• -Wirkstoff: Tolvaptan.
• -Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, Indigocarmin (E 132).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede dreieckige 15-mg-Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.
• -Jede runde 30-mg-Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.
• -Jede viereckige 45-mg-Tablette enthält 45 mg Tolvaptan.
• -Jede rechteckige 60-mg-Tablette enthält 60 mg Tolvaptan.
• -Jede fünfeckige 90-mg-Tablette enthält 90 mg Tolvaptan.
• +Wirkstoffe
• +Tolvaptan
• +Hilfsstoffe
• +Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Indigocarmin (E 132).
• +Jede Jinarc 15 mg Tablette enthält 37 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jede Jinarc 30 mg Tablette enthält 74 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jede Jinarc 45 mg Tablette enthält 13 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jede Jinarc 60 mg Tablette enthält 17 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jede Jinarc 90 mg Tablette enthält 25 mg Lactose-Monohydrat
• +
• -Jinarc wird zweimal täglich als geteilte Dosis von 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg oder 90 mg + 30 mg Tolvaptan verabreicht. Die Morgendosis muss mindestens 30 Minuten vor der Morgenmahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Aus diesem geteilten Dosierungsschema ergeben sich tägliche Gesamtdosen von 60, 90, oder 120 mg Tolvaptan.
• -Spezielle Anweisung
• +Jinarc wird zweimal täglich als geteilte Dosis von 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg oder 90 mg + 30 mg Tolvaptan verabreicht. Die Morgendosis muss mindestens 30 Minuten vor der Morgenmahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Aus diesem geteilten Dosierungsschema ergeben sich tägliche Gesamtdosen von 60 mg, 90 mg oder 120 mg Tolvaptan.
• +Therapieeinleitung
• -Dosistitration
• +Dosisanpassung/Titration
• -90+30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)
• -60+30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)
• -45+15 mg 15 mg
• +90 mg + 30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)
• +60 mg + 30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)
• +45 mg + 15 mg 15 mg
• -90+30 mg 45+15 mg
• -60+30 mg 30+15 mg
• -45+15 mg 15+15 mg
• +90 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg
• +60 mg + 30 mg 30 mg + 15 mg
• +45 mg + 15 mg 15 mg + 15 mg
• -Ältere Patienten
• -Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten im Alter über 55 Jahren zu Beginn der Behandlung ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch „Klinische Wirksamkeit“).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei anurischen Patienten ist Tolvaptan kontraindiziert.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml /min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
• -Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. eGFR < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im CKD-Stadium 3 als für Patienten in Stadium 1 oder 2 verfügbar (siehe Kapitel „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei anurischen Patienten ist Tolvaptan kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml /min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
• +Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. eGFR < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im CKD-Stadium 3 als für Patienten in Stadium 1 oder 2 verfügbar (siehe Kapitel „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Ältere Patienten
• +Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten im Alter über 55 Jahren zu Beginn der Behandlung ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch „Klinische Wirksamkeit“).
• +Kinder und Jugendliche
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepinderivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der sonstigen Bestandteile
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepinderivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (> 3 x obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (> 3 x ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957, 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (> 3 x ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (> 2 x ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen> 3 x ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte <3 x ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.
• -Ärzte, die das Arzneimittel verordnen, müssen alle unten aufgeführten
• -Sicherheitsmassnahmen einhalten.
• +In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (> 3 x obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (> 3 x ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957; 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (> 3 x ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (> 2 x ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen > 3 x ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte < 3 x ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.
• +Ärzte, die das Arzneimittel verordnen, müssen alle unten aufgeführten Sicherheitsmassnahmen einhalten.
• -Sobald während der Behandlung Symptome oder Anzeichen festgestellt werden, die auf einen Leberschaden hinweisen, oder wenn abnormale ALT- oder AST-Erhöhungen festgestellt werden, muss die Behandlung mit Jinarc sofort unterbrochen werden und es müssen unverzüglich Wiederholungstests einschliesslich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP) durchgeführt werden (im Idealfall innerhalb von 48-72 Stunden). Die Tests müssen häufiger wiederholt werden, bis sich die Symptome/Zeichen/Laboranomalien stabilisiert oder normalisiert haben, so dass die Behandlung mit Jinarc wieder aufgenommen werden kann.
• +Sobald während der Behandlung Symptome oder Anzeichen festgestellt werden, die auf einen Leberschaden hinweisen, oder wenn abnormale ALT- oder AST-Erhöhungen festgestellt werden, muss die Behandlung mit Jinarc sofort unterbrochen werden und es müssen unverzüglich Wiederholungstests einschliesslich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP) durchgeführt werden (im Idealfall innerhalb von 48 bis 72 Stunden). Die Tests müssen häufiger wiederholt werden, bis sich die Symptome/Zeichen/Laboranomalien stabilisiert oder normalisiert haben, so dass die Behandlung mit Jinarc wieder aufgenommen werden kann.
• -Wenn die ALT- und AST-Werte unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) bleiben, kann die Therapie mit Jinarc unter häufiger Überwachung mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosierung vorsichtig erneut begonnen werden, da sich die Transaminase-Werte während der Therapie bei einigen Patienten zu stabilisieren scheinen.
• +Wenn die ALT- und AST-Werte unter dem 3fachen der oberen Normgrenze (ULN) bleiben, kann die Therapie mit Jinarc unter häufiger Überwachung mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosierung vorsichtig erneut begonnen werden, da sich die Transaminase-Werte während der Therapie bei einigen Patienten zu stabilisieren scheinen.
• -Darüber hinaus müssen die Patienten vor dem Schlafengehen 1-2 Gläser Flüssigkeit trinken, unabhängig davon, ob sie Durst haben oder nicht und den Flüssigkeitsverlust über Nacht bei jedem nächtlichen Wasserlassen ausgleichen.
• +Darüber hinaus müssen die Patienten vor dem Schlafengehen 1 bis 2 Gläser Flüssigkeit trinken, unabhängig davon, ob sie Durst haben oder nicht und den Flüssigkeitsverlust über Nacht bei jedem nächtlichen Wasserlassen ausgleichen.
• -Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe „Kontraindikationen “).
• +Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe „Kontraindikationen“).
• -Jinarc enthält Lactose als einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit seltenen erblichen Unverträglichkeiten wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Jinarc enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit ADPKD wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Jinarc und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• +Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit ADPKD wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961; 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483; 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Jinarc und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• -CYP3Aund P-gp-Induktoren
• +CYP3A- und P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit CYP3A-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition dieser CYP3A-Substate führen. Tolvaptan erhöhte die Plasmaspiegel und Exposition von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5-Fache, während die Plasmaspiegel von Amiodaron kaum beeinflusst wurden. Daher ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und CYP3A-Substraten, besonders wenn es sich um Substanzen mit engem therapeutischem Fenster handelt.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit CYP3A-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition dieser CYP3A-Substate führen. Tolvaptan erhöhte die Plasmaspiegel und Exposition von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5fache, während die Plasmaspiegel von Amiodaron kaum beeinflusst wurden. Daher ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und CYP3A-Substraten, besonders wenn es sich um Substanzen mit engem therapeutischem Fenster handelt.
• -In-Vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (Pgp). Invitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT3 und BSEP zu hemmen.
• +Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (Pgp). Invitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT3 und BSEP zu hemmen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Stillperiode
• -Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Für Studien an Tieren siehe Kapitel «Präklinische Daten».
• -Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan für die Indikation ADPKD beruht auf einer klinischen Studien-Datenbank mit 1444 behandelten Patienten (961 Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, und 483 Patienten, die Placebo erhielten) und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Nebenwirkungen, die mit Tolvaptan in den klinischen ADPKD-Studien berichtet werden, sind nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeiten, aufgeführt.
• +Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan für die Indikation ADPKD beruht auf einer klinischen Studien-Datenbank mit 1’444 behandelten Patienten (961 Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, und 483 Patienten, die Placebo erhielten) und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Nebenwirkungen, die mit Tolvaptan in den klinischen ADPKD-Studien berichtet werden, sind nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeiten, aufgeführt.
• -«sehr häufig» ( ³1/10), «häufig» ( ³1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (³1/1000 bis <1/100); «selten» (≥ 1/10‘000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• +«sehr häufig» ( ³ 1/10), «häufig» ( ³ 1/100, < 1/10), «gelegentlich» (³ 1/1000, < 1/100); «selten» (≥ 1/10‘000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10‘000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Leber und Gallenerkrankungen
• -Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
• -Um das Risiko von erheblichen oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, anschliessend monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen werden durch den Wasserverlust verursacht. Es ist daher entscheidend, dass die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sind, ausreichende Mengen an Flüssigkeiten zu trinken. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, muss der Volumenstatus überwacht werden, um eine Dehydrierung zu verhindern (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Post-Marketing Erfahrung
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Hautausschlag
• +Einzelfälle: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Hautausschlag
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Um das Risiko von erheblichen oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, anschliessend monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen werden durch den Wasserverlust verursacht. Es ist daher entscheidend, dass die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sind, ausreichende Mengen an Flüssigkeiten zu trinken. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, muss der Volumenstatus überwacht werden, um eine Dehydrierung zu verhindern (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• -Bei Ratten und Hunden wurde nach Verabreichung von oralen Einzeldosen von 2000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Eine orale Einzeldosis von 2000 mg/kg war bei Mäusen tödlich und die Toxizitätssymptome der betroffenen Mäuse umfassten verminderte lokomotorische Aktivität, schwankenden Gang, Tremor und Hypothermie.
• +Bei Ratten und Hunden wurde nach Verabreichung von oralen Einzeldosen von 2’000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Eine orale Einzeldosis von 2’000 mg/kg war bei Mäusen tödlich und die Toxizitätssymptome der betroffenen Mäuse umfassten verminderte lokomotorische Aktivität, schwankenden Gang, Tremor und Hypothermie.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: C03XA01
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +C03XA01
• +Wirkungsmechanismus
• -Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der speziell die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an den V2-Rezeptoren der distalen Teile des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den menschlichen V2-Rezeptor beträgt das 1,8-Fache des nativen AVP.
• +Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der speziell die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an den V2-Rezeptoren der distalen Teile des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den menschlichen V2-Rezeptor beträgt das 1,8fache des nativen AVP.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Der primäre Fokus des klinischen Programms bei der Entwicklung der Tolvaptan-Tabletten für die Behandlung von ADPKD war eine einzige zentrale, multinationale, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie, in der die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit eines oralen Behandlungsregimes mit einer geteilten Dosis Tolvaptan (titriert zwischen 60 mg/Tag und 120 mg/Tag) im Vergleich mit Placebo bei 1445 erwachsenen Patienten mit ADPKD untersucht wurde. Insgesamt wurden weltweit 14 klinische Studien mit Tolvaptan zur Behandlung von ADPKD durchgeführt, dabei handelte es sich um 8 Studien in den USA, 1 in den Niederlanden, 3 in Japan, 1 in Korea und die multinationale Phase-3-Zulassungsstudie.
• -An der Phase-3-Pivotstudie (TEMPO 3:4, 156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord- und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1445 erwachsene Patienten (im Alter von 18-50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine-Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥ 750 ml, geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.
• -Die Gruppen mit Tolvaptan (n=961) und Placebo (n=484) wurden geschlechtsspezifisch angeglichen und das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre. Nach den Einschlusskriterien wurden Patienten identifiziert, bei denen bei Behandlungsbeginn eine frühe Krankheitsprogression vorlag. Bei Behandlungsbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), bei 79% lag Hypertonie vor und das mittlere Gesamtnierenvolumen betrug 1692 ml (grössenbereinigt 972 ml/m). Etwa 35% der Patienten befanden sich im CKD-Stadium 1, 48% im CKD-Stadium 2 und 17% im CKD-Stadium 3 (eGFRCKD-EPI). Diese Kriterien waren hilfreich, um der Studienpopulation Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung hinzuzufügen. Die Analyse von Teilgruppen auf Basis von Stratifizierungskriterien (Alter, Gesamtnierenvolumen, GFR, Albuminurie, Hypertonie) liess hingegen darauf schliessen, dass das Vorliegen solcher Risikofaktoren in jüngeren Altersgruppen eine raschere Progression der Krankheit prognostiziert.
• -Die Ergebnisse des primären Endpunkts, die Änderungsrate des Gesamtnierenvolumens der in die Tolvaptan-Gruppe randomisierten Teilnehmer (als Prozentsatz normalisiert) gegenüber der Änderungsrate bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern, waren statistisch hoch signifikant. Die Anstiegsrate des Gesamtnierenvolumens über drei Jahre war signifikant geringer bei den mit Tolvaptan behandelten Teilnehmern als bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten: jeweils 2,80% pro Jahr gegenüber 5,51% pro Jahr (Verhältnis des geometrischen Mittels 0,974; 95% KI 0,969 bis 0,980; p < 0,0001).
• -Die vorgegebenen sekundären Endpunkte wurden sequenziell getestet. Der sekundäre kombinierte Hauptendpunkt (ADPKD-Progression) war die Zeit bis zu verschiedenen klinischen Progressionsereignissen:
• -1) abnehmende Nierenfunktion (definiert als anhaltende [über mindestens zwei Wochen reproduzierte] 25%ige Verringerung des reziproken Serumkreatinin-Werts während der Behandlung [vom Ende der Titration bis zum letzten Besuch während der Behandlungsphase])
• +Der primäre Fokus des klinischen Programms bei der Entwicklung der Tolvaptan-Tabletten für die Behandlung von ADPKD war eine einzige zentrale, multinationale, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie, in der die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit eines oralen Behandlungsregimes mit einer geteilten Dosis Tolvaptan (titriert zwischen 60 mg/Tag und 120 mg/Tag) im Vergleich mit Placebo bei 1’445 erwachsenen Patienten mit ADPKD untersucht wurde. Insgesamt wurden weltweit 14 klinische Studien mit Tolvaptan zur Behandlung von ADPKD durchgeführt, dabei handelte es sich um 8 Studien in den USA, 1 in den Niederlanden, 3 in Japan, 1 in Korea und die multinationale Phase-3-Zulassungsstudie.
• +An der Phase 3 Pivotstudie (TEMPO 3:4; 156 04 251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1’445 erwachsene Patienten (im Alter von 18 bis 50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥ 750 ml, geschätzte Kreatinin Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.
• +Die Gruppen mit Tolvaptan (n = 961) und Placebo (n = 484) wurden geschlechtsspezifisch angeglichen und das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre. Nach den Einschlusskriterien wurden Patienten identifiziert, bei denen bei Behandlungsbeginn eine frühe Krankheitsprogression vorlag. Bei Behandlungsbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 82 ml/min/1,73 m2 (CKD EPI), bei 79% lag Hypertonie vor und das mittlere Gesamtnierenvolumen betrug 1’692 ml (grössenbereinigt 972 ml/m). Etwa 35% der Patienten befanden sich im CKD Stadium 1, 48% im CKD Stadium 2 und 17% im CKD Stadium 3 (eGFRCKD-EPI). Diese Kriterien waren hilfreich, um der Studienpopulation Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung hinzuzufügen. Die Analyse von Teilgruppen auf Basis von Stratifizierungskriterien (Alter, Gesamtnierenvolumen, GFR, Albuminurie, Hypertonie) liess hingegen darauf schliessen, dass das Vorliegen solcher Risikofaktoren in jüngeren Altersgruppen eine raschere Progression der Krankheit prognostiziert.
• +Die Ergebnisse des primären Endpunkts, die Änderungsrate des Gesamtnierenvolumens der in die Tolvaptan Gruppe randomisierten Teilnehmer (als Prozentsatz normalisiert) gegenüber der Änderungsrate bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern, waren statistisch hoch signifikant. Die Anstiegsrate des Gesamtnierenvolumens über drei Jahre war signifikant geringer bei den mit Tolvaptan behandelten Teilnehmern als bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten: jeweils 2,80% pro Jahr gegenüber 5,51% pro Jahr (Verhältnis des geometrischen Mittels 0,974; 95% KI 0,969 bis 0,980; p < 0,0001).
• +Die vorgegebenen sekundären Endpunkte wurden sequenziell getestet. Der sekundäre kombinierte Hauptendpunkt (ADPKD Progression) war die Zeit bis zu verschiedenen klinischen Progressionsereignissen:
• +1) abnehmende Nierenfunktion (definiert als anhaltende [über mindestens zwei Wochen reproduzierte] 25%ige Verringerung des reziproken Serumkreatinin Werts während der Behandlung [vom Ende der Titration bis zum letzten Besuch während der Behandlungsphase])
• -Die relative Rate der Ereignisse in Verbindung mit ADPKD wurde bei den mit Tolvaptan behandelten Patienten um 13,5% gesenkt (Hazardrate, 0,87; 95% KI, 0,78 bis 0,97; p=0,0095).
• -Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen der abnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4% geringere Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95% KI, 0,26 bis 0,57; nominal p <0,0001), während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine 35,8% geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95% KI, 0,47 bis 0,89; nominal p=0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder Albuminurie.
• +Die relative Rate der Ereignisse in Verbindung mit ADPKD wurde bei den mit Tolvaptan behandelten Patienten um 13,5% gesenkt (Hazardrate, 0,87; 95% KI, 0,78 bis 0,97; p = 0,0095).
• +Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen der abnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4% geringere Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95% KI, 0,26 bis 0,57; nominal p < 0,0001), während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine 35,8% geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95% KI, 0,47 bis 0,89; nominal
• +p = 0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder Albuminurie.
• -In der multizentrischen, internationalen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Entzugsstudie 156-13-210 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan (45 bis 120 mg/Tag) gegenüber Placebo bei Patienten verglichen, die Tolvaptan während einer fünfwöchigen Titrations- und Anlaufphase tolerieren konnten. In der Studie wurde ein randomisiertes Entzugsdesign verwendet, um Patienten einzuschliessen, die Tolvaptan während eines 5-wöchigen einfach verblindeten Prä-Randomisierungszeitraums, bestehend aus einer 2-wöchigen Titrationsphase und einer 3-wöchigen Anlaufphase, tolerieren konnten. Das Design wurde verwendet, um die Auswirkungen des vorzeitigen Therapieabbruchs und somit fehlender Daten auf die Studienendpunkte zu minimieren.
• -Insgesamt wurden 1.370 Patienten (18–65 Jahre) mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und einer eGFR zwischen 25 und 65 ml/min/1,73 m2, wenn sie jünger als 56 Jahre waren, oder einer eGFR zwischen 25 und 44 ml/min/1,73 m2 und einem eGFR-Abfall > 2,0 ml/min/1,73 m2/Jahr, wenn sie zwischen 56 und 65 Jahre alt waren, entweder auf Tolvaptan (n = 683) oder Placebo (n = 687) randomisiert und über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt.
• -Bei den randomisierten Studienteilnehmern betrug die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Formel) und das bei 318 (23 %) Studienteilnehmern verfügbare, anamnestische Nierengesamtvolumen (Totak Kidney Volume; TKV-Wert) lag bei durchschnittlich 2.026 ml. Etwa 5 %, 75 % bzw. 20 % hatten eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2) oder eine eGFR von weniger als 60 aber mehr als 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als 30 aber mehr als 15 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 4). Das CKD-Stadium 3 kann weiter unterteilt werden in Stadium 3a bei 30 % (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) und Stadium 3b bei 45 % (eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 45 ml/min/1,73 m2).
• +In der multizentrischen, internationalen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Entzugsstudie 156-13-210 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan (45 mg/Tag bis 120 mg/Tag) gegenüber Placebo bei Patienten verglichen, die Tolvaptan während einer fünfwöchigen Titrations- und Anlaufphase tolerieren konnten. In der Studie wurde ein randomisiertes Entzugsdesign verwendet, um Patienten einzuschliessen, die Tolvaptan während eines 5-wöchigen einfach verblindeten Prä-Randomisierungszeitraums, bestehend aus einer 2-wöchigen Titrationsphase und einer 3-wöchigen Anlaufphase, tolerieren konnten. Das Design wurde verwendet, um die Auswirkungen des vorzeitigen Therapieabbruchs und somit fehlender Daten auf die Studienendpunkte zu minimieren.
• +Insgesamt wurden 1.370 Patienten (18 bis 65 Jahre) mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und einer eGFR zwischen 25 ml/min/1,73 m2 und 65 ml/min/1,73 m2, wenn sie jünger als 56 Jahre waren, oder einer eGFR zwischen 25 ml/min/1,73 m2 und 44 ml/min/1,73 m2 und einem eGFR-Abfall > 2,0 ml/min/1,73 m2/Jahr, wenn sie zwischen 56 und 65 Jahre alt waren, entweder auf Tolvaptan (n = 683) oder Placebo (n = 687) randomisiert und über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt.
• +Bei den randomisierten Studienteilnehmern betrug die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Formel) und das bei 318 (23 %) Studienteilnehmern verfügbare, anamnestische Nierengesamtvolumen (Totak Kidney Volume; TKV-Wert) lag bei durchschnittlich 2.026 ml. Etwa 5%, 75% bzw. 20% hatten eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2) oder eine eGFR von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 aber mehr als 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aber mehr als 15 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 4). Das CKD-Stadium 3 kann weiter unterteilt werden in Stadium 3a bei 30 % (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) und Stadium 3b bei 45% (eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 45 ml/min/1,73 m2).
• -Resorption
• +Absorption
• -Verteilung
• -Tolvaptan bindet reversibel (98%) an Plasmaproteine. Das apparenteVerteilungsvolumen von Tolvaptan ist dosisabhängig. Gemäss Populationsmodeling mit allen Dosierungen wird die Vc/F bei 142 l (CV 36%) geschätzt und die Schätzung für die tägliche Dosis von 120 mg liegt bei 163 l (CV 34%).
• -Metabolismus und EliminationTolvaptan wird vorwiegend metabolisch, zum Grossteil von CYP3A eliminiert. Vierzehn Metabolite wurden in Plasma, Urin und Fäzes identifiziert, wobei alle ausser einem von CYP3A verstoffwechselt wurden. Ausserdem existieren noch weitere nicht identifizierte Metaboliten in kleinen Mengen. In einer Massenbilanzstudie wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo er 52.5% der Gesamtradioaktivität ausmachte, während Tolvaptan nur 2.8% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachte. Alle anderen Metabolite sind in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan im Plasma vorhanden.
• -Alle identifizierten Metabolite verfügen über keine oder schwache Wirkung als Antagonist für humane V2-Rezeptoren, wenn man sie mit Tolvaptan vergleicht. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt ca. 8 Stunden und Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ~180 Stunden und akkumuliert deshalb im Steady-State stark.
• -In einer Massenbilanzstudie mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40% der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde in Form des intakten Wirkstoffs und der Rest in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59% der radioaktiven Dosis wurde in den Fäzes gefunden. 13.7% der Dosis wurden in Form von unverändertem Wirkstoff, 9% der Dosis in Form des Hauptmetaboliten Hydroxybuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten in den Fäzes ausgeschieden.
• -Linearität
• -Nach oralen Einzeldosen stiegen die Cmax-Werte von 30 bis 240 mg weniger als dosisproportional und erreichten ein Plateau bei Dosen von 240 bis 480 mg. Die AUC steigt linear.
• -Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan- AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30, 60 und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.
• -Pharmakokinetik bei besonderen Populationen
• -Die Clearance von Tolvaptan wird durch das Alter nicht signifikant beeinflusst.
• -Die Wirkung einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Informationen vor.
• -In einer Analyse zur Gruppenpharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klasse A und B) Leberinsuffizienz 3,1 bzw. 2,3 Mal so hoch wie bei gesunden Personen.
• +Distribution
• +Tolvaptan bindet reversibel (98%) an Plasmaproteine. Das apparente Verteilungsvolumen von Tolvaptan ist dosisabhängig. Gemäss Populationsmodeling mit allen Dosierungen wird die Vc/F bei 142 l (CV 36%) geschätzt und die Schätzung für die tägliche Dosis von 120 mg liegt bei 163 l (CV 34%).
• +Metabolismus
• +Tolvaptan wird vorwiegend metabolisch, zum Grossteil von CYP3A eliminiert. Vierzehn Metabolite wurden in Plasma, Urin und Fäzes identifiziert, wobei alle ausser einem von CYP3A verstoffwechselt wurden. Ausserdem existieren noch weitere nicht identifizierte Metaboliten in kleinen Mengen. In einer Massenbilanzstudie wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo er 52,5% der Gesamtradioaktivität ausmachte, während Tolvaptan nur 2,8% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachte. Alle anderen Metabolite sind in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan im Plasma vorhanden. Alle identifizierten Metabolite verfügen über keine oder schwache Wirkung als Antagonist für humane V2-Rezeptoren, wenn man sie mit Tolvaptan vergleicht.
• +Elimination
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt ca. 8 Stunden und Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ~180 Stunden und akkumuliert deshalb im Steady-State stark.
• +In einer Massenbilanzstudie mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40% der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde in Form des intakten Wirkstoffs und der Rest in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59% der radioaktiven Dosis wurde in den Fäzes gefunden. 13,7% der Dosis wurden in Form von unverändertem Wirkstoff, 9% der Dosis in Form des Hauptmetaboliten Hydroxybuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten in den Fäzes ausgeschieden.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Nach oralen Einzeldosen stiegen die Cmax-Werte von 30 mg bis 240 mg weniger als dosisproportional und erreichten ein Plateau bei Dosen von 240 mg bis 480 mg. Die AUC steigt linear.
• +Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan- AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30 mg/Tag,
• +60 mg/Tag und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Wirkung einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 mg bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Informationen vor.
• +In einer Analyse zur Gruppenpharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klasse A und B) Leberinsuffizienz 3,1- bzw. 2,3-mal so hoch wie bei gesunden Personen.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Ältere Patienten
• +Die Clearance von Tolvaptan wird durch das Alter nicht signifikant beeinflusst.
• +Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.
• +
• -Bei Kaninchen, die 1000 mg/kg/Tag (die 2.6-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) erhielten, wurde Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen wurden bei 300 mg/kg/Tag (ungefähr die 1.2-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• -In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten wurden bei der hohen Dosis von 1000 mg/kg/Tag verzögerte Ossifikation und verringertes Körpergewicht der Jungtiere beobachtet.
• +Bei Kaninchen, die 1’000 mg/kg/Tag (die 2,6-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) erhielten, wurde Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen wurden bei 300 mg/kg/Tag (ungefähr die 1,2-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• +In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten wurden bei der hohen Dosis von 1’000 mg/kg/Tag verzögerte Ossifikation und verringertes Körpergewicht der Jungtiere beobachtet.
• -Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level, höchste Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) für Auswirkungen auf die Fortpflanzung bei weiblichen Ratten (100 mg/kg/Tag) betrug etwa das 3.2- fache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag auf AUC-Basis.
• +Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level, höchste Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) für Auswirkungen auf die Fortpflanzung bei weiblichen Ratten (100 mg/kg/Tag) betrug etwa das 3,2-fache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag auf AUC-Basis.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH
• -8152 Opfikon
• +Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon
• -August 2019
• +September 2020