• -Injektions- bzw. Infusionslösung: eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 2.5 g Idarucizumab
• +Injektions- bzw. Infusionslösung: eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 2.5 g Idarucizumab.
• -Praxbind ist zur Anwendung an Patienten bestimmt, die unter Behandlung mit Pradaxa schwere nicht kontrollierbare Blutungen haben.
• +Praxbind ist zur Aufhebung der antikoagulativen Wirkung von Pradaxa in Patienten bestimmt, die:
• +·schwere unkontrollierbare Blutungen haben,
• +·Notfall-Operationen oder einen dringenden Eingriff benötigen, bei denen das unter Pradaxa erhöhte Blutungsrisiko bzw. die klinischen Konsequenzen einer Blutung inakzeptabel sind.
• -Die Anwendung einer weiteren Dosis von 5 g Praxbind kann bei erneutem Auftreten einer klinisch relevanten Blutung zusammen mit verlängerten Gerinnungszeiten in Erwägung gezogen werden.
• +Die Anwendung einer weiteren Dosis von 5 g Praxbind kann bei erneutem Auftreten einer klinisch relevanten Blutung zusammen mit verlängerten Gerinnungszeiten oder bei Patienten, die eine zweite Notfalloperation oder einen zweiten dringenden Eingriff benötigen und verlängerte Gerinnungszeiten aufweisen, in Erwägung gezogen werden.
• -Thromboembolische Ereignisse
• +Thromboembolisches Risiko
• +Der Vorteil einer verbesserten Hämostase (eines verminderten Blutungsrisikos) während kurzfristig erforderlicher operativer Eingriffe sollte stets gegen das individuelle Risiko thromboembolischer Komplikationen abgewogen werden.
• -Die Sicherheit von Praxbind wurde bei 224 gesunden Probanden sowie bei 123 Patienten in einer laufenden Phase-III-Studie (RE-VERSE AD™) untersucht.
• -In der Interimsanalyse der Studie RE-VERSE AD™ (RE-VERSal Effects of idarucizumab on Active Dabigatran) starben 26/123 Patienten, 11 davon am ersten Tag nach der Idarucizumab-Gabe; jeder dieser Todesfälle konnte auf eine Komplikation des Indexereignisses oder auf Begleiterkrankungen zurückgeführt werden.
• -In der laufenden klinischen Studie wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Eine Kausalbeziehung zwischen den unerwünschten Ereignissen und Praxbind wurde nicht hergestellt:
• +Die Sicherheit von Praxbind wurde in einer Phase-III-Studie (RE-VERSE ADTM) bei 503 Patienten, die eine nicht kontrollierbare Blutung hatten oder eine Notfalloperation bzw. dringende Eingriffe benötigten und mit Pradaxa behandelt wurden, sowie bei 224 gesunden Probanden in Phase-I-Studien untersucht.
• +Von den insgesamt 503 Patienten in der RE-VERSE ADTM Studie starben 101 Patienten; jeder dieser Todesfälle konnte auf eine Komplikation des Indexereignisses oder auf Begleiterkrankungen zurückgeführt werden.
• +Bei 34 Patienten wurden thrombotische Ereignisse berichtet, die alle auf die Grunderkrankung der Patienten zurückzuführen waren (23 der 34 Patienten erhielten zum Zeitpunkt des Ereignisses keine antithrombotische Therapie).
• +In dieser Studie wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse gemeldet, deren kausaler Zusammenhang mit Praxbind aufgrund des einarmigen Studiendesigns ungeklärt ist:
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Lungenentzündung.
• +Häufig: Harnwegsinfektion, Lungenentzündung, Infektion der unteren Atemwege.
• -Häufig: Thrombozytopenie, Anämie.
• +Häufig: Anämie.
• -Häufig: Delirium, Angstzustände, Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit.
• +Häufig: Delirium, Verwirrtheit.
• -Häufig: Bradykardie, Vorhofflimmern.
• +Häufig: Bradykardie.
• -Häufig: Hypotonie, Hämatome, Hypertonie, tiefe Venenthrombose.
• +Häufig: Hypotonie, Hypertonie.
• -Häufig: Aspirationspneumonie, Hyperventilation, Dyspnoe, Lungenembolie, Lungenödem.
• +Häufig: Pleuraerguss, Dyspnoe.
• -Häufig: Verstopfung, Durchfall, Dysphagie, Übelkeit.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hyperhidrose.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Akutes Nierenversagen.
• +Häufig: Verstopfung, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.
• -Häufig: Pyrexie, Schmerzen im Brustraum, peripheres Ödem, periphere Schwellung.
• +Häufig: Pyrexie, peripheres Ödem.
• -Häufig: Verringerter Hämoglobinwert, Gewichtsabnahme.
• +Häufig: Verringertes Hämoglobin.
• -Serumproben von 283 Personen (224 erhielten Idarucizumab) wurden vor und nach der Behandlung auf Antikörper gegen Idarucizumab getestet.
• -Bei annähernd 13% (36/283) der Probanden wurden vorbestehende Antikörper mit Kreuzreaktivität gegen Idarucizumab nachgewiesen. Bei diesen Probanden wurden weder Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die aufhebende Wirkung von Idarucizumab noch Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.
• -Behandlungsbedingte anti-Idarucizumab-Antikörper mit niedrigen Titern wurden bei 4% der Personen(9/224) nachgewiesen. In einer Subgruppe von 6 Personen wurde Idarucizumab zwei Monate nach der ersten Gabe ein zweites Mal verabreicht. Vor der zweiten Gabe wurden keine anti-Idarucizumab-Antikörper nachgewiesen und bei 1/6 Patienten traten nach der zweiten Gabe behandlungsbedingte anti-Idarucizumab-Antikörper auf.
• +Serumproben von 283 Personen in Phase-I-Studien (224 Probanden erhielten Idarucizumab) und 501 Patienten wurden vor und nach der Behandlung auf Antikörper gegen Idarucizumab getestet.
• +Bei annähernd 12% (33/283) der Probanden in Phase-I-Studien und 3,8% (19/501) der Patienten wurden vorbestehende Antikörper mit Kreuzreaktivität gegen Idarucizumab nachgewiesen. Es wurden weder Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die aufhebende Wirkung von Idarucizumab noch Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.
• +Behandlungsbedingte anti-Idarucizumab-Antikörper mit niedrigen Titern wurden bei 4% der Phase-I-Probanden (10/224) und 1,6% (8/501) der Patienten nachgewiesen. In einer Subgruppe von 6 Phase-I-Probanden wurde Idarucizumab zwei Monate nach der ersten Gabe ein zweites Mal verabreicht. Vor der zweiten Gabe wurden keine anti-Idarucizumab-Antikörper nachgewiesen und bei einem Patienten traten nach der zweiten Gabe behandlungsbedingte anti-Idarucizumab-Antikörper auf. Neun Patienten wurde Idarucizumab erneut verabreicht. Alle neun Patienten erhielten die zweite Gabe innerhalb von 6 Tagen nach der ersten Gabe. Bei keinem der Patienten, die Idarucizumab erneut erhalten hatten, wurden anti-Idarucizumab-Antikörper nachgewiesen.
• -Eine Interim-Analyse der laufenden, nicht kontrollierten REVERSE-AD-Studie berücksichtigte Daten von 123 Patienten: Das mediane Lebensalter betrug 77 Jahre und die mediane Creatinin-Clearance 61 ml/min. Etwa 65% der Patienten hatten eine Behandlung mit Dabigatran 110 mg zweimal täglich erhalten. Nach der Infusion von Idarucizumab zeigte sich eine schnelle und bei den meisten Patienten anhaltende Aufhebung der Dabigatran Wirkung.
• -Bei einigen Patienten wurden, möglicherweise aufgrund einer Umverteilung von Dabigatran aus peripherem Gewebe, erneut Plasmaspiegel von ungebundenem Dabigatran beobachtet, die von verlängerten Blutgerinnungstests begleitet waren. Dies trat hauptsächlich 12-24 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumab auf.
• +Die einarmige, nicht kontrollierte REVERSE-AD-Studie schloss 503 Patienten ein: 301 Patienten mit schwerwiegender Blutung (Gruppe A) und 202 Patienten, die eine Notoperation/einen dringenden Eingriff benötigten (Gruppe B). Das mediane Lebensalter betrug 78 Jahre und die mediane Creatinin-Clearance 52,6 ml/min. Etwa 61,5% der Patienten in der Gruppe A und 62,4% der Patienten in der Gruppe B hatten eine Behandlung mit Dabigatran 110 mg zweimal täglich erhalten.
• +Die Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung war nur bei denjenigen Patienten beurteilbar, die verlängerte Gerinnungszeiten vor der Idarucizumab-Behandlung aufwiesen. Bei den meisten Patienten, sowohl in Gruppe A als auch B, zeigte sich eine vollständige Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran (dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; aPTT: 92,5% der jeweils auswertbaren Patienten) in den ersten 4 Stunden nach Verabreichung von 5 g Idarucizumab. Diese Wirkung zeigte sich unmittelbar nach der Verabreichung.
• +Die meisten Patienten zeigten eine bis zu 12 Stunden anhaltende Aufhebung der Dabigatran-Plasmakonzentrationen (≥90%). Bei einer Subgruppe von Patienten wurde beobachtet, dass Plasmaspiegel von ungebundenem Dabigatran wieder auftraten, begleitet von verlängerten Blutgerinnungstests – dies möglicherweise aufgrund einer Umverteilung von Dabigatran aus peripherem Gewebe. Dies trat 1-24 Stunden und überwiegend ≥12 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumab auf.
• -Vor dem Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen, bis zu 48 Stunden lang bei Raumtemperatur (bis 30 °C) gelagert werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Idarucizumab-Lösung nach Entnahme aus der Durchstechflasche wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Die Lösung sollte nicht länger als 6 Stunden dem Licht ausgesetzt werden.
• +Vor dem Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen, bis zu 48 Stunden lang bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert werden. Ohne Lichtschutz beträgt die Lagerungsdauer maximal 6 Stunden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Idarucizumab-Lösung nach Entnahme aus der Durchstechflasche wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgewiesen.
• -November 2017.
• +März 2018.