20 Änderungen an Fachinfo Briviact 10 mg |
-Composition
-Principe actif: brivaracétam.
-Excipients:
-Comprimés pelliculés:
-noyau du comprimé (tous les dosages): croscarmellose sodique, lactose monohydraté, bétadex, lactose anhydre, stéarate de magnésium.
-pelliculage du comprimé (tous les dosages): alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc et
-25 mg: oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).
-50 mg: oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
-75 mg: oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).
-100 mg: oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).
-Solution buvable:
-citrate de sodium, acide citrique anhydre, carmellose sodique, sucralose, sorbitol liquide (E420), glycérol (E422), eau purifiée, arôme framboise, conserv.: parahydroxybenzoate de méthyle (E218).
-Solution injectable:
-acétate de sodium (trihydraté), acide acétique glacial, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
-Forme galénique et quantité de principe actif par unité
-Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg de brivaracétam.
-Solution buvable: 10 mg de brivaracétam par ml.
-Solution injectable: 50 mg de brivaracétam par flacon de 5 ml.
-Indications/Possibilités d’emploi
-Briviact est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte atteint d'épilepsie.
-Posologie/Mode d’emploi
-Posologie
-La dose initiale recommandée est de 50 mg/jour. Il est également possible de commencer avec 100 mg/jour, sur la base de l'avis du médecin concernant la nécessité de réduire les crises et en tenant compte des effets indésirables potentiels.
-La dose doit être fractionnée en deux doses égales, une le matin et une le soir.
-En fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient, la dose peut être ajustée entre 50 mg/jour et 200 mg/jour.
-Les patients qui ont oublié une ou plusieurs doses doivent prendre une seule dose dès qu'ils s'en souviennent puis continuer le traitement avec la dose habituelle le matin ou le soir.
-Arrêt du traitement
-Si le traitement doit être arrêté, il est recommandé de diminuer progressivement la dose de brivaracétam par paliers de 50 mg/jour chaque semaine. Après une semaine de traitement à la dose de 50 mg/jour, une dernière semaine de traitement à la dose de 20 mg/jour est recommandée avant de complètement arrêter le traitement.
-Mode d'emploi
-Le brivaracétam peut être pris au cours ou en dehors des repas.
-La dose journalière est administrée en parties égales, une fois le matin et une fois le soir.
-Le brivaracétam peut être initié par voie intraveineuse ou par voie orale. Lors du passage de la voie orale à la voie intraveineuse, ou inversement, la dose journalière totale et la fréquence d'administration doivent être maintenues. Le brivaracétam en solution injectable est une alternative pour les patients chez lesquels l'administration orale est temporairement impossible.
-Comprimés pelliculés:
-les comprimés pelliculés doivent être avalés avec du liquide sans être croqués.
-Solution buvable:
-la solution buvable ne doit pas être diluée avant la prise.
-Une sonde gastrique ou PEG peut être utilisée pour l'administration de la solution buvable.
-Solution injectable:
-il n'existe aucune donnée sur l'administration intraveineuse du brivaracétam deux fois par jour sur des périodes de plus de 4 jours.
-Bolus intraveineux: le brivaracétam peut être administré en bolus intraveineux sans dilution.
-Perfusion intraveineuse: le brivaracétam peut être dilué dans une solution pour perfusion compatible [voir «Remarques concernant la manipulation»] et administré en perfusion intraveineuse de 15 minutes.
-Instructions spéciales pour la posologie
-Patients âgés:
-aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés dans la mesure où ils disposent d'une fonction rénale suffisamment bonne (clairance de la créatinine >50 ml/min) [voir «Pharmacocinétique»].
-L'expérience clinique avec le brivaracétam chez les patients âgés de ≥65 ans est limitée. Un premier traitement ne devrait pas être administré à des patients âgés de ≥75 ans [voir «Efficacité clinique»].
-Patients atteints de maladies rénales:
-aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère ne doivent pas être traités par brivaracétam [voir «Mises en garde et précautions»].
-En raison du manque de données, le brivaracétam n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse.
-Patients atteints de maladies hépatiques:
-l'exposition au brivaracétam est respectivement augmentée de 50%, 57% et 59% en fonction des stades de Child Pugh A, B et C chez les patients présentant une maladie hépatique chronique en comparaison au groupe contrôle sain. Une dose initiale de 50 mg/jour est recommandée. Une dose journalière maximale de 150 mg administrée en deux doses égales est recommandée quel que soit le stade d'insuffisance hépatique.
-P��diatrie:
-l'utilisation du brivaracétam chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée car la sécurité et l'efficacité pour ce groupe n'ont pas encore été prouvées.
-Contre-indications
-Hypersensibilité au brivaracétam, aux substances apparentées ou à l'un des excipients.
-Mises en garde et précautions
-Idées et comportements suicidaires
-Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques, y compris par le brivaracétam, dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'études randomisées, contrôlées contre placebo, portant sur des antiépileptiques, a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque avec le brivaracétam.
-Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié devra être envisagé. Il faudra recommander aux patients (et à leurs aidants) de consulter un médecin dans les plus brefs délais en cas de survenue de signes d'idées ou de comportements suicidaires.
-Insuffisance hépatique
-Les données cliniques concernant l'utilisation de brivaracétam chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante sont limitées.
-Des ajustements de la posologie sont recommandés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique [voir «Posologie/Mode d'emploi»].
-Insuffisance rénale
-Les données cliniques concernant l'utilisation de brivaracétam chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère sont limitées. Le brivaracétam ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère [voir «Pharmacocinétique/Insuffisance rénale»].
-Intolérance au lactose
-Les comprimés pelliculés avec 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg et 100 mg de brivaracétam contiennent respectivement 88, 94, 189, 283 et 377 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre les comprimés pelliculés.
-La solution buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), qui peut provoquer une réaction allergique (éventuellement retardée). La préparation contenant également du sorbitol, la solution orale ne convient pas aux patients présentant une intolérance au fructose. Chaque ml de solution buvable contient 1,16 mg de sodium. Cela est à prendre en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
-Interactions
-Données in vitro
-L'hydrolyse du brivaracétam est médiée par des amidases indépendantes des CYP. L'hydroxylation du brivaracétam, principalement médiée par le CYP2C19, semble représenter une voie secondaire d'élimination. L'oxydation médiée par les CYP est responsable d'une proportion limitée de l'élimination du brivaracétam. Pour cette raison, il est peu probable que l'élimination du brivaracétam soit significativement influencée par des inhibiteurs des CYP (p.ex. CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4).
-Inhibition d'enzymes métabolisant des médicaments
-Il est peu probable que le brivaracétam inhibe la clairance d'autres médicaments métabolisés par des isoformes du CYP450. Les essais in vitro ont montré que le brivaracétam à des concentrations plasmatiques thérapeutiques n'inhibe que peu ou pas les isoformes du CYP450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4).
-Le brivaracétam est un inhibiteur de l'époxyde hydrolase (CI50 = 8,2 µM), ce qui suggère que le brivaracétam peut inhiber l'enzyme in vivo.
-Induction d'enzymes métabolisant des médicaments
-Le brivaracétam n'a, pour des concentrations allant jusqu'à 10 µM, entraîné que peu ou pas de modifications de l'expression de l'ARNm des CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 et de l'époxyde hydrolase. Une induction de ces enzymes par des concentrations thérapeutiques de brivaracétam (Cmax = 13 µM) ne peut pas être exclue.
-Transporteurs
-Le brivaracétam n'est pas un substrat de la P-gp, la MRP1 ou la MRP2.
-Le brivaracétam n'a pas inhibé les transporteurs P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2/K, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1, OCT2 in vitro. Le brivaracétam a inhibé l'OAT3 avec une demi concentration inhibitrice maximale 42 fois supérieure à la Cmax de la dose clinique maximale. Le métabolite principal (métabolite hydroxylé) a entraîné une inhibition statistiquement significative de la BCRP et de l'OCT1 (inhibition de resp. 15 et 39%) à des concentrations suprathérapeutiques in vitro.
-Données in vivo
-Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez des adultes.
-Interactions entre le brivaracétam et d'autres médicaments
-Le tableau 1 contient une liste des interactions cliniques pertinentes prouvées ou potentielles, mises en évidence par les variations de l'AUC et de la Cmax avec les symboles «↔» (au sein), «↑» (au-dessus) ou «↓» (au-dessous) des limites d'équivalence prédéfinies, le rapport des moyennes géométriques des moindres carrés [moyenne géométrique] avec et sans médicament interagissant ainsi que l'intervalle de confiance à 90% correspondant.
-Les interactions médicamenteuses décrites ont été observées soit dans des études de phase 1, soit dans une analyse poolée des concentrations plasmatiques de principes actifs, soit dans des modèles pharmacocinétiques de population issus des données d'études de phase 2/3.
-Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire lorsque le brivaracétam est utilisé de façon concomitante avec les médicaments cités dans la liste, à l'exception de la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine (voir tableau 1).
-Tableau 1: interactions entre le brivaracétam et d'autres médicaments
-Rapports des moyennes géométriques de l'AUC et de la Cmax avec/sans médicament interagissant (intervalle de confiance à 90%)
-Médicament en fonction de l'emploi thérapeutique Effets du médicament sur la concentration plasmatique du brivaracétam Effets du brivaracétam sur la concentration plasmatique du médicament Recommandation en ce qui concerne l'utilisation concomitante avec le brivaracétam
-ANTICONVULSIVANTS
-Carbamazépine Carbamazépine 600 mg/jour AUC ↓ 0,74 (0,71; 0,77) Cmax ↓ 0,87 (0,74; 1,02) Carbamazépine 200-2400 mg/jour AUC ↓ 0,74 (0,72; 0,76) Brivaracétam 400 mg/jour AUC ↔ 0,88 (0,85; 0,90) Cmax ↔ 0,89 (0,86; 0,93) Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 0,94 (0,92; 0,96) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Époxyde de carbamazépine Non pertinent Brivaracétam 400 mg/jour AUC ↑ 2,57 (2,42; 2,74) Cmax ↑ 2,64 (2,41; 2,89) Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↑ 1,63 (1,58; 1,67) Aucun ajustement de la posologie nécessaire. Aucune toxicité n'a été mise en évidence dans les études contrôlées.
-Clobazam Interaction non examinée Attendu: ↔ Brivaracétam 100-200 mg/jour Css ↔ 0,95 (0,85; 1,05) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Clonazépam Interaction non examinée Attendu: ↔ Brivaracétam 100-200 mg/jour Css ↔ 0,98 (0,87; 1,11) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Lacosamide Interaction non examinée Attendu: ↔ Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 0,95 (0,90; 1,00) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Lamotrigine Aucune interaction AUC ↔ Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 1,08 (1,05; 1,11) Brivaracétam 400 mg AUC ↔ 1,17 (1,09; 1,25) Cmax ↔ 1.,10 (1,03; 1,17) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Lévétiracétam Aucune interaction AUC ↔ Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 1,06 (0,99; 1,13) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Oxcarbazépine Aucune interaction AUC ↔ Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 1,01 (0,98; 1,05) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Phénobarbital AUC ↓ 0,81 (0,76; 0,86) Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 1,02 (0,99; 1,05) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Phénytoïne Phénytoïne 250-600 mg/jour AUC ↓ 0,79 (0,75; 0,83) Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 1,02 (0,91; 1,14) Brivaracétam 400 mg/jour AUC ↑ 1,20 (1,01; 1,42) Cmax ↑ 1,20 (1,03; 1,40) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Prégabaline Interaction non examinée Attendu: ↔ Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 1,12 (0,99; 1,27) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Topiramate Aucune interaction AUC ↔ Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 0,98 (0,94; 1,03) Brivaracétam 400 mg AUC ↔ 0,95 (0,89; 1,01) Cmax ↔ 0,98 (0,93; 1,03) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Acide valproïque Aucune interaction AUC ↔ Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 1,00 (0,97; 1,03) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-Zonisamide Interaction non examinée Attendu: ↔ Brivaracétam 50-200 mg/jour Css ↔ 1,01 (0,95; 1,07) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-AGENTS HYPOLIPÉMIANTS/FIBRATES
-Gemfibrozil Gemfibrozil 1200 mg/jour AUC ↔ 0,95 (0,93; 0,97) Cmax ↔ 1,01 (0,94; 1,08) Interaction non examinée Attendu: ↔ Aucun ajustement de la posologie nécessaire
-ANTIMYCOBACTÉRIENS
-Rifampicine Rifampicine 600 mg/jour AUC ↓ 0,55 (0,53; 0,58) Cmax ↔ 0.,89 (0,83; 0,95) Interaction non examinée Attendu: ↔ Une élévation de la dose de brivaracétam devrait être prise en compte.
-Rifabutine Rifapentine Interactions non examinées Attendu: ↓ Interactions non examinées Attendu: ↔ Une élévation de la dose de brivaracétam devrait être prise en compte.
-PRÉPARATIONS PHYTHOTHÉRAPEUTIQUES
-Millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non examinée Attendu: ↓ Interaction non examinée Attendu: ↔ Un traitement avec du millepertuis doit être initié resp. arrêté avec précaution.
-CONTRACEPTIFS ORAUX
-Lévonorgestrel (LVN) éthinylestradiol (EES) LVN 150 µg/jour EES 30 µg/jour Ctrough ↔ 1,10 (1,01-1,20) Brivaracétam 100 mg/jour EES AUC ↔ 0,90 (0,86; 0,95) EES Cmax ↔ 0,96 (0,88; 1,04) LVN AUC ↔ 0,92 (0,88; 0,97) LVN Cmax ↔ 0.,95 (0,91; 0,99) Brivaracétam 400 mg/jour EES AUC ↓ 0,73 (0,69; 0,78) EES Cmax ↓ 0,86 (0,79; 0,94) LVN AUC ↓ 0,78 (0,72; 0,83) LVN Cmax ↔ 0,90 (0,85; 0,95) Aucune modification des marqueurs endogènes estradiol, progestérone, hormone lutéinisante, hormone folliculo-stimulante et globuline liant les hormones sexuelles n'a été observée. Aucun ajustement de la posologie nécessaire. Une perte de l'effet des contraceptifs oraux après administration de 200 mg de brivaracétam par jour ne peut pas être exclue.
-SOMNIFÈRES
-Midazolam Interaction non examinée Attendu: ↔ Brivaracétam 150 mg/jour AUC ↔ 1,08 (0,97; 1,21) Cmax ↑ 1,49 (1,18; 1,87) Aucun ajustement de la posologie nécessaire
- +Zusammensetzung
- +Wirkstoff: Brivaracetam.
- +Hilfsstoffe:
- +Filmtabletten:
- +Tablettenkern (alle Wirkstärken): Croscarmellose-Natrium, Laktose-Monohydrat, Betadex, wasserfreie Laktose, Magnesiumstearat.
- +Tablettenmantel (alle Wirkstärken): Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum und
- +25 mg: Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172).
- +50 mg: Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172).
- +75 mg: Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid schwarz (E172).
- +100 mg: Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172).
- +Lösung zum Einnehmen:
- +Natriumcitrat, kristallwasserfreie Zitronensäure, Carmellose-Natrium, Sucralose, Sorbitol-Lösung (E420), Glycerin (E422), gereinigtes Wasser, Himbeeraroma, Conserv.: Methylparahydroxybenzoat (E218).
- +Injektionslösung:
- +Natriumacetat (-Trihydrat), Eisessig, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
- +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
- +Jede Filmtablette enthält 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg oder 100 mg Brivaracetam.
- +Lösung zum Einnehmen: 10 mg Brivaracetam pro ml.
- +Injektionslösung: 50 mg Brivaracetam pro 5 ml Stechampulle.
- +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
- +Briviact ist als Zusatztherapie bei der Behandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei erwachsenen Epilepsie-Patienten indiziert.
- +Dosierung/Anwendung
- +Dosierung
- +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/Tag. Basierend auf der ärztlichen Beurteilung der benötigten Anfallsreduktion und unter Berücksichtigung möglicher unerwünschter Wirkungen kann auch mit 100 mg/Tag begonnen werden.
- +Die Dosis sollte auf zwei gleich grosse Dosen – eine am Morgen und eine am Abend – aufgeteilt werden.
- +Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis im Dosierungsbereich von 50 mg/Tag bis 200 mg/Tag angepasst werden.
- +Patienten, die eine oder mehrere Dosen versäumt haben, sollten eine Einzeldosis einnehmen, sobald sie sich daran erinnern und im Anschluss daran die Behandlung mit der gewohnten Morgen- oder Abenddosis fortführen.
- +Absetzen der Behandlung
- +Im Fall eines Abbruchs der Behandlung sollte Brivaracetam in wöchentlichen Schritten von 50 mg/Tag ausgeschlichen werden. Nach 50 mg/Tag über eine Woche sollte eine weitere Woche mit 20 mg/Tag folgen, ehe gänzlich sistiert wird.
- +Anwendung
- +Brivaracetam kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
- +Die Tagesdosis wird zu gleichen Teilen einmal morgens und einmal abends verabreicht.
- +Brivaracetam kann anfänglich intravenös oder oral verabreicht werden. Bei einem Wechsel der Verabreichungsform von oral zu intravenös oder umgekehrt sollte die gesamte Tagesdosis sowie die Häufigkeit der Verabreichung beibehalten werden. Die Brivaracetam-Injektionslösung ist eine Alternative für Patienten, bei denen die orale Gabe zeitweilig nicht möglich ist.
- +Filmtabletten:
- +Die Filmtabletten sind oral und unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen.
- +Lösung zum Einnehmen:
- +Die Lösung zum Einnehmen muss vor der Einnahme nicht verdünnt werden.
- +Eine Magen- oder PEG-Sonde kann zur Verabreichung der Lösung zum Einnehmen verwendet werden.
- +Injektionslösung:
- +Es liegen keine Erfahrungswerte für die zweimal tägliche intravenöse Verabreichung von Brivaracetam über einen Zeitraum von mehr als 4 Tagen vor.
- +Intravenöser Bolus: Brivaracetam kann unverdünnt als intravenöser Bolus verabreicht werden.
- +Intravenöse Infusion: Brivaracetam kann mit einer verträglichen Infusionslösung verdünnt [siehe «Hinweise für die Handhabung»] und als 15-minütige intravenöse Infusion verabreicht werden.
- +Spezielle Dosierungsanweisung
- +Ältere Patienten:
- +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, solange sie eine ausreichend gute Nierenfunktion haben (Kreatinin-Clearance >50 ml/min) [siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften»].
- +Die klinische Erfahrung mit Brivaracetam in älteren Patienten ≥65 Jahre ist limitiert. Eine Erstbehandlung von älteren Patienten ≥75 Jahre sollte nicht erfolgen [siehe «Klinische Wirksamkeit»].
- +Patienten mit Nierenerkrankungen:
- +Bei Patienten mit mild eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sollen nicht mit Brivaracetam behandelt werden [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»].
- +Aufgrund fehlender Daten wird Brivaracetam nicht bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz empfohlen.
- +Patienten mit Lebererkrankungen:
- +Bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen wurde die Brivaracetam-Exposition entsprechend den Child-Pugh-Stadien A, B und C um 50%, 57% und 59% gegenüber den gesunden Kontrollgruppen erhöht. Eine Anfangsdosis von 50 mg/Tag ist zu bevorzugen. Eine maximale Tagesdosis von 150 mg, die in zwei gleich grossen Dosen verabreicht wird, wird bei Leberfunktionsstörung in allen Stadien empfohlen.
- +P��diatrie:
- +Die Verwendung von Brivaracetam bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da für diese Gruppe Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen sind.
- +Kontraindikationen
- +Hypersensitivität gegenüber Brivaracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.
- +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
- +Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen
- +Bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt werden, einschliesslich Brivaracetam, wurde von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten bei verschiedenen Indikationen berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimitteln zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Risikomechanismus ist hier unbekannt und die verfügbaren Daten schliessen für Brivaracetam die Möglichkeit eines erhöhten Risikos nicht aus.
- +Aus diesem Grund sind die Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen zu überwachen und eine angemessene Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Die Patienten (und deren Betreuer) sind darauf hinzuweisen, beim Auftreten suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen sofort ärztlichen Rat zu suchen.
- +Leberfunktionsstörung
- +Es liegen nur begrenzte klinische Daten bezüglich der Anwendung von Brivaracetam bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen vor.
- +Dosisanpassungen werden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlen [siehe «Dosierung/Anwendung»].
- +Nierenfunktionsstörung
- +Es liegen nur begrenzte klinische Daten bezüglich der Anwendung von Brivaracetam bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion vor. Brivaracetam sollte bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht verwendet werden [siehe «Pharmakokinetik/Nierenfunktionsstörung»].
- +Laktoseintoleranz
- +Jede Filmtablette mit 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg und 100 mg Brivaracetam enthält entsprechend 88, 94, 189, 283 bzw. 377 mg Laktose. Patienten mit seltener erblicher Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten die Filmtabletten nicht einnehmen.
- +Die Lösung zum Einnehmen enthält Methylparahydroxybenzoat (E218), was eine allergische Reaktion (ggf. auch zeitverzögert) auslösen kann. Da ihre Zusammensetzung auch Sorbitol enthält, ist die orale Lösung für Patienten mit Fruktoseintoleranz ungeeignet. Jeder ml der Lösung zum Einnehmen enthält 1,16 mg Natrium, was in Patienten, die auf einer natriumarmen Diät sind, berücksichtigt werden sollte.
- +Interaktionen
- +In-vitro Daten
- +Die Hydrolyse von Brivaracetam wird durch CYP-unabhängige Amidase vermittelt. Die Hydroxylierung von Brivaracetam scheint ein geringerer, hauptsächlich durch CYP2C19 vermittelter Eliminationsweg zu sein. CYP-vermittelte Oxidation ist für einen begrenzten Teil der Elimination von Brivaracetam verantwortlich. Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass die Brivaracetam-Disposition durch CYP-Inhibitoren (z.B. CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) signifikant beeinflusst wird.
- +Arzneimittelmetabolisierende Enzyminhibition
- +Es ist nicht zu erwarten, dass Brivaracetam die Clearance anderer, durch CYP450-Isoformen metabolisierte Arzneimittel hemmt. Untersuchungen in vitro haben gezeigt, dass Brivaracetam bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die CYP450-Isoformen (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4) geringfügig oder gar nicht hemmt.
- +Brivaracetam ist ein Epoxidhydrolase-Hemmer (IC50 = 8.2 µM), was annehmen lässt, dass Brivaracetam das Enzym in vivo hemmen kann.
- +Arzneimittelmetabolisierende Enzyminduktion
- +Brivaracetam hat bei einer Konzentration von bis zu 10 µM geringfügige oder keine Änderung der mRNA-Expression von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 und der Epoxidhydrolase verursacht. Eine Induktion dieser Enzyme bei therapeutischen Brivaracetam-Konzentrationen (Cmax = 13 µM) kann nicht ausgeschlossen werden.
- +Transporter
- +Brivaracetam ist kein Substrat für Pgp, MRP1 oder MRP2.
- +Brivaracetam hemmte nicht Pgp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2/K, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1, OCT2 in vitro. Brivaracetam hemmte OAT3 mit einer halbmaximalen Hemmkonzentration, die 42-mal höher als das Cmax der höchsten klinischen Dosis war. Der Hauptmetabolit (Hydroxy-Metabolit) führte bei supratherapeutischen Konzentrationen zu einer statistisch signifikanten Hemmung von BCRP und OCT1 (15 bzw. 39% Hemmung) in vitro.
- +In-vivo Daten
- +Interaktionsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt.
- +Wechselwirkung zwischen Brivaracetam und anderen Arzneimitteln
- +Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen, charakterisiert durch die Änderungen für AUC und Cmax mit dem Symbol «↔» (innerhalb), «↑» (oberhalb) oder «↓» (unterhalb) der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen, das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate [geometrisches Mittel] mit und ohne interagierendem Arzneimittel sowie dem zugehörigen 90%-Konfidenzintervall.
- +Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen wurden entweder in Phase 1 Studien oder in einer gepoolten Analyse von Plasmawirkstoffkonzentrationen oder in populations-pharmakokinetischen Analysen von Phase-2/3-Studiendaten beobachtet.
- +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Brivaracetam gleichzeitig mit den in der Tabelle genannten Arzneimitteln angewendet wird, ausgenommen Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin (siehe Tabelle 1).
- +Tabelle 1: Interaktionen zwischen Brivaracetam und anderen Arzneimitteln
- +Verhältnis der geometrischen Mittel von AUC und Cmax mit/ohne interagierendem Arzneimittel (90%-Konfidenzintervall)
- +Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung Auswirkungen des Arzneimittels auf die Plasmakonzentration von Brivaracetam Auswirkungen von Brivaracetam auf die Plasmakonzentration des Arzneimittels Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Brivaracetam
- +ANTIKONVULSIVA
- +Carbamazepin Carbamazepin 600 mg/Tag AUC ↓ 0.74 (0.71; 0.77) Cmax ↓ 0.87 (0.74; 1.02) Carbamazepin 200-2400 mg/Tag AUC ↓ 0.74 (0.72; 0.76) Brivaracetam 400 mg/Tag AUC ↔ 0.88 (0.85; 0.90) Cmax ↔ 0.89 (0.86; 0.93) Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 0.94 (0.92; 0.96) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Carbamazepin-epoxid Nicht zutreffend Brivaracetam 400 mg/Tag AUC ↑ 2.57 (2.42; 2.74) Cmax ↑ 2.64 (2.41; 2.89) Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↑ 1.63 (1.58; 1.67) Keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine Toxizität in kontrollierten Studien festgestellt.
- +Clobazam Interaktion nicht untersucht Erwartet: ↔ Brivaracetam 100-200 mg/Tag Css ↔ 0.95 (0.85; 1.05) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Clonazepam Interaktion nicht untersucht Erwartet: ↔ Brivaracetam 100-200 mg/Tag Css ↔ 0.98 (0.87; 1.11) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Lacosamid Interaktion nicht untersucht Erwartet: ↔ Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 0.95 (0.90; 1.00) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Lamotrigin Keine Interaktion AUC ↔ Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 1.08 (1.05; 1.11) Brivaracetam 400 mg AUC ↔ 1.17 (1.09; 1.25) Cmax ↔ 1.10 (1.03; 1.17) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Levetiracetam Keine Interaktion AUC ↔ Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 1.06 (0.99; 1.13) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Oxcarbazepin Keine Interaktion AUC ↔ Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 1.01 (0.98; 1.05) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Phenobarbital AUC ↓ 0.81 (0.76; 0.86) Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 1.02 (0.99; 1.05) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Phenytoin Phenytoin 250-600 mg/Tag AUC ↓ 0.79 (0.75; 0.83) Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 1.02 (0.91; 1.14) Brivaracetam 400 mg/Tag AUC ↑ 1.20 (1.01; 1.42) Cmax ↑ 1.20 (1.03; 1.40) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Pregabalin Interaktion nicht untersucht Erwartet: ↔ Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 1.12 (0.99; 1.27) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Topiramat Keine Interaktion AUC ↔ Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 0.98 (0.94; 1.03) Brivaracetam 400 mg AUC ↔ 0.95 (0.89; 1.01) Cmax ↔ 0.98 (0.93; 1.03) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Valproinsäure Keine Interaktion AUC ↔ Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 1.00 (0.97; 1.03) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +Zonisamid Interaktion nicht untersucht Erwartet: ↔ Brivaracetam 50-200 mg/Tag Css ↔ 1.01 (0.95; 1.07) Keine Dosisanpassung erforderlich
- +BLUTFETTSENKENDE MITTEL/FIBRATE
- +Gemfibrozil Gemfibrozil 1200 mg/Tag AUC ↔ 0.95 (0.93; 0.97) Cmax ↔ 1.01 (0.94; 1.08) Interaktion nicht untersucht Erwartet: ↔ Keine Dosisanpassung erforderlich
- +ANTIBIOTIKA GEGEN MYKOBAKTERIEN
- +Rifampicin Rifampicin 600 mg/Tag AUC ↓ 0.55 (0.53; 0.58) Cmax ↔ 0.89 (0.83; 0.95) Interaktion nicht untersucht Erwartet: ↔ Eine Erhöhung der Brivaracetam-Dosis sollte berücksichtigt werden.
- +Rifabutin Rifapentin Interaktionen nicht untersucht Erwartet: ↓ Interaktionen nicht untersucht Erwartet: ↔ Eine Erhöhung der Brivaracetam-Dosis sollte berücksichtigt werden.
- +PFLANZLICHE PRÄPARATE
- +Johanniskraut (Hypericum perforatum) Interaktion nicht untersucht Erwartet: ↓ Interaktion nicht untersucht Erwartet: ↔ Eine Behandlung mit Johanniskraut sollte mit Vorsicht begonnen bzw. beendet werden.
- +ORALE KONTRAZEPTIVA
- +Levonorgestrel (LVN) Ethinylestradiol (EES) LVN 150 µg/Tag EES 30 µg/Tag Ctrough ↔ 1.10 (1.01-1.20) Brivaracetam 100 mg/Tag EES AUC ↔ 0.90 (0.86; 0.95) EES Cmax ↔ 0.96 (0.88; 1.04) LVN AUC ↔ 0.92 (0.88; 0.97) LVN Cmax ↔ 0.95 (0.91; 0.99) Brivaracetam 400 mg/Tag EES AUC ↓ 0.73 (0.69; 0.78) EES Cmax ↓ 0.86 (0.79; 0.94) LVN AUC ↓ 0.78 (0.72; 0.83) LVN Cmax ↔ 0.90 (0.85; 0.95) Keine Änderungen wurden in den endogenen Markern Estradiol, Progesteron, Luteinisierendes Hormon, Follikelstimulierendes Hormon und Sex Hormone Binding Globuline beobachtet. Keine Dosisanpassung erforderlich. Ein Wirkungsverlust oraler Kontrazeptiva nach Gabe von 200 mg Brivaracetam pro Tag kann nicht ausgeschlossen werden.
- +SCHLAFMITTEL
- +Midazolam Interaktion nicht untersucht Erwartet: ↔ Brivaracetam 150 mg/Tag AUC ↔ 1.08 (0.97; 1.21) Cmax ↑ 1.49 (1.18; 1.87) Keine Dosisanpassung erforderlich
-Notes:
-·Les effets de la carbamazépine, du phénobarbital et de la phénytoïne sur le brivaracétam ont été examinés dans une analyse rétrospective de pharmacocinétique de population et étaient statistiquement significatifs.
-·Les effets de la lamotrigine, du lévétiracétam, de l'oxcarbazépine, du topiramate et de l'acide valproïque ont été examinés dans une analyse rétrospective de pharmacocinétique de population et n'étaient pas statistiquement significatifs.
-·Css = concentration plasmatique à l'état d'équilibre obtenue lors du suivi thérapeutique pharmacologique des patients; les données sont basées sur des doses thérapeutiques de brivaracétam de 50 à 200 mg/jour
-·Ctrough = concentration avant l'administration de la dose à l'état d'équilibre
-Autres
-L'ampleur de la résorption du brivaracétam n'est pas influencée par les aliments.
-Une étude d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le brivaracétam 200 mg en dose unique et l'éthanol 0,6 g/l en perfusion continue chez des sujets sains a montré que le brivaracétam a presque doublé l'effet de l'alcool sur les fonctions psychomotrices, l'attention et la mémoire. La prise de brivaracétam avec de l'alcool n'est pas recommandée.
-Grossesse/Allaitement
-Femmes en âge de procréer
-Les médecins doivent parler de planification familiale et de contraception avec les femmes en âge de procréer traitées par brivaracétam.
-Une perte de l'effet des contraceptifs oraux ne pouvant pas être exclue, des méthodes contraceptives non hormonales devraient être utilisées.
-Si une femme prévoit une grossesse, l'utilisation de brivaracétam devra être soigneusement réévaluée.
-Grossesse
-Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du brivaracétam chez la femme enceinte.
-Il n'existe pas de données concernant le passage transplacentaire chez l'humain, mais les études chez le rat ont montré que le brivaracétam traverse le placenta [voir «Données précliniques»]. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
-Les études chez l'animal, que cela soit chez le rat ou le lapin, n'ont détecté aucun potentiel tératogène du brivaracétam [voir «Données précliniques»].
-Le brivaracétam a été utilisé en association dans des études cliniques et a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration du métabolite actif époxycarbamazépine lors d'une administration concomitante avec la carbamazépine [voir «Interactions»]. Il n'existe pas de données suffisantes pour déterminer la pertinence clinique de cet effet pendant la grossesse.
-Le brivaracétam ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf lorsque cela est clairement nécessaire.
-Allaitement
-On ignore si le brivaracétam passe dans le lait maternel humain. Les études chez le rat ont mis en évidence l'excrétion du brivaracétam dans le lait [voir «Données précliniques»].
-Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel humain, la décision concernant l'interruption de l'allaitement ou l'interruption de l'administration de brivaracétam devra être prise en tenant compte des bénéfices du médicament pour la mère.
-Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
-Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
-Le brivaracétam peut avoir un effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
-En raison des différences possibles de sensibilité individuelle, certains patients pourraient présenter une somnolence, des sensations vertigineuses et d'autres troubles du système nerveux central au début du traitement ou après une augmentation de la dose. Il faut suggérer aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines potentiellement dangereuses avant d'être familiarisés avec les effets du brivaracétam sur leur capacité à effectuer ce type d'activités.
-Effets indésirables
-Dans les études contrôlées et non contrôlées menées chez des patients épileptiques, 2388 patients ont au total reçu du brivaracétam. Parmi ces patients, 1740 ont été traités pendant ≥ 6 mois, 1363 pendant ≥ 12 mois, 923 pendant ≥ 24 mois, 733 pendant ≥ 36 mois et 569 pendant ≥ 60 mois (5 ans).
-Dans les études d'association poolées contrôlées contre placebo menées chez 1558 patients adultes avec des crises partielles (1099 patients ont reçu du brivaracétam, 459 un placebo), des effets indésirables sont survenus chez 68,3% des patients traités par brivaracétam et 62,1% des patients traités par placebo.
-Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) avec le brivaracétam étaient une somnolence (14,3%) et des sensations vertigineuses (11,0%). L'intensit�� était en règle générale légère à modérée. Somnolence et fatigue (8,2%) étaient plus fréquemment rapportées à une dose plus élevée. Les types d'effets indésirables rapportés au cours des sept premiers jours de traitement ressemblaient à ceux de l'ensemble de la période de traitement.
-Le taux d'interruption suite à des effets indésirables était de 6,0%, 7,4% et 6,8% chez les patients qui avaient reçu respectivement 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour de brivaracétam et de 3,5% chez les patients qui avaient reçu le placebo. Les effets indésirables qui entraînaient le plus fréquemment l'interruption du traitement par brivaracétam étaient les sensations vertigineuses (0,8%) et les convulsions (0,8%).
-La liste suivante présente les effets indésirables des études cliniques poolées contrôlées contre placebo avec le brivaracétam par classe de système d'organes et fréquence.
-La fréquence est définie comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10,), «peu fréquent» ( ≥1/1000, <1/100). Dans les groupes individuels de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par degré de sévérité décroissant.
-Infections et infestations
-Fréquent: grippe.
-Affections hématologiques et du système lymphatique
-Peu fréquent: neutropénie.
-Troubles du métabolisme et de la nutrition
-Fréquent: diminution de l'appétit.
-Affections psychiatriques
-Fréquent: dépression, anxiété, insomnie, irritabilité.
-Peu fréquent: idées suicidaires, agressivit��, agitation.
-Affections du système nerveux
-Très fréquent: sensations vertigineuses, somnolence
-Fréquent: convulsion, vertiges
-Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
-Fréquent: infections des voies respiratoires supérieures, toux.
-Affections gastro-intestinales
-Fréquent: nausées, vomissements, constipation.
-Troubles généraux et anomalies au site d'administration
-Fréquent: fatigue.
-Description d'effets indésirables sélectionnés
-Une neutropénie a été observée chez 0,5% (6/1099) des patients traités par brivaracétam et 0% (0/459) des patients sous placebo. Quatre de ces sujets présentaient une diminution du nombre de neutrophiles à l'inclusion, et ont présenté une diminution supplémentaire du nombre de neutrophiles après l'introduction du brivaracétam. Aucun des 6 cas de neutropénie n'était sévère, n'a requis de traitement spécifique ou n'a conduit à l'arrêt du traitement par brivaracétam et aucun n'a présenté d'infections associées.
-Des cas d'idées suicidaires ont été rapportés chez 0,3% (3/1099) des patients traités par brivaracétam et 0,7% (3/459) des patients sous placebo. Dans les études cliniques à court terme du brivaracétam menées chez des patients atteints d'épilepsie, aucun cas de suicide ou de tentative de suicide n'a été observé. Ces événements ont toutefois tous deux été rapportés dans les études d'extension en ouvert.
-Administration intraveineuse
-Les effets indésirables lors de l'administration intraveineuse ressemblaient en général à ceux d'une administration orale. Lors de l'administration intraveineuse, 2,8% des patients ont présenté des douleurs au site de perfusion.
-Études d'extension en ouvert
-Le profil de sécurité dans les études d'extension en ouvert (jusqu'à 8 ans) a été comparable à celui observé dans les études à court terme contrôlées contre placebo.
-Surdosage
-Symptômes
-L'expérience clinique sur le surdosage avec du brivaracétam chez l'homme est limitée. Somnolence et sensations vertigineuses ont été rapportées chez un volontaire sain ayant reçu une dose unique de 1400 mg de brivaracétam.
-Mesures indiquées en cas de surdosage
-Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de brivaracétam. Le traitement d'un surdosage doit comprendre des mesures générales de soutien. Moins de 10% du brivaracétam étant éliminés dans les urines, l'hémodialyse ne devrait pas améliorer significativement l'élimination du brivaracétam [voir «Pharmacocinétique»].
-Propriétés/Effets
-Code ATC: N03AX23
-Mécanisme d'action
-Le brivaracétam présente une affinité élevée et sélective pour la protéine 2A des vésicules synaptiques (SV2A), une glycoprotéine transmembranaire pr��sente dans les neurones et cellules endocrines au niveau présynaptique. La liaison à SV2A est considérée comme étant le principal mécanisme de l'activité anticonvulsivante du brivaracétam.
-Pharmacodynamique
-Impact sur l'intervalle QT
-Chez les sujets sains, il n'y a eu aucun indice que le brivaracétam prolonge l'intervalle QTc aux doses de 150 mg/jour et 800 mg/jour (4× la dose journalière maximale recommandée).
-Efficacité clinique
-L'efficacité du brivaracétam en association dans le traitement des crises d'origine focale a été établie dans trois études multicentriques, randomisées en double aveugle (N01252, N01253 et N01358), contrôlées contre placebo, à dose fixe. Dans ces études, la dose quotidienne de brivaracétam était de 5 à 200 mg/jour. Toutes les études comportaient une période initiale de 8 semaines suivie d'une période de traitement de 12 semaines sans augmentation de dose. Parmi les 1558 patients participant à l'étude, 1099 ont reçu du brivaracétam. Selon les critères d'inclusion de l'étude, les patients devaient présenter des crises non contrôlées d'origine focale malgré un traitement par 1 ou 2 antiépileptiques concomitants. Les patients devaient présenter au moins 8 crises d'origine focale pendant la période initiale.
-Les antiépileptiques les plus fréquemment utilisés au moment de l'inclusion dans les études ont été: carbamazépine (40,6%), lamotrigine (25,2%), valproate (20,5%), oxcarbazépine (16,0%), topiramate (13,5%), phénytoïne (10,2%) et lévétiracétam (9,8%) [voir «Efficacité clinique/Traitement par lévétiracétam»]. La fréquence médiane des crises durant la période initiale sur l'ensemble des trois études était de 9 crises en 28 jours. La durée moyenne de l'épilepsie des patients était d'environ 23 ans.
-Le tableau 2 présente une synthèse des résultats d'efficacité.
-Les résultats du pourcentage de réduction, en comparaison au placebo, de N01252 et N01253 se basent sur la fréquence des crises d'origine focale en l'espace de 28 jours, pour permettre la comparaison avec les résultats de N01358, bien que les analyses primaires de l'efficacité de N01252 et N01253 reposent sur la fréquence des crises d'origine focale en l'espace de 7 jours. Les résultats concernant la significativité statistique n'ont pas été influencés par la modification de la durée en fonction de laquelle la fréquence des crises d'origine focale a été standardisée pour N01252 et N01253.
-Tableau 2: principaux résultats d'efficacité sur la fréquence des crises d'origine focale, en l'espace de 28 jours
-Étude Placebo Brivaracétam * Statistiquement significatif (valeur p)
-50 mg/jour 100 mg/jour 200 mg/jour
-Étude N01253(1)
- +Fussnoten:
- +·Die Effekte von Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin auf Brivaracetam wurden in einer retrospektiven populations-pharmakokinetischen Analyse untersucht und waren statistisch signifikant.
- +·Die Effekte von Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Topiramat und Valproinsäure wurden in einer retrospektiven populations-pharmakokinetischen Analyse untersucht und waren statistisch nicht signifikant.
- +·Css = Steady-state Plasmakonzentrationen aus dem therapeutischen Arzneimittel-Monitoring in Patienten; die Daten beziehen sich auf therapeutische Brivaracetam-Dosen von 50 bis 200 mg/Tag
- +·Ctrough = Konzentration vor Dosisgabe im Steady-state
- +Sonstiges
- +Das Ausmass der Resorption von Brivaracetam wird von der Nahrung nicht beeinflusst.
- +Eine pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionsstudie zwischen Brivaracetam 200 mg als Einzeldosis und Ethanol 0.6 g/l kontinuierliche Infusion in gesunden Probanden zeigt, dass Brivaracetam die Wirkung von Alkohol auf die psychomotorische Funktion, die Aufmerksamkeit und das Gedächtnis nahezu verdoppelt. Eine Einnahme von Brivaracetam mit Alkohol wird nicht empfohlen.
- +Schwangerschaft/Stillzeit
- +Frauen im gebärfähigen Alter
- +Ärzte sollten die Familienplanung sowie die Empfängnisverhütung mit Frauen im gebärfähigen Alter, die Brivaracetam einnehmen, besprechen.
- +Da ein Wirkungsverlust oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden kann, sollten nicht hormonelle Verhütungsmethoden verwendet werden.
- +Entscheidet sich eine Frau dazu schwanger zu werden, sollte die Anwendung von Brivaracetam sorgfältig neu bewertet werden.
- +Schwangerschaft
- +Es liegen keine ausreichenden Daten bezüglich der Anwendung von Brivaracetam bei Schwangeren vor.
- +Es gibt keine Daten bezüglich der Plazentagängigkeit im Menschen, aber es wurde in Ratten gezeigt, dass Brivaracetam durch die Plazenta geht [siehe «Präklinische Daten»]. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
- +Bei Tierversuchen wurde weder bei Ratten noch bei Kaninchen ein teratogenes Potenzial von Brivaracetam nachgewiesen [siehe «Präklinische Daten»].
- +Brivaracetam wurde als Zusatztherapie in klinischen Studien verwendet und führte bei gleichzeitiger Einnahme von Carbamazepin zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Konzentration des aktiven Metaboliten Carbamazepin-Epoxid [siehe «Interaktionen»]. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die klinische Bedeutung dieser Wirkung in der Schwangerschaft zu bestimmen.
- +Während der Schwangerschaft darf Brivaracetam nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
- +Stillzeit
- +Es ist nicht bekannt, ob Brivaracetam in die menschliche Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde Brivaracetam in der Muttermilch nachgewiesen [siehe «Präklinische Daten»].
- +Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch übergehen, sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimittels für die Mutter das Stillen oder die Gabe von Brivaracetam abgebrochen wird.
- +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
- +Es wurden keine Studien bezüglich der Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
- +Brivaracetam kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.
- +Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz, Schwindel und andere zentralnervöse Störungen auftreten. Patienten sollte nahegelegt werden, solange nicht Auto zu fahren und keine anderen potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen, bis sie die Auswirkung von Brivaracetam auf ihre Fähigkeit, solche Handlungen durchzuführen, kennen.
- +Unerwünschte Wirkungen
- +In den kontrollierten und unkontrollierten Studien in Patienten mit Epilepsie haben insgesamt 2388 Patienten Brivaracetam erhalten. Von diesen Patienten, wurden 1740 ≥ 6 Monate, 1363 ≥ 12 Monate, 923 ≥ 24 Monate, 733 ≥ 36 Monate und 569 ≥ 60 Monate (5 Jahre) behandelt.
- +In gepoolten placebokontrollierten Zusatztherapie-Studien mit 1558 erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen (1099 Patienten erhielten Brivaracetam, 459 ein Placebo) traten bei 68.3% der mit Brivaracetam und bei 62.1% der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte Wirkungen auf.
- +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (>10%) bei Brivaracetam waren Somnolenz (14.3%) und Schwindel (11.0%). Die Intensit��t war in der Regel leicht bis mässig. Somnolenz und Müdigkeit (8.2%) wurden bei höherer Dosis häufiger berichtet. Die Art der in den ersten sieben Behandlungstagen berichteten unerwünschten Wirkungen ähnelteder des gesamten Behandlungszeitraums.
- +Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen lag bei 6.0%, 7.4% bzw. 6.8% bei den Patienten, die 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag Brivaracetam erhielten, und bei 3.5% bei den Patienten, die Placebo erhielten. Die unerwünschte Wirkung, die am häufigsten zum Abbruch der Brivaracetam-Behandlung führte, waren Schwindel (0.8%) und Anfall (0.8%).
- +Die folgende Liste zeigt die unerwünschten Wirkungen in den gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien mit Brivaracetam nach Organsystemklasse und Häufigkeit.
- +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100). In den einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen absteigend nach Schweregrad angegeben.
- +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- +Häufig: Grippe.
- +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- +Gelegentlich: Neutropenie.
- +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- +Häufig: Verminderter Appetit.
- +Psychiatrische Erkrankungen
- +Häufig: Depression, Angst, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit.
- +Gelegentlich: Suizidalität, Aggressivit��t, Agitation.
- +Erkrankungen des Nervensystems
- +Sehr häufig: Schwindel, Somnolenz.
- +Häufig: Anfall, Vertigo.
- +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
- +Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Husten.
- +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Konstipation.
- +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- +Häufig: Müdigkeit.
- +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- +0.5% (6/1099) der Brivaracetam-Patienten und 0% (0/459) der Placebo-Patienten berichteten über Neutropenie. Vier dieser Patienten hatten eine verminderte Neutrophilenzahl bei Baseline, mit einer zusätzlichen Verminderung nach Beginn der Brivaracetam-Behandlung. Keiner dieser 6 Fälle war schwer, benötigte eine spezifische Behandlung, führte zu einem Therapieabbruch mit Brivaracetam oder war begleitet von Infektionen.
- +0.3% (3/1099) der Brivaracetam-Patienten und 0.7% (3/459) der Placebo-Patienten berichteten über suizidale Gedanken. Bei den klinischen Brivaracetam-Kurzzeitstudien mit Epilepsie-Patienten gab es keine Fälle von vollendetem Selbstmord oder Selbstmordversuchen. Von beidem wird jedoch in Open-Label-Extension-Studien (offenen Verlängerungsstudien) berichtet.
- +Intravenöse Verabreichung
- +Die Nebenwirkungen bei intravenöser Verabreichung ähnelten im Allgemeinen denen bei oraler Gabe. Bei der intravenösen Verabreichung kam es bei 2.8% der Patienten zu Schmerzen an der Infusionsstelle.
- +Open-Label-Extension-Studien
- +Das Sicherheitsprofil in den offenen Verlängerungsstudien (bis zu 8 Jahren) ähnelte dem, das bei den placebokontrollierten Kurzzeitstudien beobachtet wurde.
- +Überdosierung
- +Symptome
- +Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen bei der Überdosierung von Brivaracetam beim Menschen. Ein gesunder Proband, der eine Einzeldosis von 1400 mg Brivaracetam bekam, berichtete über Somnolenz und Schwindel.
- +Massnahmen bei Überdosierung
- +Es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung einer Brivaracetam-Überdosierung. Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemein unterstützende Massnahmen umfassen. Da Brivaracetam zu weniger als 10% mit dem Urin ausgeschieden wird, ist von einer Hämodialyse keine signifikante Verbesserung der Brivaracetam-Ausscheidung zu erwarten [siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften»].
- +Eigenschaften/Wirkungen
- +ATC-Code: N03AX23
- +Wirkungsmechanismus
- +Brivaracetam zeigt eine hohe und selektive Affinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A (SV2A), ein Transmembranglykoprotein, welches pr��synaptisch in Neuronen und in Endokrinzellen gefunden wird. Die Bindung an SV2A wird als der Hauptmechanismus für die antikonvulsive Aktivität von Brivaracetam angesehen.
- +Pharmakodynamik
- +Auswirkung auf das QT-Intervall
- +Es gab keine Hinweise in gesunden Probanden, dass Brivaracetam in den Dosen 150 mg/Tag und 800 mg/Tag (4-fache der empfohlenen täglichen Maximaldosis) das QTc-Intervall verlängert.
- +Klinische Wirksamkeit
- +Die Wirksamkeit von Brivaracetam in der Zusatztherapie fokal beginnender Anfälle wurde in 3 randomisierten, placebokontrollierten multizentrischen Doppelblindstudien (N01252, N01253 und N01358) mit fester Dosierung untersucht. Die tägliche Brivaracetam-Dosis lag bei diesen Studien zwischen 5 und 200 mg/Tag. Alle Studien hatten einen 8-wöchigen Baseline-Zeitraum, gefolgt von einer 12-wöchigen Behandlungsperiode ohne Hochtitrierung. Von den 1558 an der Studie teilnehmenden Patienten erhielten 1099 Brivaracetam. Die Teilnahmekriterien an der Studie erforderten, dass die Patienten trotz Behandlung mit 1 oder 2 begleitenden Antiepileptika an unkontrollierbaren fokal beginnenden Anfällen litten. Die Patienten mussten wenigstens 8 fokal beginnende Anfälle während des Baseline-Zeitraums haben.
- +Die am häufigsten genommenen Antiepileptika zum Studienbeginn waren Carbamazepin (40.6%), Lamotrigin (25.2%), Valproat (20.5%), Oxcarbazepin (16.0%), Topiramat (13.5%), Phenytoin (10.2%) und Levetiracetam (9.8%) [siehe «Klinische Wirksamkeit/Behandlung mit Levetiracetam»]. Die mediane Anfallsfrequenz im Baseline-Zeitraum über die drei Studien hinweg betrug 9 Anfälle in 28 Tagen. Die Patienten hatten eine mittlere Epilepsiedauer von ca. 23 Jahren.
- +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
- +Die Ergebnisse der prozentualen Reduzierung gegenüber dem Placebo in N01252 und N01253 basieren auf der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 28 Tagen, um einen Vergleich mit den Ergebnissen für N01358 zu ermöglichen, wenngleich die primäre Wirksamkeitsanalyse für N01252 und N01253 auf der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 7 Tagen beruhte. Die Ergebnisse bezüglich statistischer Signifikanzen wurden durch die Änderung der Dauer, auf die die Häufigkeit fokal beginnender Anfälle für N01252 und N01253 standardisiert wurde, nicht beeinflusst.
- +Tabelle 2: Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 28 Tagen
- +Studie Placebo Brivaracetam * Statistisch signifikant (p-Wert)
- +50 mg/Tag 100 mg/Tag 200 mg/Tag
- +Studie N01253(1)
-Pourcentage de réduction par rapport au placebo (%) NA 22,0* (p=0,004) ~ ~
-Taux de répondeurs à 50%** (%) 16,7 32,7* (p=0,008) ~ ~
-Pourcentage de réduction médian à partir de la valeur initiale (%) 17,8 30,5* (p=0.003) ~ ~
-Étude N01252(1)
- +Prozentuale Reduzierung gegenüber dem Placebo (%) NA 22.0* (p=0.004) ~ ~
- +50% Ansprechrate** (%) 16.7 32.7* (p=0.008) ~ ~
- +Mediane prozentuale Reduktion ab Baseline (%) 17.8 30.5* (p=0.003) ~ ~
- +Studie N01252(1)
-Pourcentage de réduction par rapport au placebo (%) NA 9,2 (p=0,274) 20,5(2) (p=0,01) ~
-Taux de répondeurs à 50%** (%) 20,0 27,3 (p=0,372) 36,0(2) (p=0,023) ~
-Pourcentage médian de réduction à partir de la valeur initiale (%) 17,0 26,8 (p=0,092) 32,5(2) (p=0,004) ~
-Étude N01358
- +Prozentuale Reduzierung gegenüber dem Placebo (%) NA 9.2 (p=0.274) 20.5(2) (p=0.01) ~
- +50% Ansprechrate** (%) 20.0 27.3 (p=0.372) 36.0(2) (p=0.023) ~
- +Mediane prozentuale Reduktion ab Baseline (%) 17.0 26.8 (p=0.092) 32.5(2) (p=0.004) ~
- +Studie N01358
-Pourcentage de réduction par rapport au placebo (%) NA ~ 22,8* (p<0,001) 23,2* (p<0,001)
-Taux de répondeurs à 50%** (%) 21,6 ~ 38,9 (p<0,001) 37,8 (p<0,001)
-Pourcentage médian de réduction à partir de la valeur initiale (%) 17,6 ~ 37,2* (p<0,001) 35,6* (p<0,001)
- +Prozentuale Reduzierung gegenüber dem Placebo (%) NA ~ 22.8* (p<0.001) 23.2* (p<0.001)
- +50% Ansprechrate** (%) 21.6 ~ 38.9 (p<0.001) 37.8 (p<0.001)
- +Mediane prozentuale Reduktion ab Baseline (%) 17.6 ~ 37.2* (p<0.001) 35.6* (p<0.001)
-n = patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament expérimental
-~ Dose non étudiée
-* Statistiquement significatif
-** Taux de répondeurs à 50%: pourcentage de patients chez lesquels il y a eu une réduction de la fréquence des crises d'origine focale d'au moins 50% en l'espace de 28 jours, de la valeur initiale à la période de traitement.
-(1) Environ 20% des patients ont reçu un traitement concomitant par lévétiracétam.
-(2) Le critère primaire de N01252 n'a pas atteint la significativité statistique selon la procédure de test séquentiel, lequel exigeait la significativité statistique à 0,050 pour la dose de 50 mg/jour de brivaracétam par rapport au placebo avant les tests avec 100 mg/jour de brivaracétam. La dose de 100 mg/jour a été nominalement significative.
-La figure 1 présente la proportion de patients (excluant les patients traités de façon concomitante par lévétiracétam) classée par pourcentage de réduction de la fréquence des crises d'origine focale par période de 28 jours par rapport à la fréquence initiale dans les trois études. Les patients avec une augmentation de plus de 25% des crises d'origine focale sont représentés à gauche du graphique sous «aggravation» (worse). Les patients avec une amélioration en termes de réduction de la fréquence des crises d'origine focale par rapport à la fréquence initiale apparaissent dans les quatre catégories de droite. Les pourcentages de patients ayant obtenu une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises ont été respectivement de 20,3%, 34,2%, 39,5% et 37,8% dans le groupe placebo et les groupes brivaracétam 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour.
-Figure 1: proportion de patients classée par pourcentage de réduction de la fréquence des crises par rapport à la fréquence initiale dans les groupes brivaracétam et placebo pendant 12 semaines issue des trois études pivots en double aveugle
- +n = randomisierte Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben
- +~ Dosis nicht getestet
- +* Statistisch signifikant
- +** 50% Ansprechrate: der prozentuale Anteil der Patienten, bei denen eine Reduktion der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle von mindestens 50% innerhalb von 28 Tagen ab Baseline zur Behandlungsperiode stattgefunden hat
- +(1) etwa 20% der Patienten nahmen gleichzeitig Levetiracetam
- +(2) Das Primärergebnis von N01252 erreichte keine statistische Signifikanz auf Basis des sequenziellen Testverfahrens, das für 50 mg/Tag Brivaracetam eine statistische Signifikanz bei 0.050 gegenüber Placebo vor Tests mit 100 mg/Tag Brivaracetam erforderte. Die Dosis von 100 mg/Tag war nominell signifikant.
- +Abbildung 1 zeigt den prozentualen Anteil der Patienten (mit Ausnahme der Patienten mit zusätzlicher Levetiracetam-Behandlung) nach Kategorie der Reduktion der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 28 Tagen ab Baseline für alle drei Studien. Patienten mit einem Anstieg fokal beginnender Anfälle von mehr als 25% sind links mit «schlechter» (worse) ausgewiesen. Patienten mit einer prozentualen Verbesserung bei der Senkung der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle ab Baseline sind in den vier rechten Kategorien dargestellt. Die prozentualen Anteile von Patienten mit einer Reduktion der Anfallshäufigkeit von mindestens 50% lagen bei 20.3%, 34.2%, 39.5% bzw. 37.8% bei Placebo, 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag.
- +Abbildung 1: Prozentualer Anteil der Patienten nach Kategorie der Reduktion der Anfallshäufigkeit ab Baseline für Brivaracetam und Placebo über 12 Wochen in den drei doppelblinden pivotalen Studien.
-Dans une analyse poolée des trois études pivots, aucune différence d'efficacité (mesurée par le taux de répondeurs à 50%) n'a été observée lorsque le brivaracétam était associé à des antiépileptiques inducteurs ou non inducteurs.
-Dans les études cliniques, 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) et 4,0% (10/249) des patients recevant respectivement du brivaracétam 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour sont devenus libres de crises pendant la période de traitement de 12 semaines versus 0,5% (2/418) des patients recevant le placebo.
-L'efficacité du brivaracétam en monothérapie n'a pas été examinée. Le brivaracétam ne doit pas être administré en monothérapie.
-Traitement par lévétiracétam
-Dans les études N01252 et N01253, le lévétiracétam a été l'antiépileptique concomitant administré chez environ 20% des patients. Chez les patients recevant un traitement concomitant par lévétiracétam, aucun bénéfice du brivaracétam par rapport au placebo n'a été observé. Aucun problème de sécurité ou de tolérance supplémentaire n'a été observé.
-Dans la troisième étude (N01358), le lévétiracétam n'était pas autorisé en tant qu'antiépileptique concomitant. Une analyse prédéfinie a démontré l'efficacité cliniquement significative du brivaracétam en comparaison au placebo. L'efficacité était cependant plus faible chez les patients ayant au préalable reçu du lévétiracétam que chez les patients sans traitement préalable par lévétiracétam. L'efficacité plus faible observée chez ces patients en comparaison aux patients naïfs de traitement par lévétiracétam a probablement été due au nombre plus élevé d'antiépileptiques pris précédemment et à la fréquence des crises plus élevée durant la période initiale.
-Dans les données poolées sur l'efficacité, les patients recevant un traitement concomitant par lévétiracétam ont été exclus.
-Groupes de patients particuliers
-Personnes âgées
-Les trois études en double aveugle contrôlées contre placebo ont inclus 38 (2,4%) personnes âgées de ≥65 ans. Parmi ces patients de ≥65 ans, 30 ont été traités par brivaracétam. Au total, 2 patients de ≥75 ans ont été traités par brivaracétam [voir «Instructions spéciales pour la posologie/Patients âgés»].
-Enfants et adolescents
-L'efficacité et la sécurité du brivaracétam pour les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies.
-Études d'extension en ouvert
-Toutes études confondues, 81,7% des patients ayant terminé les études randomisées ont été inclus dans les études d'extension en ouvert à long terme. À partir de l'inclusion dans les études randomisées, 5,3% des sujets traités par brivaracétam pendant 6 mois (n=1500) ont été libres de crises versus 4,6% et 3,7% des patients traités pendant respectivement 12 mois (n=1188) et 24 mois (n=847).
-Potentiel d'abus
-Bien que les études réalisées avec le brivaracétam n'ont pas montré de potentiel d'abus, cette possibilité ne peut pas être complètement exclue.
-Dépendance
-Dans une évaluation poolée des études d'association contrôlées contre placebo, il n'y avait aucune indication d'un potentiel de dépendance physique ou de symptômes de sevrage provoqués par le brivaracétam.
-Pharmacocinétique
- +Die gepoolte Analyse der drei pivotalen Studien zeigt keine Unterschiede in der Wirksamkeit (gemessen an der 50% Ansprechrate), wenn Brivaracetam mit induzierenden oder nicht-induzierenden Antiepileptika kombiniert wurde.
- +In den klinischen Studien waren 2.5% (4/161), 5.1% (17/332) bzw. 4.0% (10/249) der Patienten, die 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag Brivaracetam erhielten, während der 12-wöchigen Behandlungsperiode anfallsfrei im Vergleich zu 0.5% (2/418) beim Placebo.
- +Die Wirksamkeit von Brivaracetam als Monotherapie wurde nicht untersucht. Brivaracetam darf nicht in Monotherapie verabreicht werden.
- +Behandlung mit Levetiracetam
- +In den Studien N01252 und N01253 wurde bei ca. 20% der Patienten als begleitendes Antiepileptikum Levetiracetam verabreicht. Bei Patienten, die begleitend Levetiracetam erhielten, konnte kein signifikanter Nutzen von Brivaracetam gegenüber dem Placebo beobachtet werden. Keine zusätzlichen Bedenken bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit wurden beobachtet.
- +In der dritten Studie (N01358) durfte Levetiracetam nicht als begleitendes Antiepileptikum gegeben werden. Eine zuvor festgelegte Analyse zeigte eine klinisch relevante Wirksamkeit von Brivaracetam gegenüber Placebo. Bei Patienten, die zuvor Levetiracetam erhalten hatten, war diese jedoch geringer als bei Patienten ohne vorangegangene Levetiracetam-Behandlung.Die an diesen Patienten beobachtete geringere Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten, die Levetiracetam-naiv waren, ist wahrscheinlich auf die grössere Zahl vorheriger eingesetzter Antiepileptika und die höhere Anfallsfrequenz bei Baseline zurückzuführen.
- +In den gepoolten Daten zur Wirksamkeit wurden Patienten mit begleitender Levetiracetam-Einnahme ausgeschlossen.
- +Besondere Patientengruppen
- +Ältere Menschen
- +An den drei placebokontrollierten Doppelblindstudien nahmen 38 (2.4%) ältere Menschen ≥65 Jahre teil. Davon wurden 30 Patienten ≥65 Jahre mit Brivaracetam behandelt. Insgesamt wurden 2 Patienten ≥75 Jahre mit Brivaracetam behandelt [siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Ältere Patienten»].
- +Kinder und Jugendliche
- +Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Brivaracetam bei Kindern und Jugendlichen wurden bisher nicht nachgewiesen.
- +Open-Label-Extension-Studien
- +Über alle Studien nahmen 81.7% der Patienten, die die randomisierten Studien abgeschlossen hatten, an den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien teil. Ab Einschluss in die randomisierten Studien waren 5.3% der Probanden, die über einen Zeitraum von 6 Monaten Brivaracetam erhielten (n=1500), anfallsfrei im Vergleich zu 4.6% bzw. 3.7% der Probanden in einem Zeitraum von 12 (n=1188) bzw. 24 Monaten (n=847).
- +Missbrauchspotential
- +Zwar zeigte eine mit Brivaracetam durchgeführte Studie kein Missbrauchspotential, es kann jedoch noch nicht vollständig ausgeschlossen werden.
- +Abhängigkeit
- +In einer gepoolten Bewertung placebokontrollierter Zusatztherapiestudien gab es keine Hinweise auf körperliches Abhängigkeitspotential bzw. Entzugserscheinungen durch Brivaracetam.
- +Pharmakokinetik
-Après administration orale, le brivaracétam est rapidement et complètement absorbé. La biodisponibilité absolue du comprimé pelliculé est de 103%. Le tmax moyen à jeun est de 1 heure pour les comprimés pelliculés (intervalle du tmax 0,25 à 3 h).
-L'administration pendant un repas riche en graisses a ralenti la vitesse d'absorption du brivaracétam tandis que l'ampleur de l'absorption n'était pas modifiée.
-Les comprimés pelliculés, la solution buvable et la solution injectable sont bio��quivalents.
-Après administration de doses uniques de 10 mg-600 mg, l'AUC du brivaracétam augmente proportionnellement à la dose administrée. L'administration de doses uniques plus élevées entraîne une augmentation légèrement disproportionnée de l'AUC.
-Après administration de 2,5 mg à 200 mg deux fois par jour (dose journalière 5 mg-400 mg) pendant 10 à 14 jours, l'AUC du brivaracétam augmente également proportionnellement à la dose administrée. L'administration de 400 mg deux fois par jour entraîne après plusieurs doses une augmentation de l'exposition au brivaracétam légèrement inférieure à une augmentation proportionnelle à la dose.
-Lors d'une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 2 jours.
- +Brivaracetam wird nach oraler Einnahme schnell und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Filmtablette beträgt 103%. Der mittlere tmax liegt bei den Filmtabletten nach nüchterner Gabe bei 1 Stunde (tmax-Bereich 0.25 bis 3 Std.).
- +Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit verlangsamte die Absorptionsgeschwindigkeit von Brivaracetam, wobei der Absorptionsgrad unverändert blieb.
- +Die Filmtabletten, die Lösung zum Einnehmen und die Injektionslösung sind bio��quivalent.
- +Nach Gabe von Einzeldosen von 10 mg-600 mg steigt die Brivaracetam AUC proportional zur verbreichten Dosis an. Nach Gabe höherer Einzeldosen kommt es zu einem leicht überproportionalen Anstieg der AUC.
- +Nach Gabe von 2.5 mg bis 200 mg zweimal täglich (Tagesdosis 5 mg-400 mg) über 10 bis 14 Tage steigt die Brivaracetam AUC ebenfalls proportional zur verabreichten Dosis an. Bei 400 mg zweimal täglich kommt es nach Mehrfachdosierung zu einem etwas weniger als dosisproportionalen Anstieg der Brivaracetam-Exposition.
- +Bei zweimal täglicher Dosierung wird der Steady State innerhalb von 2 Tagen erreicht.
-La liaison du brivaracétam aux protéines plasmatiques est faible (≤20%). Le volume de distribution est de 0,5 l/kg, une valeur proche de celle de l'eau corporelle totale.
-Métabolisme
-Le brivaracétam est métabolisé principalement par hydrolyse de la fraction amide pour former l'acide carboxylique correspondant et secondairement par hydroxylation sur la chaîne latérale propyle. L'hydrolyse de la fraction amide entraînant la formation du métabolite acide carboxylique fait intervenir des amidases hépatiques et extra-hépatiques (EC3.5.1.4). In vitro, l'hydroxylation du brivaracétam est principalement due au CYP2C19. In vivo chez l'homme, la formation du métabolite hydroxylé est diminuée de 2 ou 10 fois chez les sujets présentant des mutations inefficaces du CYP2C19 tandis que l'AUC du brivaracétam est augmentée respectivement de 22% ou 42% chez les sujets porteurs de mutations impliquant une perte de fonction sur l'un ou les deux allèles, en comparaison aux sujets avec l'enzyme de type sauvage. Les inhibiteurs du CYP2C19 n'ont par conséquent probablement pas d'impact significatif sur la pharmacocinétique du brivaracétam. Un autre métabolite (le métabolite hydroxyacide) est en majeure partie créé par l'hydroxylation de la chaîne latérale propyle du métabolite acide carboxylique (principalement par le CYP2C9). L'AUC des métabolites hydroxy, acide et hydroxyacide correspond respectivement jusqu'à 10%, 8% et 2% de la substance mère. Les 3 métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs.
-Élimination
-Le brivaracétam est éliminé essentiellement par métabolisme et excrétion dans les urines. Après administration d'une dose unique marquée au 14C, 96,8% de la dose radioactive administrée est éliminée dans les urines et 0,7% dans les selles. 34% de la dose radioactive est éliminée dans les urines en l'espace de 48 heures sous forme de métabolite acide carboxylique. La proportion de brivaracétam inchangé éliminée dans les urines a été de 9%.
-La demi-vie plasmatique (t½) est d'environ 9 heures.
-Cinétique chez certains groupes de patients
-Personnes âgées
-Dans une étude chez des patients âgés (de 65 à 79 ans avec une clairance de la créatinine comprise entre 53 et 98 ml/min/1,73 m2) recevant 400 mg de brivaracétam par jour en deux prises, la demi-vie plasmatique du brivaracétam a respectivement été de 7,9 heures et 9,3 heures dans les groupes âgés de 65 à 75 ans et de >75 ans. La clairance plasmatique du brivaracétam à l'état d'équilibre a été légèrement inférieure (0,76 ml/min/kg) à celle observée chez des sujets sains, jeunes et de sexe masculin (0,83 ml/min/kg). Des adaptations de la dose ne sont pas nécessaires [voir «Posologie/Mode d'emploi»].
-Insuffisance rénale
-Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2 ne nécessitant pas de dialyse) a montré que l'AUC de la concentration plasmatique du brivaracétam en fonction du temps était légèrement augmentée (+21%) par rapport aux sujets témoins sains, tandis que les AUC des concentrations plasmatiques des métabolites acide, hydroxy et hydroxyacide en fonction du temps étaient augmentées de respectivement 3, 4 et 21 fois. La clairance rénale de ces métabolites inactifs était diminuée de 10 fois. Des adaptations de la dose ne sont pas nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère [voir «Posologie/Mode d'emploi»]. Le brivaracétam ne doit pas être administré en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère.
-Le brivaracétam n'a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse.
-Insuffisance hépatique
-Une étude de pharmacocinétique chez des patients présentant une cirrhose (classes A, B et C de Child-Pugh) a montré des augmentations de l'exposition au brivaracétam comparables, quelle que soit la sévérité de la maladie (50%, 57% et 59%) en comparaison aux sujets sains. Des ajustements de la posologie sont recommandés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique [voir «Posologie/Mode d'emploi»].
-Sexe
-Il n'y a pas de différences spécifiques de la pharmacocinétique du brivaracétam en fonction du sexe.
-Origine ethnique
-L'origine ethnique n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du brivaracétam dans un modèle de pharmacocinétique de population issu des données de patients atteints d'épilepsie (blanc, noir/afro-américain, asiatique, amérindien [USA et Alaska], espagnol/latino-américain).
-Données précliniques
-La dose orale non mortelle maximale chez le rat après une administration unique était >1000 mg/kg. Aucun signe de toxicité n'a été identifié à une dose de 500 mg/kg.
-Dans des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, les effets prédominants étaient liés au SNC (principalement dépression transitoire du SNC et diminution de l'activité locomotrice spontanée). Ces effets ont été observés à partir de 100 mg/kg, ce qui représente plusieurs fois (plus de 50 fois) la dose pharmacologiquement efficace de 2 mg/kg. De plus, les fonctions d'apprentissage et de mémoire n'ont pas été affectées par le brivaracétam.
-Aucun effet indésirable hépatique n'a été observé chez le rat et le singe après administration chronique de brivaracétam à des expositions nettement supérieures (5 à 42 fois) à l'exposition humaine avec la dose clinique de 200 mg/jour. L'administration de brivaracétam chez le chien a entraîné des effets hépatotoxiques, principalement une porphyrie, à une exposition similaire à celle d'une dose clinique de 200 mg/jour chez l'homme. Les données collectées sur le brivaracétam et un composé structurellement apparenté indiquent toutefois que les modifications hépatiques (principalement porphyrie) chez le chien se sont développées par des mécanismes non pertinents chez l'homme.
-Les expériences in vitro sur des bactéries et des cellules de mammifères et in vivo chez le rat et la souris n'ont pas mis en évidence d'effets mutagènes ou clastogènes.
-Une étude de carcinogenèse chez le rat n'a pas montré de potentiel cancérogène. Une étude chez la souris a montré une légère augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques chez la souris mâle, considérées comme étant dues à un mode d'action non génotoxique lié à l'induction d'enzymes hépatiques par des agents de type phénobarbital, un phénomène connu chez le rongeur et lui étant spécifique.
-Le brivaracétam n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle et n'a pas montré de potentiel tératogène chez le rat ou le lapin. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à une dose maternotoxique correspondant à un niveau d'exposition 8 fois supérieur à l'exposition clinique. Chez le rat, il a été montré que le brivaracétam traverse le placenta et est excrété dans le lait des femelles.
-Chez les rats juvéniles, des effets indésirables sur le développement (mortalit��, symptômes cliniques, diminution du poids corporel et du poids du cerveau) ont été observés à la dose maximale testée de 600 mg/kg/jour.
-Aucun effet négatif fonctionnel ou histopathologique sur le système nerveux n'a été constaté. Le NOAEL a été estimé à 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à 3 à 20 fois l'exposition humaine pour une dose clinique de 200 mg/jour). Chez les chiens juvéniles, la dose de 100 mg/kg/jour a induit des anomalies hépatiques similaires à celles observées chez les animaux adultes.
-Aucun effet négatif n'a été observé au niveau des paramètres standard de croissance ou de développement. Le NOAEL a été estimé à 30 mg/kg/jour (ce qui correspond à 1 à 3 fois l'exposition humaine pour une dose clinique de 200 mg/jour). Une exposition similaire au brivaracétam a été atteinte chez les animaux juvéniles et adultes lors du NOAEL, hormis au jour 4 après la naissance (PND4), où l'exposition était plus élevée que chez les animaux adultes.
-Les études chez le rat n'ont pas montré de potentiel d'abus ou de dépendance.
-Remarques particulières
-Incompatibilit��s
-La solution injectable Briviact ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments.
-Stabilité
-Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
-Remarques concernant le stockage
-Tenir hors de la portée des enfants.
-Comprimés pelliculés: ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
-Solution buvable et solution injectable: conserver à 15-30 °C.
-Solution buvable: conserver dans le récipient d'origine. Après la première ouverture: à utiliser dans les 5 mois.
-Remarques concernant la manipulation
-Solution injectable
-La solution injectable Briviact étant destinée à un usage unique et ne contenant pas d'agents conservateurs, utiliser la solution immédiatement après avoir brisé le sceau du flacon et éliminer la solution non utilisée. La solution injectable ne doit pas être utilisée si des particules sont visibles ou si elle est colorée.
-Dilution avec des solutions pour perfusion
-La solution injectable Briviact peut être diluée avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%), une solution pour perfusion de glucose 50 mg/ml (5%) ou une solution pour perfusion de lactate de Ringer. La stabilité physique et chimique de la solution diluée, conservée dans des poches en PVC ou en polyoléfine à température ambiante pendant 24 heures, a été démontrée à des concentrations de 0,1 à 1,5 mg de brivaracétam par millilitre.
-Les solutions diluées ne contiennent pas de conservateurs et doivent, pour des raisons microbiologiques, immédiatement être utilisées après dilution, sauf si la méthode de dilution exclut le risque d'une contamination microbiologique. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement après dilution, le délai d'utilisation et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
-Numéro d’autorisation
- +Brivaracetam ist schwach (≤20%) an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt bei 0.5 l/kg, nahe am Wert des Gesamtkörperwassers.
- +Metabolismus
- +Brivaracetam wird primär durch Hydrolyse der Amidgruppe zur Bildung der entsprechenden Carbonsäure umgewandelt und sekundär durch Hydroxylierung an der Propylseitenkette. Die Hydrolyse der Amidgruppe, die zum Carbonsäure-Metaboliten führt, wird durch hepatische und extrahepatische Amidase (EC3.5.1.4) unterstützt. In vitro wird die Hydroxylierung von Brivaracetam hauptsächlich durch CYP2C19 vermittelt. In vivo ist die Produktion des Hydroxy-Metaboliten bei menschlichen Probanden mit unwirksamen CYP2C19-Mutationen um das Zwei- oder Zehnfache verringert, wobei die Brivaracetam AUC bei Personen mit einem oder beiden Allelen mit Funktionsverlust um 22% bzw. 42% im Vergleich zu Probanden mit wild-Typen Enzym erhöht ist. Daher haben CYP2C19-Inhibitoren wahrscheinlich keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Brivaracetam. Ein weiterer Metabolit (der Hydroxy-Säure-Metabolit) entsteht überwiegend durch Hydroxylierung der Propylseitenkette des Carbonsäure-Metaboliten (hauptsächlich durch CYP2C9). Die AUC der Hydroxy-, Säure- und Hydroxysäure-Metaboliten entsprechen bis 10%, 8% bzw. 2% der Muttersubstanz. Die 3 Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.
- +Elimination
- +Brivaracetam wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und über den Urin ausgeschieden. Nach Gabe einer 14C-markierten Einzeldosis wurden 96.8% der verabreichten radioaktiven Dosis im Urin und 0.7% im Stuhl ausgeschieden. Im Urin wurde 34% der radioaktiven Dosis innerhalb von 48 Stunden als Carbonsäure-Metaboliten ausgeschieden. Der Anteil von unverändert im Urin ausgeschiedenem Brivaracetam lag bei 9%.
- +Die Plasmahalbwertzeit (t½) beträgt ca. 9 Stunden.
- +Kinetik spezieller Patientengruppen
- +Ältere Menschen
- +Bei einer Studie mit älteren Patienten (65 bis 79 Jahre alt; mit einer Kreatinin-Clearance von 53 bis 98 ml/min/1.73 m²), die 400 mg/Tag Brivaracetam in zwei Tagesdosen erhielten, betrug die Plasmahalbwertzeit von Brivaracetam 7.9 Stunden bzw. 9.3 Stunden in den Altersgruppen 65 bis 75 bzw. >75 Jahre. Die Steady-State-Plasmaclearance von Brivaracetam lag etwas niedriger (0.76 ml/min/kg) als bei gesunden, jungen, männlichen Probanden (0.83 ml/min/kg). Dosisanpassungen sind nicht notwendig [siehe «Dosierung und Art der Verabreichung»].
- +Nierenfunktionsstörung
- +Eine Studie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1.73 m² und nicht dialysepflichtig) ergab, dass die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve für Brivaracetam verglichen mit den gesunden Kontrollpersonen leicht erhöht war (+21%), während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve der Säure-, Hydroxy- und Hydroxysäure-Metaboliten um das 3-, 4- bzw. 21-Fache gestiegen war. Die renale Clearance dieser nicht aktiven Metaboliten sank um das 10-Fache. Dosisanpassungen sind bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht notwendig [siehe «Dosierung/Anwendung»]. Bei mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung soll Brivaracetam nicht verabreicht werden.
- +Brivaracetam wurde nicht bei Patienten unter Hämodialyse untersucht.
- +Leberfunktionsstörung
- +Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Stadien A, B und C) zeigte eine ähnliche Zunahme der Brivaracetam-Exposition unabhängig von der Schwere der Erkrankung (50%, 57% und 59%) gegenüber gesunden Probanden. Dosisanpassungen werden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlen [siehe «Dosierung/Anwendung»].
- +Geschlecht
- +Es gibt für Brivaracetam keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik.
- +Ethnische Herkunft
- +Die Pharmakokinetik von Brivaracetam wurde bei einer populations-pharmakokinetischen Modellierung der Daten von Epilepsie-Patienten durch die ethnische Herkunft nicht signifikant beeinflusst (weiss, schwarz/afroamerikanisch, asiatisch, indianisch [USA bzw. Alaska], spanisch/lateinamerikanisch).
- +Präklinische Daten
- +Die maximale nicht-tödliche orale Dosis bei Ratten nach einmaliger Verabreichung lag bei >1000 mg/kg. Bei einer Dosis von 500 mg/kg wurden keine Toxizitätssignale dentifiziert.
- +In konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie waren die vorherrschenden Wirkungen ZNS-bezogen (vor allem transiente ZNS-Depression und verringerte spontane Bewegungsaktivität). Diese Auswirkungen wurden ab 100 mg/kg, einem Vielfachen (mehr als dem 50-Fachen) der pharmakologisch wirksamen Dosis von 2 mg/kg beobachtet. Darüber hinaus beeinträchtigte Brivaracetam nicht die Lern- und Gedächtnisfunktion.
- +In Ratten und Affen wurden keine unerwünschten Leberveränderungen nach chronischer Gabe von Brivaracetam bei Expositionen beobachtet, die deutlich über (5- bis 42-fach) der menschlichen Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag waren. Bei Hunden führte die Verabreichung von Brivaracetam zu hepatotoxischen Effekten, vor allem Porphyrie, bei einer Exposition, die ähnlich war wie die menschliche Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag. Die zu Brivaracetam und einer strukturell verwandten Verbindung gesammelten Daten zeigen jedoch, dass die Leberveränderungen (vor allem die Porphyrie) bei Hunden offenbar durch Mechanismen hervorgerufen wurden, die für den Menschen nicht relevant sind.
- +Untersuchungen in vitro an Bakterien und Säugerzellen und in vivo in Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf Mutagenität oder Klastogenität.
- +Eine Kanzerogenitätsstudie an Ratten ergab keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial. Eine Untersuchung in Mäusen zeigte einen leichten Anstieg der Häufigkeit von Lebertumoren bei männlichen Mäusen, der als das Ergebnis eines nicht-genotoxischen Wirkmechanismus in Zusammenhang mit einer Phenobarbital-ähnlichen Leberenzyminduktion, einem bekannten Nagetier-spezifischen Phänomen, betrachtet wurde.
- +Brivaracetam hatte keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit und zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen ein teratogenes Potenzial. In Kaninchen wurde eine Embryotoxizität bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, die dem 8-Fachen der klinischen Exposition entsprachen. Es wurde in Ratten gezeigt, dass Brivaracetam durch die Plazenta geht und in die Muttermilch übertritt.
- +Bei jungen Ratten wurden bei der höchsten getesteten Dosis von 600 mg/kg/Tag Entwicklungsbeeinträchtigungen (d.h. Mortalit��t, klinische Symptome, verringertes Körper- und Hirngewicht) beobachtet.
- +Es wurden keine negativen funktionellen oder histopathologischen Auswirkungen auf das Nervensystem festgestellt. Der NOAEL wurde bei 300 mg/kg/Tag angesetzt (entsprechend dem 3- bis 20-Fachen der menschlichen Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag). Bei jungen Hunden führte eine Dosis von 100 mg/kg/Tag zu unerwünschten Leberveränderungen ähnlich wie bei erwachsenen Tieren.
- +Es gab keine negativen Auswirkungen auf die Standardparameter von
- +Wachstum und Entwicklung. Der NOAEL wurde bei 30 mg/kg/Tag angesetzt (entsprechend dem 1- bis 3-Fachen der menschlichen Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag). Eine ähnliche Brivaracetam-Exposition wurde bei jungen und erwachsenen Tieren beim NOAEL erreicht, ausser am Tag 4 nach der Geburt (PND4), an dem die Exposition höher war als bei erwachsenen Tieren.
- +Studien an Ratten zeigten kein Missbrauchs- oder Abhängigkeitspotential.
- +Sonstige Hinweise
- +Inkompatibilit��ten
- +Die Briviact Injektionslösung darf nicht mit weiteren Arzneimitteln gemischt werden.
- +Haltbarkeit
- +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verabreicht werden.
- +Besondere Lagerungshinweise
- +Ausser der Reichweite von Kindern aufbewahren.
- +Filmtabletten: Nicht über 30 °C lagern.
- +Lösung zum Einnehmen und Injektionslösung: Bei 15-30 °C lagern.
- +Lösung zum Einnehmen: Im Originalbehälter lagern. Nach dem ersten Öffnen: innert 5 Monaten aufbrauchen.
- +Hinweise für die Handhabung
- +Injektionslösung
- +Da die Briviact Injektionslösung für Einmalgebrauch ist und kein Konservierungsmittel enthält, ist die Lösung unmittelbar nach dem Brechen des Siegels der Durchstechflasche zu verwenden und die ungebrauchte Lösung ist zu verwerfen. Die Injektionslösung soll bei erkennbaren Schwebstoffen oder Verfärbung nicht verwendet werden.
- +Verdünnung mit Infusionslösungen:
- +Briviact Injektionslösung kann mit Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0.9%), Glucose Infusionslösung 50 mg/ml (5%) und Ringer-Laktat Infusionslösung verdünnt werden. Die physikalische und chemische Stabilität der verdünnten Lösungen, gelagert in PVCoder Polyolefin-Beuteln bei Raumtemperatur, wurde für 24 Stunden im Konzentrationsbereich von 0.1 bis 1.5 mg Brivaracetam pro Milliliter gezeigt.
- +Die verdünnten Lösungen sind nicht konserviert und sollten aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden, ausser die Methode der Verdünnung schliesst das Risiko einer mikrobiologischen Kontamination aus. Falls die verdünnte Lösung nicht unmittelbar nach der Verdünnung verwendet wird, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
- +Zulassungsnummer
-Présentation
-Comprimés pelliculés:
-10 mg: emballages de 14 comprimés pelliculés [B]
-25 mg, 50 mg, 75 mg et 100 mg: emballages de 56 comprimés pelliculés [B]
-Emballages hospitaliers de 100 comprimés pelliculés individuels à 100 mg [B]
-Solution buvable (10 mg/ml):
-Emballage de 300 ml de solution (avec seringue pour administration de 10 ml et adaptateur) [B]
-Solution injectable (50 mg/5 ml):
-Emballage de 10 flacons de 5 ml [B]
-Titulaire de l’autorisation
-UCB-Pharma SA, Bulle.
-Mise à jour de l’information
- +Packungen
- +Filmtabletten:
- +10 mg: Packungen mit 14 Filmtabletten [B]
- +25 mg, 50 mg, 75 mg und 100 mg: Packungen mit 56 Filmtabletten [B]
- +Klinikpackungen mit 100 einzelnen Filmtabletten à 100 mg [B]
- +Lösung zum Einnehmen (10 mg/ml):
- +Packung mit 300 ml Lösung (mit 10 ml Applikationsspritze und Adapter) [B]
- +Injektionslösung (50 mg/5 ml):
- +Packung mit 10 Durchstechflaschen à 5 ml [B]
- +Zulassungsinhaberin
- +UCB-Pharma AG, Bulle.
- +Stand der Information
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