptsächlich als LBQ657) und Valsartan und seine Metaboliten zu ~13 % über den Urin ausgeschieden; 37 - 48 % von Sacubitril (hauptsächlich LBQ657) und 86 % von Valsartan und seinen Metaboliten werden über die Fäzes ausgeschieden.
• +Sacubitril, LBQ657 und Valsartan werden aus dem Plasma mit einer mittleren Eliminationshalbwertzeit (T1/2) von ca. 1,43 Stunden, 11,48 Stunden bzw. 9,90 Stunden eliminiert.
• -Die Pharmakokinetik von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan ist im untersuchten Dosierungsbereich (50-400 mg Entresto) linear.
• -Spezielle Patientengruppen
• +Die Pharmakokinetik von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan ist im untersuchten Dosierungsbereich (50 - 400 mg Entresto) linear.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die LBQ657- und Valsartan-Exposition ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten um 42% bzw. 30% erhöht. Allerdings ist diese Erhöhung nicht mit klinisch relevanten Wirkungen verbunden, und eine Dosisanpassung ist somit nicht erforderlich.
• +Die LBQ657- und Valsartan-Exposition ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten um 42 % bzw. 30 % erhöht. Allerdings ist diese Erhöhung nicht mit klinisch relevanten Wirkungen verbunden, und eine Dosisanpassung ist somit nicht erforderlich.
• -Es wurde eine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition gegenüber LBQ657, nicht jedoch gegenüber Valsartan beobachtet. Bei Patienten mit leichter (60 ml/min/1.73 m2 ≤eGFR <90 ml/min/1.73 m2) bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) war die AUC für LBQ657 um bis zu das 2-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Erhöhung der AUC für LBQ657 um das 2,7-Fache wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Verabreichung von Entresto bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Bei eGFR <10 ml/min/1,73 m2 ist Entresto kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es wurde eine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition gegenüber LBQ657, nicht jedoch gegenüber Valsartan beobachtet. Bei Patienten mit leichter (60 mL/min/1.73 m2 ≤eGFR<90 mL/min/1.73 m2) bis mittelschwerer (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung war die AUC für LBQ657 um bis zu das 2-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Erhöhung der AUC für LBQ657 um das 2,7-Fache wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet (eGFR <30ml/min/1,73m2). Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Verabreichung von Entresto bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Bei eGFR <10 ml/min/1,73m2 ist Entresto kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Studien zur Kanzerogenität an Mäusen und Ratten mit Sacubitril und Valsartan ergaben für Entresto kein kanzerogenes Potenzial. Die untersuchten Sacubitril-Dosen (hohe Dosis 1.200 bzw. 400 mg/kg/Tag bei Mäusen bzw. Ratten) entsprachen dem ca. 29- bzw. 19-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) auf einer mg/m2-Basis. Die untersuchten Valsartan-Dosen (hohe Dosis 160 bzw. 200 mg/kg/Tag bei Mäusen bzw. Ratten) entsprachen dem ca. 4- bzw. 10-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf einer mg/m2-Basis.
• +Studien zur Kanzerogenität an Mäusen und Ratten mit Sacubitril und Valsartan ergaben für Entresto kein kanzerogenes Potenzial. Die untersuchten Sacubitril-Dosen (hohe Dosis 1'200 bzw. 400 mg/kg/Tag bei Mäusen bzw. Ratten) entsprachen dem ca. 29- bzw. 19-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) auf einer mg/m2-Basis. Die untersuchten Valsartan-Dosen (hohe Dosis 160 bzw. 200 mg/kg/Tag bei Mäusen bzw. Ratten) entsprachen dem ca. 4- bzw. 10-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf einer mg/m2-Basis.
• -Die Wirkungen von Entresto auf Amyloid-β-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) und in Hirngewebe wurden bei jungen (2-4 Jahre alten) Cynomolgus-Affen, die zwei Wochen lang mit Entresto (50 mg/kg/Tag) behandelt wurden, beurteilt. In dieser Studie zeigte Entresto bei Cynomolgus-Affen eine pharmakodynamische Wirkung auf die Aβ-Clearance aus der ZSF, was zu einem Anstieg von Aβ 1-40, 1-42 und 1-38 in der ZSF führte; ein entsprechender Anstieg der Aβ-Werte im Gehirn wurde nicht beobachtet. Darüber hinaus fand sich in einer Studie zur Toxikologie bei Cynomolgus-Affen, die über 39 Wochen mit 300 mg Entresto/kg/Tag behandelt wurden (resultierend in einer höheren systemischen Exposition als der mit 200 mg BID beim Menschen erreichten), keine Amyloid-β-Akkumulierung im Gehirn.
• -Bei mit Sacubitril behandelten juvenilen Ratten (postnatal, Tage 7-70) kam es zu einer verringerten altersbedingten Entwicklung der Knochenmasse und -verlängerung. Eine Studie mit adulten Ratten zeigte eine nur minimale transiente Beeinträchtigung bei der Knochenmineraldichte; andere, für das Knochenwachstum relevante Parameter wurden nicht beeinflusst.
• +Die Wirkungen von Entresto auf Amyloid-β-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) und in Hirngewebe wurden bei jungen (2 - 4 Jahre alten) Cynomolgus-Affen, die zwei Wochen lang mit Entresto (50 mg/kg/Tag) behandelt wurden, beurteilt. In dieser Studie zeigte Entresto bei Cynomolgus-Affen eine pharmakodynamische Wirkung auf die Aβ-Clearance aus der ZSF, was zu einem Anstieg von Aβ 1-40, 1-42 und 1-38 in der ZSF führte; ein entsprechender Anstieg der Aβ-Werte im Gehirn wurde nicht beobachtet. Darüber hinaus fand sich in einer Studie zur Toxikologie bei Cynomolgus-Affen, die über 39 Wochen mit 300 mg Entresto/kg/Tag behandelt wurden (resultierend in einer höheren systemischen Exposition als der mit 200mg BID beim Menschen erreichten), keine Amyloid-β-Akkumulierung im Gehirn.
• +Bei mit Sacubitril behandelten juvenilen Ratten (postnatal, Tage 7-70) kam es zu einer verringerten altersbedingten Entwicklung der Knochenmasse und –verlängerung. Eine Studie mit adulten Ratten zeigte eine nur minimale transiente Beeinträchtigung bei der Knochenmineraldichte; andere, für das Knochenwachstum relevante Parameter wurden nicht beeinflusst.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +
• -65673 (Swissmedic).
• +65673 (Swissmedic)
• -Entresto 100 mg: Packungen à 56 und 168 (3 Packungen à 56) Filmtabletten [B]
• -Entresto 200 mg: Packungen à 56 und 168 (3 Packungen à 56) Filmtabletten [B]
• +Entresto 100 mg: Packungen à 56 und 168 Filmtabletten[B]
• +Entresto 200 mg: Packungen à 56 und 168 Filmtabletten [B]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -April 2018.
• +März 2021