• -Wirkstoff: Teduglutid*.
• -Hilfsstoffe: L-Histidin, Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O.
• +Wirkstoffe
• +Teduglutid*.
• +Hilfsstoffe
• +L-Histidin, Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
• -Das Pulver ist weiss und das Lösungsmittel klar und farblos.
• -Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 5 mg Teduglutid.
• -Eine Fertigspritze enthält 0,5 ml Wasser für Injektionszwecke.
• -Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 5 mg Teduglutid in 0,5 ml Lösung, entsprechend einer Konzentration von 10 mg/ml.
• -Revestive ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom, die abhängig von parenteraler Ernährung sind. Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden, und die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase befinden.
• +Revestive ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit Kurzdarmsyndrom ab dem Alter von 1 Jahr, die abhängig von parenteraler Ernährung sind. Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden, und die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase befinden.
• -Die Wirkung der Behandlung sollte laufend beurteilt werden. Die klinische Beurteilung durch den Arzt sollte individuelle Behandlungsziele und Präferenzen des Patienten berücksichtigen. Wenn nach 6 Monaten keine deutliche Reduzierung des wöchentlichen Infusionsvolumens erreicht wird, sollte die Notwendigkeit einer Behandlungsfortsetzung geprüft werden. Begrenzte Daten aus unkontrollierten klinischen Studien haben gezeigt, dass manche Patienten möglicherweise langsamer auf die Behandlung ansprechen (d.h. Patienten mit noch vorhandener Kolon-kontinuität oder noch vorhandenem distalen/terminalen Ileum); wenn innerhalb von 12 Monaten insgesamt keine Besserung eintritt, ist zu prüfen, ob die Behandlung fortgesetzt werden sollte.
• -Für Patienten, die nicht mehr parenteral ernährt werden, wird die Fortsetzung der Behandlung empfohlen.
• +Die Wirkung der Behandlung sollte laufend beurteilt werden. Die klinische Beurteilung durch den Arzt sollte individuelle Behandlungsziele und Präferenzen des Patienten berücksichtigen. Wenn nach 6 Monaten keine deutliche Reduzierung des wöchentlichen Infusionsvolumens erreicht wird, sollte die Notwendigkeit einer Behandlungsfortsetzung geprüft werden. Begrenzte Daten aus unkontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen haben gezeigt, dass manche Patienten möglicherweise langsamer auf die Behandlung ansprechen (d.h. Patienten mit noch vorhandener Kolon-kontinuität oder noch vorhandenem distalen/terminalen Ileum); wenn innerhalb von 12 Monaten insgesamt keine Besserung eintritt, ist zu prüfen, ob die Behandlung fortgesetzt werden sollte.
• +Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese Dosis so bald wie möglich am selben Tag verabreicht werden. Nehmen Sie nicht zwei Dosen am selben Tag.
• -Die empfohlene Dosis von Revestive beträgt 0,05 mg/kg Körpergewicht einmal täglich mittels subkutaner Verabreichung. Eine Tabelle mit den Injektionsvolumina pro Körpergewicht ist unten dargestellt:
• +Die empfohlene Dosis von Revestive beträgt 0,05 mg/kg Körpergewicht einmal täglich mittels subkutaner Verabreichung. Eine Tabelle mit den Injektionsvolumina pro Körpergewicht ist unten (Tabelle 1) dargestellt. Die Behandlungswirkung sollte nach 6 Monaten bewertet werden. Für Patienten, die nicht mehr parenteral ernährt werden, wird die Fortsetzung der Behandlung empfohlen.
• +Tabelle 1:
• -Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese Dosis so bald wie möglich am selben Tag verabreicht werden. Nehmen Sie nicht zwei Dosen am selben Tag.
• +*Eine 1ml oder kleinere Injektionsspritze für Erwachsene mit 0,02ml oder kleineren Stufen soll angewandt werden.
• +Kinder und Jugendliche (≥1 Jahr)
• +Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Kurzdarmsyndrom (KDS) begonnen werden.
• +Die empfohlene Dosis Revestive bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) ist die gleiche wie für Erwachsene (0,05 mg/kg Körpergewicht einmal täglich). Das pro Körpergewicht zu injizierenden Volumen ist in Tabelle 2 unten angegeben.
• +Empfohlen wird ein Behandlungszeitraum von 6 Monaten, nach dem die Behandlungswirkung beurteilt werden sollte. Für Kinder und Jugendliche liegen keine Daten über mehr als 6 Monate vor.
• +Tabelle 2
• +Körpergewicht Injektionsvolumen*
• +5-6 kg 0,03 ml
• +7-9 kg 0,04 ml
• +10-11 kg 0,05 ml
• +12-13 kg 0,06 ml
• +14-17 kg 0,08 ml
• +18-21 kg 0,10 ml
• +22-25 kg 0,12 ml
• +26-29 kg 0,14 ml
• +30-33 kg 0,16 ml
• +34-37 kg 0,18 ml
• +38-41 kg 0,20 ml
• +42-45 kg 0,22 ml
• +46-49 kg 0,24 ml
• +≥50 kg Siehe Tabelle 1 unter Abschnitt „Erwachsene”.
• +
• +*Eine 0,5ml oder kleinere Injektionsspritze für Kinder und Jugendliche mit 0,01ml Stufen soll angewandt werden.
• -Bei Patienten mit einer leicht ausgeprägten Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit einer mässigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) und bei Patienten mit terminalen Nierenerkrankungen sollte die tägliche Dosis um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Falls Revestive unmittelbar vor einer Dialyse verabreicht wird, dann ist es möglich, dass Teduglutid durch die Dialyse entfernt wird, was zu einer Unterdosierung führen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass Revestive an den Tagen, an denen die Patienten dialysiert werden, nach der Dialyse verabreicht werden soll.
• +Bei erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit einer leicht ausgeprägten Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit einer mässigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) und bei Patienten mit terminalen Nierenerkrankungen sollte die tägliche Dosis um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Falls Revestive unmittelbar vor einer Dialyse verabreicht wird, dann ist es möglich, dass Teduglutid durch die Dialyse entfernt wird, was zu einer Unterdosierung führen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass Revestive an den Tagen, an denen die Patienten dialysiert werden, nach der Dialyse verabreicht werden soll.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revestive bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• +Kinder (< 1 Jahr)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revestive bei Kindern unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Dickdarmpolypen
• +Dickdarmpolypen bei Erwachsenen
• -In klinischen Studien wurde Flüssigkeitsüberladung beobachtet. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Flüssigkeitsüberladung traten am häufigsten während der ersten vier Wochen der Therapie auf und nahmen im Laufe der Zeit ab.
• +In klinischen Studien wurde Flüssigkeitsüberladung beobachtet. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Flüssigkeitsüberladung traten am häufigsten während der ersten vier Wochen der Therapie auf und nahmen im Laufe der Zeit ab.
• +Flüssigkeitsmanagement unter der Behandlung mit Revestive
• +Bei Patienten, die Revestive erhalten, sollte die parenterale Ernährung vorsichtig reduziert und nicht abrupt beendet werden. Nach einer Reduktion der parenteralen Ernährung ist der Flüssigkeitsstatus des Patienten zu beurteilen und ggf. entsprechend anzupassen.
• +Sicherheitsdaten für Patienten mit geschwächtem Immunsystem sind begrenzt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Siehe auch die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen bei Erwachsenen, in diesem Abschnitt.
• +Colorektale Polypen/Neoplasien
• +Vor Beginn der Behandlung mit Revestive ist bei allen Kindern und Jugendlichen der Stuhl auf okkultes Blut zu untersuchen. Eine Koloskopie/Sigmoidoskopie ist erforderlich, wenn im Stuhl unerklärlicherweise Blut nachweisbar ist. Nachfolgend sind jährliche Kontrollen auf okkultes Blut im Stuhl angezeigt, so lange die Kinder Revestive erhalten.
• +Koloskopie/Sigmoidoskopie wird für alle Kinder und Jugendlichen nach einem Behandlungsjahr empfohlen, danach alle 5 Jahre bei fortdauernder Behandlung mit Revestive, und falls neue oder ungeklärte gastrointestinale Blutungen auftreten.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Kinder und Jugendliche
• +In zwei abgeschlossenen klinischen Studien wurden 87 pädiatrische Teilnehmer (im Alter von 1 bis 17 Jahren) über eine Dauer von 6 Monaten mit Revestive behandelt. Kein Teilnehmer brach die Studie wegen eines unerwünschten Ereignisses ab. Das Sicherheitsprofil (einschliesslich Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse und Immunogenität) von Revestive bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) war insgesamt ähnlich wie das von Erwachsenen.
• +Für Kinder unter 1 Jahr sind keine Daten verfügbar.
• +Bei pädiatrischen Teilnehmern, welchen 24 Wochen lang einmal täglich 0,05 mg/kg Revestive subkutan verabreicht wurde, betrug die Rate der Anti-Teduglutid-Antikörperbildung im 6. Monat 19% (5/26) und dies entsprach den ähnlichen Antikörperbildungsraten von Erwachsenen (17%). Von den 5 pädiatrischen Teilnehmern, die im 6. Monat Antikörper gegen Teduglutid entwickelten, hatten 2 Patienten neutralisierende Antikörper.
• +Während der längeren Behandlungsdauer lag die Rate der Anti-Teduglutid-Bildung im 12. Monat bei pädiatrischen Patienten bei 54% (14/26) und lag höher als bei den Erwachsenen (24%). Von den 14 pädiatrischen Teilnehmern, die im 12. Monat Antikörper gegen Teduglutid entwickelten, hatte 1 Patient neutralisierende Antikörper.
• +Unter der geringen Anzahl pädiatrischen Teilnehmern, die Anti-Teduglutid-Antikörper entwickelten, stellte man keine klaren im Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen oder mangelnde Wirksamkeit fest.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: A16AX08
• +ATC-Code
• +A16AX08.
• -Teduglutid ist ein Analogon des natürlich vorkommenden menschlichen Glucagon-ähnlichen Peptid-2 (GLP-2), ein Peptid, das von L-Zellen des distalen Darmabschnitts sezerniert wird. Ähnlich dem GLP-2 ist Teduglutid ein Peptid mit einer Länge von 33 Aminosäuren, bei dem das Alanin an der 2. Position des N-Terminus durch ein Glycin ersetzt wurde. Im Vergleich zu dem in der Natur vorkommendem GLP-2 resultiert der Austausch dieser einzelnen Aminosäure in einer In-vivo-Resistenz gegen den Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) und somit in einer verlängerten Halbwertszeit von Teduglutid. GLP-2 erhöht die Durchblutung von Darm und Pfortadersystem, verringert die intestinale Motilität und inhibiert die Sekretion von Magensäure. Teduglutid bindet an die Glucagon-ähnlichen Peptid-2-Rezeptoren, die sich in intestinalen Subpopulationen enteroendokriner Zellen, subepithelialer Myofibroblasten und enterischer Neuronen der Plexus submucosus und myentericus befinden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu der lokalen Freisetzung mehrerer Mediatoren, einschliesslich Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor (IGF)-1, Stickstoffmonoxid und Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF). Teduglutid hat gezeigt, dass es die Integrität der Schleimhaut bewahrt durch Förderung von Reparatur und normalem Wachstums des Darms, dem liegt eine Zunahme der Darmzottenhöhe und der Darmkryptentiefe zugrunde.
• +Teduglutid ist ein Analogon des natürlich vorkommenden menschlichen Glucagon-ähnlichen Peptid-2 (GLP-2), ein Peptid, das von L-Zellen des distalen Darmabschnitts sezerniert wird. Ähnlich dem GLP-2 ist Teduglutid ein Peptid mit einer Länge von 33 Aminosäuren, bei dem das Alanin an der 2. Position des N-Terminus durch ein Glycin ersetzt wurde. Im Vergleich zu dem in der Natur vorkommendem GLP-2 resultiert der Austausch dieser einzelnen Aminosäure in einer In-vivo-Resistenz gegen den Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) und somit in einer verlängerten Halbwertszeit von Teduglutid. GLP-2 erhöht die Durchblutung von Darm und Pfortadersystem, verringert die intestinale Motilität und inhibiert die Sekretion von Magensäure. Teduglutid bindet an die Glucagon-ähnlichen Peptid-2-Rezeptoren, die sich in intestinalen Subpopulationen enteroendokriner Zellen, subepithelialer Myofibroblasten und enterischer Neuronen der Plexus submucosus und myentericus befinden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu der lokalen Freisetzung mehrerer Mediatoren, einschliesslich Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor (IGF)-1, Stickstoffmonoxid und Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF). Teduglutid hat gezeigt, dass es die Integrität der Schleimhaut bewahrt durch Förderung von Reparatur und normalen Wachstums des Darms, dem liegt eine Zunahme der Darmzottenhöhe und der Darmkryptentiefe zugrunde.
• +Erwachsene
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revestive ist bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft worden.
• +Die vorgelegten Daten zur Wirksamkeit stammen aus 2 bis zu 24 Wochen andauernden kontrollierten Studien an pädiatrischen Patienten. Diese Studien schlossen 101 Patienten der folgenden Altersgruppen mit ein: 5 Patienten mit 1 – 2 Jahren, 56 Patienten mit 2 – < 6 Jahren, 32 Patienten mit 6 – < 12 Jahren, 7 Patienten mit 12 – < 17 Jahren und 1 Patient mit 17 – < 18 Jahren. Trotz der limitierten Patientenzahl, die keinen aussagekräftigen statistischen Vergleich zuließ, wurde über alle Altersgruppen hinweg eine klinisch aussagekräftige Reduktion des Bedarfs an parenteraler Unterstützung beobachtet.
• +Studie TED-C14-006
• +Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie wurde an 59 pädiatrischen Probanden im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren durchgeführt, die auf parenterale Ernährung angewiesen waren. Die Probanden wurden von TED-C14-006 ausgeschlossen, wenn nicht erwartet wurde, dass sie zur oralen oder Sondenernährung übergehen.
• +Ziel war es, die Sicherheit/Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Teduglutid zu evaluieren. Zwei Dosen Teduglutid wurden untersucht: 0,025 mg/kg/Tag (n = 24) und 0,05 mg/kg/Tag (n = 26); 9 Probanden wurden in einen Standard of Care (SOC) Arm aufgenommen. Die Randomisierung wurde nach Alter über die Dosisgruppen stratifiziert. Die folgenden Ergebnisse entsprechen dem ITT-Kollektiv in der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg/Tag.
• +Vollständige Entwöhnung
• +Drei pädiatrische Probanden in der Dosisgruppe mit 0,05 mg/kg erreichten den zusätzlichen Endpunkt der enteralen Autonomie bis Woche 24.
• +Verringerung des parenteralen Ernährungsvolumens
• +Basierend auf den Daten des Patiententagebuches erreichten 18 Probanden (69,2%) in der 0,05 mg/kg/Tag Dosisgruppe den primären Endpunkt; Reduktion des parenteralen/intravenösen Ernährungsvolumens um ≥ 20% am Ende der Behandlung im Vergleich zum Studienbeginn; im SOC-Arm erreichte 1 Proband (11,1%) diesen Endpunkt.
• +Die mittlere Veränderung des parenteralen Ernährungsvolumens gegenüber dem Studienbeginn in Woche 24 betrug -23,30 (± 17,50) ml/kg/Tag, entsprach -41,57% (± 28,90); die mittlere Veränderung im SOC-Arm betrug -6,03 (± 4,5) ml/kg/Tag (entsprach -10,21% [± 13,59]).
• +Reduktion der Infusionsdauer
• +Die mittlere Abnahme der Anzahl Tage pro Woche von Studienbeginn bis Woche 24 mit parenteraler Ernährung, basierend auf den Daten des Patiententagebuches, betrug -1,34 (± 2,24) Tage pro Woche, was einer prozentualen Abnahme von -21,33% (± 34,09) entspricht. Es gab keine Reduktion der parenteraler/intravenöser Ernährungsinfusionstage pro Woche im SOC-Arm.
• +Studie TED-C13-003
• +Teduglutid wurde in einer 12-wöchigen offenen klinischen Studie an 42 pädiatrischen Probanden mit KDS im Alter von 1 bis 14 Jahren untersucht, die von einer parenteralen Ernährung abhängig waren.
• +Drei Dosen Teduglutid, 0,0125 mg/kg/Tag (n=8), 0,025 mg/kg/Tag (n=14) und 0,05 mg/kg/Tag (n=15) wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen bewertet. Fünf Studienteilnehmer wurden in eine Kohorte mit Standardbehandlung aufgenommen.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie waren konsistent mit denen der längeren pädiatrischen Studie TED-C14-006.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinder und Jugendliche
• +Nach subkutaner Gabe wurde anhand eines populationspharmakokinetischen Modells eine vergleichbare Cmax für Teduglutid quer durch alle Altersgruppen nachgewiesen. Jedoch wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren, im Vergleich zu Erwachsenen, eine niedrigere Exposition (AUC) und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet. Das anhand der Clearance und des Verteilungsvolumens bewertete pharmakokinetische Profil von Teduglutid unterschied sich bei Kindern und Jugendlichen dieser Altersgruppe (nach Korrektur um die Unterschiede im Körpergewicht) von dem Profil, das bei Erwachsenen beobachtet wurde. Insbesondere die Clearance nimmt im Zeitraum von 1 Jahr bis ins Erwachsenenalter mit zunehmendem Alter ab. Für Kinder und Jugendliche mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
• -Nach einer subkutanen Einzeldosis von 20 mg Teduglutid wiesen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung niedrigere Werte für die Teduglutid Cmax und AUC (10-15%) auf, im Vergleich zu gesunden Probanden. Die Teduglutid-Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• +Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wiesen ein niedrigeres Teduglutid Cmax und AUC (10-15%) im Vergleich zu gesunden Probanden nach einer einzigen subkutanen Dosis von 20 mg Revestive. Die Teduglutid-Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Ein kanzerogenes Potential beim Mensch kann bei einer Langzeitbehandlung nicht ausgeschlossen werden.
• +Ein kanzerogenes Potential beim Menschen kann bei einer Langzeitbehandlung nicht ausgeschlossen werden.
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Tabellen mit den entsprechenden Injektionsvolumina (auf der Grundlage der empfohlenen Dosis pro Körpergewicht) sind für Erwachsene, Kinder und Jugendliche im Abschnitt “Dosierung/Anwendung” zu finden.
• +
• -Sobald sich eine klare, farblose Lösung in der Durchstechflasche gebildet hat, ist die Lösung in eine 1-ml-Injektionsspritze mit einer Skalierung von 0,02 ml (oder kleiner) aufzuziehen.
• +Sobald sich eine klare, farblose Lösung in der Durchstechflasche gebildet hat, ist die Lösung in eine 1-ml-Injektionsspritze (bzw. in eine 0,5 ml oder kleinere Injektionsspritze für die pädiatrische Anwendung) mit einer Skalierung von 0,02 ml (oder kleiner) aufzuziehen.
• -Juni 2018.
• +Januar 2020.