• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg
• -Filmtabletten zu 5 mg Amlodipinum und 80 mg Valsartanum.
• -Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg
• -Filmtabletten zu 5 mg Amlodipinum und 160 mg Valsartanum.
• -Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg
• -Filmtabletten zu 10 mg Amlodipinum und 160 mg Valsartanum.
• -Exzessive Hypotonie wurde bei 0.4% der Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie beobachtet, welche mit Amlodipin:Valsartan in Placebo-kontrollierten Studien behandelt worden waren. Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System (z.B. Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel, welche hohe Dosen von Diuretika erhalten), welche Angiotensin-II-Antagonisten erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein entsprechender Ausgleich dieses Zustandes vor der Gabe von Valsartan Amlo Spirig HC oder eine engmaschige medizinische Überwachung zu Beginn der Therapie wird empfohlen.
• +Exzessive Hypotonie wurde bei 0.4% der Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie beobachtet, welche mit Amlodipin/Valsartan in Placebo-kontrollierten Studien behandelt worden waren. Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System (z.B. Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel, welche hohe Dosen von Diuretika erhalten), welche Angiotensin-II-Antagonisten erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein entsprechender Ausgleich dieses Zustandes vor der Gabe von Valsartan Amlo Spirig HC oder eine engmaschige medizinische Überwachung zu Beginn der Therapie wird empfohlen.
• -CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4 -Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.
• +CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4 -Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut), gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.
• -Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten inklusive Amlodipin:Valsartan beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Valsartan Amlo Spirig HC kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.
• +Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten inklusive Amlodipin/Valsartan beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Valsartan Amlo Spirig HC kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACEI), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
• -Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Valsartan Amlo Spirig HC von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
• +Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und auf normalen Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen. Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Valsartan Amlo Spirig HC von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
• -Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.
• +Säuglinge, deren Mütter mit einem ARB behandelt wurden, sollten engmaschig auf Hypotonie überwacht werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Daher ist die Einnahme während der Stillzeit kontraindiziert.
• +Die Einnahme von Valsartan Amlo Spirig HC während der Stillzeit ist kontraindiziert. Valsartan und/oder Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der Anteil der maternalen Dosis, die auf den Säugling übergeht, wurde bei einem Interquartilsabstand von 3–7% auf maximal 15% geschätzt. Die Auswirkungen von Amlodipin auf Säuglinge sind nicht bekannt. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Untersuchungen an Ratten zeigten keine Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Die Sicherheit von Amlodipin:Valsartan wurde in fünf kontrollierten Studien mit 5'175 Patienten untersucht, von denen 2613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten.
• +Die Sicherheit von Amlodipin/Valsartan wurde in fünf kontrollierten Studien mit 5'175 Patienten untersucht, von denen 2613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten.
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Labordaten
• +Untersuchungen
• -Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in den Studien mit Amlodipin:Valsartan nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf:
• +Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in den Studien mit Amlodipin/Valsartan nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf:
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Kaliumspiegel im Blut erhöht.
• -Psychiatrische Störungen
• +Kaliumspiegel im Blut erhöht.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Niere und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Laborwerte
• +Untersuchungen
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 16.6% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein Anstieg des Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN) auf über 50% beobachtet, verglichen mit 6.3% der Placebo-behandelten Patienten.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 16.6% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein Anstieg des Stickstoffs aus Blutharnstoff (BUN) auf über 50% beobachtet, verglichen mit 6.3% der Placebo-behandelten Patienten.
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -ATC-Code: C09DB01
• +ATC-Code
• +C09DB01
• -Über 1400 Hypertonie-Patienten erhielten Amlodipin:Valsartan einmal täglich in zwei Placebo-kontrollierten Studien. Die antihypertensive Wirkung einer einzelnen Dosis der Kombination dauerte 24 Stunden.
• -Amlodipin:Valsartan wurde in 2 Placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg untersucht. In der ersten Studie (Basis Blutdruck 153/99 mmHg), senkte Amlodipin:Valsartan in Dosen von 5/80 mg, 5/160 mg und 5/320 mg den Blutdruck um 20-23/14-16 mmHg verglichen mit 7/7 mmHg bei Placebo. In der zweiten Studie (Basis Blutdruck 157/99 mmHg), reduzierte Amlodipin:Valsartan in Dosen von 10/160 mg und 10/320 mg den Blutdruck um 28/18-19 mmHg verglichen mit 13/9 mmHg mit Placebo.
• +Über 1400 Hypertonie-Patienten erhielten Amlodipin/Valsartan einmal täglich in zwei Placebo-kontrollierten Studien. Die antihypertensive Wirkung einer einzelnen Dosis der Kombination dauerte 24 Stunden.
• +Amlodipin/Valsartan wurde in 2 Placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg untersucht. In der ersten Studie (Basis Blutdruck 153/99 mmHg), senkte Amlodipin/Valsartan in Dosen von 5/80 mg, 5/160 mg und 5/320 mg den Blutdruck um 20-23/14-16 mmHg verglichen mit 7/7 mmHg bei Placebo. In der zweiten Studie (Basis Blutdruck 157/99 mmHg), reduzierte Amlodipin/Valsartan in Dosen von 10/160 mg und 10/320 mg den Blutdruck um 28/18-19 mmHg verglichen mit 13/9 mmHg mit Placebo.
• -Amlodipin:Valsartan wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie von 130 Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Basis-Blutdruck 171/113 mmHg), senkte Amlodipin:Valsartan in der Dosierung von 5 mg/160 mg, welche auf 10 mg/160 mg erhöht wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg, verglichen mit 32/28 mmHg mit einer Dosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10 mg/12.5 mg, erhöht auf 20 mg/12.5 mg.
• -In zwei Langzeitstudien wurde die Wirkung von Amlodipin:Valsartan über ein Jahr lang aufrechterhalten.
• -Bei Patienten, deren Blutdruck adäquat mit Amlodipin eingestellt war, die aber inakzeptable Ödeme aufwiesen, kann Amlodipin:Valsartan eine ähnliche Blutdruckeinstellung mit geringerer Ödembildung erzielen.
• +Amlodipin/Valsartan wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie von 130 Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Basis-Blutdruck 171/113 mmHg), senkte Amlodipin/Valsartan in der Dosierung von 5 mg/160 mg, welche auf 10 mg/160 mg erhöht wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg, verglichen mit 32/28 mmHg mit einer Dosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10 mg/12.5 mg, erhöht auf 20 mg/12.5 mg.
• +In zwei Langzeitstudien wurde die Wirkung von Amlodipin/Valsartan über ein Jahr lang aufrechterhalten.
• +Bei Patienten, deren Blutdruck adäquat mit Amlodipin eingestellt war, die aber inakzeptable Ödeme aufwiesen, kann Amlodipin/Valsartan eine ähnliche Blutdruckeinstellung mit geringerer Ödembildung erzielen.
• -Absorption: Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen mit Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• -Distribution: Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis an Plasmaproteine gebunden ist.
• -Metabolismus: Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert.
• -Elimination: Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin und 60% der Amlodipin-Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
• +Absorption
• +Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen mit Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• +Distribution
• +Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis an Plasmaproteine gebunden ist.
• +Metabolismus
• +Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Amlodipin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.
• +Elimination
• +Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin und 60% der Amlodipin-Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
• -Absorption: Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23±7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
• +Absorption
• +Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23±7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
• -Distribution: Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l. Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h), erfolgt die Plasmaclearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).
• -Elimination: Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h).
• +Distribution
• +Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l. Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h), erfolgt die Plasmaclearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).
• +Elimination
• +Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h).
• -Amlodipin:Valsartan
• -In unterschiedlichen präklinischen Studien an verschiedenen Tierarten gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Amlodipin:Valsartan beim Menschen auszuschliessen ist.
• -Tierstudien über 13 Wochen mit Amlodipin:Valsartan in Kombination bei Ratten und Affen, sowie Studien bei Ratten zur Untersuchung der embryofetalen Toxizität wurden durchgeführt.
• -In einer oralen Studie zur embryofetalen Entwicklung von Ratten mit Dosierungen von 5:80 mg/kg/Tag, Amlodipin:Valsartan, 10:160 mg/kg/Tag Amlodipin:Valsartan und 20:320 mg/kg/Tag Amlodipine:Valsartan wurden bei einer hohen Dosierung der Kombination behandlungsbedingte Auswirkungen auf Mutter und Fötus (Entwicklungsverzögerungen und -veränderungen bei signifikanter mütterlicher Toxizität) festgestellt. Der No-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Auswirkung auf Embryo und Fötus betrug 10:160 mg/kg/Tag Amlodipin:Valsartan. Die mit diesen Dosierungen erreichten Expositionen entsprechen jeweils der 4,3- und der 2,7-fachen systemischen Exposition von Menschen, denen die MRHD (maximal empfohlene Dosis beim Menschen) von 10/320mg/60 kg verabreicht wird.
• +Amlodipin/Valsartan
• +In unterschiedlichen präklinischen Studien an verschiedenen Tierarten gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Amlodipin/Valsartan beim Menschen auszuschliessen ist.
• +Tierstudien über 13 Wochen mit Amlodipin/Valsartan in Kombination bei Ratten und Affen, sowie Studien bei Ratten zur Untersuchung der embryofetalen Toxizität wurden durchgeführt.
• +In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten mit oralen Dosen von 5:80 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag, 10:160 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag und 20:320 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag wurden behandlungsbedingte maternale und fetale Effekte (Verzögerungen und Veränderungen der Entwicklung, die bei signifikanter maternaler Toxizität verzeichnet werden) nur bei der hohen Dosiskombination festgestellt. Der No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) für embryofetale Effekte lag bei 10:160 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag. Diese Dosen entsprechen dem 4.3- bzw. 2.7-Fachen der systemischen Exposition bei Verabreichung der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (10/320 mg/60 kg).
• -Bei der oralen Verabreichung von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag als Amlodipinmaleat in den jeweilig für die Organogenese relevanten Zeiträumen an trächtige Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität oder Toxizität für den Fötus oder den Embryo gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.
• +Bei oraler Verabreichung von Amlodipinmaleat in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag an trächtige Ratten und Kaninchen in den jeweiligen Zeiträumen der Hauptorganogenese wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.
• -Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri - undpostnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• -Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• -Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine
• -Kanzerogenität.
• +Chronische Toxizität
• +In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Reproduktionstoxizität
• +Valsartan hatte bei oraler Verabreichung von Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten) keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten. In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde eine Fetotoxizität in Zusammenhang mit maternaler Toxizität bei Ratten unter einer Dosis von 600 mg/kg/Tag Valsartan festgestellt, was etwa dem 18-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten); bei Kaninchen wurde diese Toxizität unter einer Dosis von 10 mg/kg/Tag festgestellt, was etwa dem 0.6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten). Bei Mäusen gab es bis zu einer Dosis von 600 mg/kg/Tag, was etwa dem 9-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten), keine Hinweise auf eine maternale oder fetale Toxizität.
• +Mutagenität
• +In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• +Kanzerogenität
• +Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• -September 2015.
• +Juni 2019.