• -Patienten mit einer Vorgeschichte maligner Erkrankung des Gastrointestinaltraktes einschliesslich des hepatobiliären Systems, in den vergangenen fünf Jahren.
• +Patienten mit einer Vorgeschichte maligner Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, des hepatobiliären Systems oder des Pankreas in den vergangenen fünf Jahren.
• -Es sind Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet worden, die die Bauchspeicheldrüse betreffen: chronische oder akute Pankreatitis, Stenosen des Pankreasgangs, Pankreasinfektionen oder erhöhte Amylase und Lipase im Blut. Zur Feststellung des Auftretens oder der Verschlechterung einer Pankreaserkrankung sollten sich Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Revestive einer Laboruntersuchung von Lipase und Amylase unterziehen. Werden klinisch relevante Veränderungen festgestellt oder besteht verdächtige Symptomatik, wird eine weitere Beurteilung wie eine Bildgebungsuntersuchung des Pankreas empfohlen, auch sollte die Notwendigkeit der weiteren Behandlung mit Revestive neu bewertet werden.
• +Es sind Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet worden, die die Bauchspeicheldrüse betreffen: chronische oder akute Pankreatitis, Stenosen des Pankreasgangs, Pankreasinfektionen oder erhöhte Amylase und Lipase im Blut. Zur Feststellung des Auftretens oder der Verschlechterung einer Pankreaserkrankung sollten sich die Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Revestive einer Laboruntersuchung von Lipase und Amylase unterziehen. Werden klinisch relevante Veränderungen festgestellt oder besteht verdächtige Symptomatik, wird eine weitere Beurteilung wie eine Bildgebungsuntersuchung des Pankreas empfohlen, auch sollte die Notwendigkeit der weiteren Behandlung mit Revestive neu bewertet werden.
• -Herz-Kreislauf-System
• -In klinischen Studien wurden periphere Ödeme und Herzinsuffizienz beobachtet. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit peripheren Ödemen traten am häufigsten während der ersten vier Wochen der Therapie auf und nahmen im Laufe der Zeit ab.
• -Aufgrund der erhöhten Flüssigkeitsaufnahme sollten Patienten mit und ohne eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen (wie Herzinsuffizienz und Bluthochdruck) im Hinblick auf periphere Ödeme überwacht werden, dies insbesondere zu Beginn der Therapie. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen bei plötzlicher Gewichtszunahme, Schwellungen der Fussknöchel und/oder Dyspnoe. Generell kann eine Flüssigkeitsretention durch angemessene und rechtzeitige Bewertung bzw. Anpassung des Bedarfs an parenteraler Ernährung vermieden werden. Diese Beurteilung ist häufiger innerhalb der ersten Monate der Behandlung und mit einer engmaschigen Überwachung danach durchzuführen. Im Fall einer signifikanten Verschlechterung der kardiovaskulären Erkrankung muss die Notwendigkeit der weiteren Therapie mit Revestive neu bewertet werden.
• +Flüssigkeitsüberladung
• +In klinischen Studien wurde Flüssigkeitsüberladung beobachtet. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Flüssigkeitsüberladung traten am häufigsten während der ersten vier Wochen der Therapie auf und nahmen im Laufe der Zeit ab.
• +Aufgrund der erhöhten Flüssigkeitsaufnahme sollten Patienten mit und ohne eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen (wie Herzinsuffizienz und Bluthochdruck) im Hinblick auf Flüssigkeitsüberladung überwacht werden, dies insbesondere zu Beginn der Therapie. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen bei plötzlicher Gewichtszunahme, Schwellungen der Fussknöchel und/oder Dyspnoe. Generell kann eine Flüssigkeitsüberladung durch angemessene und rechtzeitige Bewertung bzw. Anpassung des Bedarfs an parenteraler Ernährung vermieden werden. Diese Beurteilung ist häufiger innerhalb der ersten Monate der Behandlung und mit einer engmaschigen Überwachung danach durchzuführen. Herzinsuffizienz ist in den klinischen Studien beobachtet worden. Im Fall einer signifikanten Verschlechterung der kardiovaskulären Erkrankung muss die Notwendigkeit der weiteren Therapie mit Revestive neu bewertet werden.
• -Die Patienten sollten aufgrund eventuell erhöhter Absorption sorgfältig überwacht werden wenn sie eine orale Begleitmedikation mit Arzneimitteln erhalten, die eine Dosistitration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben; eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann während der Therapie mit Revestive erforderlich sein. Beispiele für solche Arzneimittel sind Benzodiazepine, Opiate, Digoxin, Antihypertonika (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Die Patienten sollten aufgrund eventuell erhöhter Absorption sorgfältig überwacht werden, wenn sie eine orale Begleitmedikation mit Arzneimitteln erhalten, die eine Dosistitration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben; eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann während der Therapie mit Revestive erforderlich sein. Beispiele für solche Arzneimittel sind Benzodiazepine, Opiate, Digoxin, Antihypertonika (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Teduglutid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach einmaliger subkutaner Injektion von 25 mg/kg lag bei Ratten die mittlere Teduglutid-Konzentration in der Milch bei 2.9% der mütterlichen Teduglutid-Plasmakonzentration. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Teduglutid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach einmaliger subkutaner Injektion von 25 mg/kg lag bei Ratten die mittlere Teduglutid-Konzentration in der Milch bei 2,9% der mütterlichen Teduglutid-Plasmakonzentration. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Nebenwirkungen bei mit Revestive behandelten Patienten mit Kurzdarmsyndrom, die an zwei randomisierten, placebokontrollierten, 24-wöchigen, doppelblinden klinischen Studien (Studie CL0600-020 und Studie CL0600-004, zusammen 109 Patienten mit Revestive behandelt) teilnahmen, sind nachfolgend aufgeführt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Bauchschmerzen (39%), aufgetriebenes Abdomen (17%), Infektionen der oberen Atemwege (28%), Übelkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (20%), Kopfschmerzen (17%), Erbrechen (14%) und peripheres Ödem (10%). Bei etwa 38% der behandelten Patienten mit Stoma gab es gastrointestinale Komplikationen des Stomas. Die Mehrheit dieser Reaktionen war leicht oder mässig ausgeprägt.
• -Die erfassten Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt festgelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Nebenwirkungen bei mit Revestive behandelten Patienten mit Kurzdarmsyndrom, die an zwei randomisierten, placebokontrollierten, 24-wöchigen, doppelblinden klinischen Studien (Studie CL0600-020 und Studie CL0600-004, zusammen 109 Patienten mit Revestive behandelt) teilnahmen, sind nachfolgend aufgeführt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Bauchschmerzen (28%), aufgetriebenes Abdomen (17%), Infektionen der Atemwege (einschliesslich Nasopharyngitis, Grippe, Infektionen der oberen Atemwege und Infektion der unteren Atemwege) (28%), Übelkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (26%), Kopfschmerzen (17%) und Erbrechen (14%)). Bei etwa 38% der behandelten Patienten mit Stoma gab es gastrointestinale Komplikationen des Stomas. Die Mehrheit dieser Reaktionen war leicht oder mässig ausgeprägt.
• +Die erfassten Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt festgelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. Alle in der der Post-Marketing-Erfahrung identifizierten Nebenwirkungen sind in kursiver Schrift angegeben.
• -Sehr häufig: Infektionen der Atemwege (28%)
• -Häufig: Grippe
• +Sehr häufig: Infektionen der Atemwege (28%)*
• +Häufig: grippeähnliche Erkrankungen
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: Überempfindlichkeit
• -Häufig: verminderter Appetit
• +Häufig: verminderter Appetit, Flüssigkeitsüberladung
• -Häufig: Schlafstörungen, Angstzustände
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Angstzustände
• -Häufig: Parästhesie
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hitzegefühl
• -Gelegentlich: Synkopen
• -Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (39%), Übelkeit (27%), aufgetriebenes Abdomen (17%), Erbrechen (14%), gastrointestinale Stoma-Komplikationen (16%)
• -Häufig: Pankreatitis, Darmverschluss
• +Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (28%), aufgetriebenes Abdomen (17%), Übelkeit (26%), Erbrechen (14%)
• +Häufig: Kolonpolyp, Kolonstenose, Flatulenz, Pankreatitis**, Stenose des Ductus pancreaticus, Darmverschluss, Dünndarmstenose
• +Gelegentlich: Duodenalpolyp
• -Häufig: Cholestase, Cholezystitis
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: allergische Dermatitis
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Gelenkschmerzen
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Nierenkoliken, Empfindlichkeit im Nierenlager
• -
• +Häufig: Cholezystitis, akute Cholezystitis
• -Sehr häufig: peripheres Ödem (10%), Reaktionen an der Injektionsstelle (20%)*
• -Häufig: Brustschmerzen, nächtliches Schwitzen
• -* Die Reaktionen an der Injektionsstelle schlossen Erytheme, Hämatome und Schmerzen ein.
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (26%)***
• +Häufig: Periphere Ödeme
• -Häufig: C-reaktives Protein erhöht**
• -** Ein moderater Anstieg des C-reaktiven Proteins von ungefähr 25 mg/l wurde innerhalb der ersten sieben Tage der Behandlung mit Revestive beobachtet. Dieser nahm während der weiteren Behandlung mit täglichen Injektionen kontinuierlich ab.
• +Häufig: C-reaktives Protein erhöht****
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Sehr häufig: Komplikation eines gastrointestinalen Stomas (38%)*****
• +* Umfasst die Begriffe: Grippe, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege
• +** Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Pankreatitis, Pankreatitis akut und Pankreatitis chronisch.
• +*** Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Hämatom an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Blutung an der Injektionsstelle.
• +**** Ein moderater Anstieg des C-reaktiven Proteins von ungefähr 25 mg/l wurde innerhalb der ersten sieben Tage der Behandlung mit Revestive beobachtet. Dieser nahm während der weiteren Behandlung mit täglichen Injektionen kontinuierlich ab.
• +***** Prozentsatz basierend auf 67 Teilnehmern mit einem Stoma.
• +
• -Basierend auf Daten aus zwei Studien an Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom (einer sechsmonatigen, randomisierten, placebokontrollierten Studie, gefolgt von einer 24-monatigen offenen Studie) lag die Inzidenz der Anti-Teduglutid-Antikörper bei Teilnehmern, die einmal täglich eine subkutane Verabreichung von 0,05 mg/kg Revestive erhielten, bei 3% (2/60) im Monat 3, 18% (13/74) im Monat 6, 25% (18/71) im Monat 12, 31% (10/32) im Monat 24 und 48% (14/29) im Monat 30. Die Anti-Teduglutid-Antikörper waren kreuzreaktiv mit dem nativen Glucagon-ähnlichen Peptid (GLP-2) bei 5 der 6 Patienten (83%), die Anti-Teduglutid Antikörper aufwiesen. Anti-Teduglutid-Antikörper scheinen keinen Einfluss auf die kurzfristige Wirksamkeit und Sicherheit (bis über 2,5 Jahre) zu haben, wobei die langfristige Auswirkung nicht bekannt ist.
• +In zwei Studien an Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom (einer sechsmonatigen, randomisierten, placebokontrollierten Studie, gefolgt von einer 24-monatigen offenen Studie), die einmal täglich eine subkutane Verabreichung von 0,05 mg/kg Revestive erhielten, entwickelten 3% (2/60) der Patienten bis Monat 3 anti-Teduglutide-Antikörper, 17% (13/77) bis Monat 6, 24% (16/67) bis Monat 12, 33% (11/33) bis Monat 24 und 48% (14/29) bis Monat 30.
• +Die Anti-Teduglutid-Antikörper waren kreuzreaktiv mit dem nativen Glucagon-ähnlichen Peptid (GLP-2) bei 5 der 6 Patienten (83%), die Anti-Teduglutid Antikörper aufwiesen. Anti-Teduglutid-Antikörper scheinen keinen Einfluss auf die kurzfristige Wirksamkeit und Sicherheit (bis über 2,5 Jahre) zu haben, wobei die langfristige Auswirkung nicht bekannt ist.
• -Basierend auf Befunden aus den präklinischen Studien sowie dem Wirkmechanismus von Teduglutid (insbesondere die trophischen Effekte auf die Darmschleimhaut) scheint es ein höheres Risiko für die Fördeung von Neoplasien im Dünndarm und/oder Colon zu geben. Klinische Studien konnten ein solches, erhöhtes Risiko weder ausschliessen noch bestätigen.
• +Basierend auf Befunden aus den präklinischen Studien sowie dem Wirkmechanismus von Teduglutid (insbesondere die trophischen Effekte auf die Darmschleimhaut) scheint es ein höheres Risiko für die Förderung von Neoplasien im Dünndarm und/oder Colon zu geben. Klinische Studien konnten ein solches, erhöhtes Risiko weder ausschliessen noch bestätigen.
• -Pivotale doppelblinde Studie CL0600-020: Revestive 0.05 mg/kg/Tag (n = 43) oder Placebo (n = 43) wurde während 24 Wochen einmal täglich subkutan verabreicht, nachdem das pE i.v.-Volumen aller Patienten optimiert und stabilisiert wurde. pE i.v.-Volumenanpassungen (bis zu 30% Verringerung) und klinische Bewertungen wurden nach 2, 4, 8, 12, 20 und 24 Wochen vorgenommen.
• +Pivotale doppelblinde Studie CL0600-020: Revestive 0.05 mg/kg/Tag (n = 43) oder Placebo (n = 43) wurde während 24 Wochen einmal täglich subkutan verabreicht, nachdem das pE i.v.-Volumen aller Patienten optimiert und stabilisiert wurde. pE i.v.-Volumenanpassungen (bis zu 30% Verringerung) und klinische Bewertungen wurden nach 2, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Wochen vorgenommen.
• -Doppelblinde Studie CL0600-004: Die Patienten wurden randomisiert, um über einen Zeitraum von 24 Wochen eines der folgenden Behandlungsschemata zu erhalten: Revestive 0,05 mg/kg/Tag (n = 35), Revestive 0,10 mg/kg/Tagesdosis (n = 33) oder Placebo (n = 16). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein abgestufter kategorischer Score, der keine statistische Signifikanz für die hohe Dosis erreichte. Die weitere Auswertung der pE/i.v.-Volumenreduktion mittels dem für das Ansprechen definierten sekundären Endpunkt (eine Reduktion der pE/i.v.-Flüssigkeit vom Ausgangswert um mindestens 20% bis Woche 20 und 24) zeigte, dass 46% der Patienten auf Revestive 0,05 mg/kg/Tag ansprach, gegenüber 6% der Patienten auf Placebo. Nach 24 Wochen erreichten die Patienten unter den beiden Revestive-Dosierungen eine Reduktion der parenteralen Ernährungsanforderungen von 2,5 l/Woche, gegenüber 0,9 l/Woche bei Placebo. Zwei Patienten in der Revestive-Dosisgruppe mit 0,05 mg/kg/Tag waren in Woche 24 von parenteraler Ernährung entwöhnt.
• -Studie CL0600-005: CL0600-005 war eine verblindete, nicht kontrollierte Erweiterung von CL0600-004, in der 65 Patienten aus CL0600-004 Revestive 0,05 mg/kg/Tag (N=31) oder 0,10 mg/kg/Tag (N=34) für bis zu 28 weiteren Behandlungswochen erhielten. Von Respondern in CL0600-004 wiesen in CL0600-005 nach einem Behandlungsjahr 75% ein nachhaltiges Ansprechen auf Revestive auf. In der Revestive-Dosisgruppe 0,05 mg/kg/Tag wurde eine Reduktion der parenteralen Ernährung von mindestens 20% bei 68% (17/25) der Patienten erzielt. Die mittlere Reduktion des wöchentlichen pE/i.v.-Volumens betrug 4,9 l/Woche (eine 52%-Senkung vom Ausgangswert) nach einer einjährigen kontinuierlichen Revestive-Behandlung. Die Patienten, die in CL0600-004 vollständig von der pE/i.v.-Ernährung entwöhnt wurden, benötigten während CL0600-005 weiterhin keine parenterale Ernährung. Während CL0600-005 wurde ein weiterer Patient von parenteraler Ernährung entwöhnt.
• +Doppelblinde Studie CL0600-004: Die Patienten wurden randomisiert, um über einen Zeitraum von 24 Wochen eines der folgenden Behandlungsschemata zu erhalten: Revestive 0,05 mg/kg/Tag (n = 35), Revestive 0,10 mg/kg/Tagesdosis (n = 33), oder Placebo (n = 16). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein abgestufter kategorischer Score, der keine statistische Signifikanz für die hohe Dosis erreichte. Die weitere Auswertung der pE/i.v.-Volumenreduktion mittels dem für das Ansprechen definierten sekundären Endpunkt (eine Reduktion der pE/i.v.-Flüssigkeit vom Ausgangswert um mindestens 20% bis Woche 20 und 24) zeigte, dass 46% der Patienten auf Revestive 0,05 mg/kg/Tag ansprach, gegenüber 6% der Patienten auf Placebo. Nach 24 Wochen erreichten die Patienten unter den beiden Revestive-Dosierungen eine Reduktion der parenteralen Ernährungsanforderungen von 2,5 l/Woche, gegenüber 0,9 l/Woche bei Placebo. Zwei Patienten in der Revestive-Dosisgruppe mit 0,05 mg/kg/Tag waren in Woche 24 von parenteraler Ernährung entwöhnt.
• +Studie CL0600-005: CL0600-005 war eine verblindete, nicht kontrollierte Erweiterung von CL0600-004, in der 65 Patienten aus CL0600-004 Revestive 0,05 mg/kg/Tag (N=31) oder 0,10 mg/kg/Tag (N=34) für bis zu 28 weiteren Behandlungswochen erhielten. Von Respondern in CL0600-004, wiesen in CL0600-005 nach einem Behandlungsjahr 75% ein nachhaltiges Ansprechen auf Revestive auf. In der Revestive-Dosisgruppe 0,05 mg/kg/Tag wurde eine Reduktion der parenteralen Ernährung von mindestens 20% bei 68% (17/25) der Patienten erzielt. Die mittlere Reduktion des wöchentlichen pE/i.v.-Volumens betrug 4,9 l/Woche (eine 52%-Senkung vom Ausgangswert) nach einer einjährigen kontinuierlichen Revestive-Behandlung. Die Patienten, die in CL0600-004 vollständig von der pE/i.v.-Ernährung entwöhnt wurden, benötigten während CL0600-005 weiterhin keine parenterale Ernährung. Während CL0600-005 wurde ein weiterer Patient von parenteraler Ernährung entwöhnt.
• -Nach einer subkutanen Einzelverabreichung von 10 mg Teduglutid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) stiegen die Teduglutid-Werte für Cmax und AUC0-inf mit dem Grad der Nierenfunktions-Beeinträchtigung. Die Teduglutid-Exposition war erhöht um den Faktor 2,1 (Cmax) bzw. 2,6 (AUC0-inf) bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden. Basierend auf den Ergebnisssen einer populationspharmakokinetischen Auswertung lagen die AUC- und Cmax-Werte von Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung im Bereich derjenigen von Probanden ohne Nierenfunktionsstörung.
• +Nach einer subkutanen Einzelverabreichung von 10 mg Teduglutid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) stiegen die Teduglutid-Werte für Cmax und AUC0-inf mit dem Grad der Nierenfunktions-Beeinträchtigung. Die Teduglutid-Exposition war erhöht um den Faktor 2,1 (Cmax) bzw. 2,6 (AUC0-inf) bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden. Basierend auf den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Auswertung lagen die AUC- und Cmax-Werte von Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung im Bereich derjenigen von Probanden ohne Nierenfunktionsstörung.
• -August 2016.
• +August 2017.