• -·Alle anderen nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”) ·Dosis stoppen bis zum vollständigen Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• +·Alle anderen nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen bis zum vollständigen Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• -Da Carfilzomib im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen war, sollten Frauen im gebärfähigen Alter und/oder ihre männlichen Partner während und für 30 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Kyprolis vorsichtshalber entweder wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»). Männliche Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden und/oder ihre Partnerinnen (falls im gebärfähigen Alter) sollten während der Behandlung mit Kyprolis und während 90 Tagen nach Behandlungsabschluss effektive Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»).
• +Da Carfilzomib im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen war, sollten mit Kyprolis behandelte Frauen im gebärfähigen Alter und/oder ihre männlichen Partner während und für 30 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Kyprolis vorsichtshalber entweder wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»). Männliche Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden und/oder ihre Partnerinnen (falls im gebärfähigen Alter) sollten während der Behandlung mit Kyprolis und während 90 Tagen nach Behandlungsabschluss effektive Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Zu den schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akute respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen, akutes Nierenversagen, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktion, gastrointestinale Hämorrhagie, intrakraniale Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden mit Leberinsuffizienz, PRES, thrombotische Mikroangiopathie und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei >20% der Patienten auf) waren: Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und Neutropenie.
• +Zu den schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akute respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen, akute Nierenschädigung, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, gastrointestinale Hämorrhagie, intrakraniale Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden mit Leberinsuffizienz, PRES, thrombotische Mikroangiopathie und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei >20% der Patienten auf) waren: Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und Neutropenie.
• -Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (25.7%), Pneumonie (13.5%).
• -Häufig: Nasopharyngitis, Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Influenza, Rhinitis, Virusinfektionen, Gastroenteritis, Sepsis, Lungeninfektion.
• +Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (31.0%), Pneumonie (13.7%).
• +Häufig: Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Influenza, Rhinitis, Virusinfektionen, Sepsis, Gastroenteritis, Nasopharyngitis, Lungeninfektion.
• +Gelegentlich: Clostridium-difficile-Kolitis.
• +
• -Sehr häufig: Anämie (44.1%), Thrombozytopenie (33.8%), Neutropenie (23.2%), Lymphopenie (12.6%), Leukopenie (11.6%).
• +Sehr häufig: Anämie (44.1%), Thrombozytopenie (33.8%), Neutropenie (23.5%), Lymphopenie (12.6%), Leukopenie (11.7%).
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (15.1%), Hypokaliämie (14.1%), Hyperglykämie (11.1%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (15.2%), Hypokaliämie (14.4%), Hyperglykämie (11.1%).
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (18.0%).
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (18.1%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (19.5%), Schwindel (11.5%), periphere Neuropathie (11.4%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (19.6%), Schwindel (11.7%), periphere Neuropathie (11.6%).
• -Gelegentlich: intrakraniale Hämorrhagie, Apoplexie.
• +Gelegentlich: Apoplexie, intrakraniale Hämorrhagie.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Tinnitus.
• -Häufig: Herzinsuffizienz, Tachykardie, Palpitationen, Vorhofflimmern, reduzierte Ejektionsfraktion.
• -Gelegentlich: Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, Perikarderguss, Perikarditis.
• +Häufig: Herzinsuffizienz, Tachykardie, Palpitationen, Vorhofflimmern, Herzinfarkt, reduzierte Ejektionsfraktion.
• +Gelegentlich: Herzstillstand, myokardiale Ischämie, Perikarderguss, Perikarditis.
• -Sehr häufig: Hypertonie (18.8%).
• +Sehr häufig: Hypertonie (19.0%).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (26.9%), Husten (26.0%).
• +Sehr häufig: Dyspnoe (26.9%), Husten (26.2%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (32.8%), Durchfall (31.3%), Erbrechen (19.2%), Verstopfung (17.4%), Bauchschmerzen (10.5%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (33.0%), Durchfall (31.6%), Erbrechen (19.3%), Verstopfung (17.4%), Bauchschmerzen (10.6%).
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (18.5%), Muskelkrämpfe (14.1%), Arthralgie (12.6%), Schmerzen in den Extremitäten (11.7%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (18.7%), Muskelkrämpfe (14.2%), Arthralgie (12.9%), Schmerzen in den Extremitäten (11.7%).
• -Sehr häufig: Fatigue (38.6%), Infusionsreaktion (35.6%), Pyrexie (30.4%), periphere Ödeme (19.0%), Asthenie (14.1%), Schüttelfrost (10.5%).
• +Sehr häufig: Fatigue (38.7%), Infusionsreaktionen (35.6%), Pyrexie (30.5%), periphere Ödeme (19.3%), Asthenie (14.1%), Schüttelfrost (10.5%).
• -In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 7% der Patienten auf (<5% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 2% der Patienten (<1.5% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei etwa 1% der Patienten (<1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (<5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 7% der Patienten auf (5% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 2% der Patienten (1.5% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei etwa 1% der Patienten (<1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (<5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 20% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei etwa 7% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 20% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei etwa 8% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -KRd-Arma (N = 396) Rd-Arma (N = 396)
• +KRd-Arma (N = 396) Rd-Arma (N = 396)
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.69 (0.57, 0.83); <0.0001 —
• -Medianes OS in Monaten (95% KI) NE (NE, NE) NE (32.1, NE)
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertc 0.79 (0.63, 0.99); 0.0182 —
• +·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.69 (0.57, 0.83); <0.0001
• +Medianes OS in Monaten (95% KI) 48.3 (42.4, 52.8) 40.4 (33.6, 44.4)
• +·HR (95% KI); 1seitiger p-Wert 0.79 (0.67, 0.95); 0.0045
• -1seitiger p-Wertb <0.0001 —
• +1seitiger p-Wertb <0.0001
• -c Das Ergebnis der OS-Interimsanalyse lag unterhalb der im Protokoll festgelegten Grenze für einen vorzeitigen Abbruch (p = 0.0051)
• -Nach Kaplan-Meier betrug die ereignisfreie Überlebensrate nach 24 Monaten 73.3% (95% KI: 68.6% bis 77.5%) im KRd-Arm und 65.0% (95% KI: 59.9% bis 69.5%) im Rd-Arm.
• -Patienten, die mit KRd behandelt wurden, berichteten über einen besseren allgemeinen Gesundheitsstatus. Die mittels EORTC QLQ C30 (ein für multiples Myelom validiertes Messinstrument) ermittelten Global Health Status/Quality of Life (QoL) Punktzahlen waren über 18 Behandlungszyklen hinweg höher als mit Rd (multiplicity unadjusted 1seitiger p-Wert = 0.0001). Die p-Werte für die ORR und die Global Health Status/Quality of Life (QoL) Punktzahlen sind gemäss dem vorher festgelegten Multiplizitätsanpassungsplan deskriptiv.
• +Nach 246 Todesfällen im KRd-Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm wurde eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 67 Monate. Bei den Patienten im KRd-Arm zeigte sich eine 21%ige Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu denjenigen im Rd-Arm (HR = 0.79; 95% KI: 0.67, 0.95; p-Wert = 0.0045) (siehe Tabelle 6).
• +Patienten, die mit KRd behandelt wurden, berichteten über einen besseren allgemeinen Gesundheitsstatus. Die mittels EORTC QLQ C30 (ein für multiples Myelom validiertes Messinstrument) ermittelten Global Health Status/Quality of Life (QoL) Punktzahlen waren über 18 Behandlungszyklen hinweg höher als mit Rd (multiplicity unadjusted 1seitiger p-Wert = 0.0001).
• -Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% CI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% CI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 128).
• -Nach 189 Todesfällen im Kd-Arm und 209 Todesfällen im Vd-Arm wurde eine im Voraus geplante OS-Analyse durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 37 Monate. Bei Patienten im Kd-Arm wurde im Vergleich zu Patienten im Vd-Arm ein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) beobachtet (HR = 0.791; 95% CI: 0.65, 0.96; p-Wert = 0.010).
• +Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% KI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% KI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 128).
• +Nach 189 Todesfällen im Kd-Arm und 209 Todesfällen im Vd-Arm wurde eine im Voraus geplante OS-Analyse durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 37 Monate. Bei Patienten im Kd-Arm wurde im Vergleich zu Patienten im Vd-Arm ein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) beobachtet (HR = 0.791; 95% KI: 0.65, 0.96; p-Wert = 0.010).
• -Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 12), und solchen mit einer milden (n = 12), moderaten (n = 10), und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung (n = 8) sowie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (n = 8) untersucht. Darüber hinaus wurde eine Pharmakokinetik-Studie durchgeführt bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 13) und bei Patienten unter Hämodialyse mit einer Nierenerkrankung im End-Stadium (ESRD, n = 10). Die Carfilzomib-Expositionen (AUC und Cmax) bei Patienten mit einer milden, moderaten und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion zeigten ESRD-Hämodialyse-Patienten eine 33% höhere Carfilzomib-AUC.
• +Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 12), und solchen mit einer milden (n = 12), moderaten (n = 10), und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung (n = 8) sowie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (n = 8) untersucht. Darüber hinaus wurde eine Pharmakokinetik-Studie durchgeführt bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 13) und bei Patienten unter Hämodialyse mit einer Nierenerkrankung im End-Stadium (ESRD, n = 10). Die Carfilzomib-Expositionen (AUC und Cmax) bei Patienten mit einer milden, moderaten und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion zeigten ESRD-Hämodialyse-Patienten eine 33% höhere Carfilzomib AUC.
• -65690 (Swissmedic).
• +65690 (Swissmedic)
• -Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.
• +Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -März 2018.
• -Version #200318
• +Juni 2018.
• +Version #120418