• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepinderivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepinderivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (> 3 x obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (> 3 x ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957; 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (> 3 x ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (> 2 x ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen > 3 x ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte < 3 x ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.
• +In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (> 3 × obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (> 3 × ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957; 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (> 3 × ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (> 2 × ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen > 3 × ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte < 3 × ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.
• -·ALT > 8-mal ULN
• -·ALT > 5-mal ULN für mehr als 2 Wochen
• -·ALT > 3-mal ULN und (BT > 2-mal ULN oder International Normalized Ratio [INR] > 1,5)
• -·ALT > 3-mal ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (die weiter oben beschrieben wurden).
• +·ALT > 8 × ULN
• +·ALT > 5 × ULN für mehr als 2 Wochen
• +·ALT > 3 × ULN und (BT > 2 × ULN oder International Normalized Ratio [INR] > 1,5)
• +·ALT > 3 × ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (die weiter oben beschrieben wurden).
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan
• +Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan
• -Wirkung von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Einfluss von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
• +Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
• -Die pharmakodynamisch vorhersehbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie, die bei ca. 55%, 38%, 29% bzw. 23% der Patienten auftreten. Tolvaptan wurde ausserdem mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan für die Indikation ADPKD beruht auf einer klinischen Studien-Datenbank mit 1’444 behandelten Patienten (961 Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, und 483 Patienten, die Placebo erhielten) und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Nebenwirkungen, die mit Tolvaptan in den klinischen ADPKD-Studien berichtet werden, sind nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeiten, aufgeführt.
• -Die Häufigkeit ist definiert als:
• -«sehr häufig» ( ³ 1/10), «häufig» ( ³ 1/100, < 1/10), «gelegentlich» (³ 1/1000, < 1/100); «selten» (≥ 1/10‘000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10‘000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Polydipsie (10%)
• -Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%), Schwindel (11%)
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Herzklopfen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfall (13%), Mundtrockenheit (16%)
• -Häufig: Bauchschmerzen, Blähungen, Verstopfung, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit
• -Leber und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Gestörte Leberfunktion
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Exanthem, Juckreiz
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Muskelkrämpfe
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Nykturie (29%), Pollakisurie (23%), Polyurie (38%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (14%), Durst (55%)
• -Häufig: Asthenie
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Gewichtsabnahme
• -Gelegentlich: Erhöhtes Bilirubin
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Folgende Nebenwirkungen wurden nach dem Inverkehrbringen während der Überwachung von Tolvaptan mit Zulassung für andere Indikationen gemeldet.
• +Die pharmakodynamisch vorhersehbaren und am häufigsten berichteten unerwünschte Wirkungen sind Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie, die bei ca. 55%, 38%, 29% bzw. 23% der Patienten auftreten. Tolvaptan wurde ausserdem mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Tolvaptan für die Indikation ADPKD beruht auf einer klinischen Studien-Datenbank mit 1’444 behandelten Patienten (961 Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, und 483 Patienten, die Placebo erhielten) und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die unerwünschten Wirkungen, die mit Tolvaptan in den klinischen ADPKD-Studien berichtet werden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention tabellarisch geordnet:
• +„sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100, <1/10), „gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100); „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000) und „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• + Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Polydipsie (10%) Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gicht
• +Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (25%), Schwindel (11%) Dysgeusie, Synkope
• +Herzerkrankungen Herzklopfen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall (13%), Mundtrockenheit (16%) Bauchschmerzen, Blähungen, Verstopfung, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit
• +Leber- und Gallenerkrankungen Gestörte Leberfunktion
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Trockene Haut, Exanthem, Juckreiz, Urtikaria
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Muskelkrämpfe, Myalgie
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nykturie (29%), Pollakisurie (23%), Polyurie (38%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit (14%), Durst (55%) Asthenie
• +Untersuchungen Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Gewicht erniedrigt, Gewicht erhöht Erhöhtes Bilirubin
• +
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nach dem Inverkehrbringen während der Überwachung von Tolvaptan mit Zulassung für andere Indikationen gemeldet.
• -Einzelfälle: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Hautausschlag
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Hautausschlag
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Die häufigsten Nebenwirkungen werden durch den Wasserverlust verursacht. Es ist daher entscheidend, dass die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sind, ausreichende Mengen an Flüssigkeiten zu trinken. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, muss der Volumenstatus überwacht werden, um eine Dehydrierung zu verhindern (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen werden durch den Wasserverlust verursacht. Es ist daher entscheidend, dass die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sind, ausreichende Mengen an Flüssigkeiten zu trinken. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, muss der Volumenstatus überwacht werden, um eine Dehydrierung zu verhindern (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolyt-Konzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Ein geeigneter Ersatz von Wasser und/oder Elektrolyten muss verabreicht werden, bis die Aquarese abklingt. Wegen seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (> 98%) lässt sich Tolvaptan wahrscheinlich nicht durch Dialyse aus dem Körper entfernen.
• +Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolyt-Konzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Ein geeigneter Ersatz von Wasser und/oder Elektrolyten muss verabreicht werden, bis die Aquarese abklingt. Wegen seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (>98%) lässt sich Tolvaptan wahrscheinlich nicht durch Dialyse aus dem Körper entfernen.
• -An der Phase 3 Pivotstudie (TEMPO 3:4; 156 04 251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1’445 erwachsene Patienten (im Alter von 18 bis 50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥ 750 ml, geschätzte Kreatinin Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.
• +An der Phase 3 Pivotstudie (TEMPO 3:4; 156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1’445 erwachsene Patienten (im Alter von 18 bis 50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥750 ml, geschätzte Kreatinin Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.
• -Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen der abnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4% geringere Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95% KI, 0,26 bis 0,57; nominal p < 0,0001), während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine 35,8% geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95% KI, 0,47 bis 0,89; nominal
• -p = 0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder Albuminurie.
• +Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen der abnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4% geringere Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95% KI, 0,26 bis 0,57; nominal p < 0,0001), während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine 35,8% geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95% KI, 0,47 bis 0,89; nominal p = 0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder Albuminurie.
• -Insgesamt wurden 1.370 Patienten (18 bis 65 Jahre) mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und einer eGFR zwischen 25 ml/min/1,73 m2 und 65 ml/min/1,73 m2, wenn sie jünger als 56 Jahre waren, oder einer eGFR zwischen 25 ml/min/1,73 m2 und 44 ml/min/1,73 m2 und einem eGFR-Abfall > 2,0 ml/min/1,73 m2/Jahr, wenn sie zwischen 56 und 65 Jahre alt waren, entweder auf Tolvaptan (n = 683) oder Placebo (n = 687) randomisiert und über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt.
• -Bei den randomisierten Studienteilnehmern betrug die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Formel) und das bei 318 (23 %) Studienteilnehmern verfügbare, anamnestische Nierengesamtvolumen (Totak Kidney Volume; TKV-Wert) lag bei durchschnittlich 2.026 ml. Etwa 5%, 75% bzw. 20% hatten eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2) oder eine eGFR von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 aber mehr als 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aber mehr als 15 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 4). Das CKD-Stadium 3 kann weiter unterteilt werden in Stadium 3a bei 30 % (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) und Stadium 3b bei 45% (eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 45 ml/min/1,73 m2).
• +Insgesamt wurden 1‘370 Patienten (18 bis 65 Jahre) mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und einer eGFR zwischen 25 ml/min/1,73 m2 und 65 ml/min/1,73 m2, wenn sie jünger als 56 Jahre waren, oder einer eGFR zwischen 25 ml/min/1,73 m2 und 44 ml/min/1,73 m2 und einem eGFR-Abfall >2,0 ml/min/1,73 m2/Jahr, wenn sie zwischen 56 und 65 Jahre alt waren, entweder auf Tolvaptan (n = 683) oder Placebo (n = 687) randomisiert und über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt.
• +Bei den randomisierten Studienteilnehmern betrug die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Formel) und das bei 318 (23%) Studienteilnehmern verfügbare, anamnestische Nierengesamtvolumen (Total Kidney Volume; TKV-Wert) lag bei durchschnittlich 2’026 ml. Etwa 5%, 75% bzw. 20% hatten eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2) oder eine eGFR von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 aber mehr als 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aber mehr als 15 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 4). Das CKD-Stadium 3 kann weiter unterteilt werden in Stadium 3a bei 30% (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) und Stadium 3b bei 45% (eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 45 ml/min/1,73 m2).
• -Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Tolvaptan bis zu 2fach, ohne jedoch die AUC zu verändern. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Feststellung nicht bekannt ist, sollte die Morgendosis nüchtern eingenommen werden, um nicht unnötig das Risiko einer Steigerung der maximalen Konzentration zu vergrössern (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“).Nach oralen Einzeldosen von ³ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.
• +Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Tolvaptan bis zu 2fach, ohne jedoch die AUC zu verändern. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Feststellung nicht bekannt ist, sollte die Morgendosis nüchtern eingenommen werden, um nicht unnötig das Risiko einer Steigerung der maximalen Konzentration zu vergrössern (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“).
• +Nach oralen Einzeldosen von ³ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.
• -Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan- AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30 mg/Tag,
• -60 mg/Tag und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.
• +Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan- AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30 mg/Tag, 60 mg/Tag und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -September 2020
• +Mai 2021