• -Im Rahmen der ADAURA, FLAURA und AURA Studien wurden Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 3.7% der 1479 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.3% (n=5) der 1479 Patienten war der Verlauf tödlich.
• +Im Rahmen der ADAURA, FLAURA und AURA Studien wurden ILD oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 3.7% der 1479 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.3% (n=5) der 1479 Patienten war der Verlauf tödlich.
• -Verlängerung des QTc Intervalls
• +Verlängerung des QTc-Intervalls
• -Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalitäten beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z.B. QTc-Intervall größer als 470 ms), wurden aus diesen Studien ausgeschlossen.
• +Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalitäten beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z.B. QTc-Intervall grösser als 470 ms), wurden aus diesen Studien ausgeschlossen.
• +Aplastische Anämie
• +Im Zusammenhang mit der Therapie mit TAGRISSO gab es seltene Berichte über aplastische Anämie. Einige Fälle nahmen einen tödlichen Verlauf. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf Zeichen und Symptome von aplastischer Anämie, unter anderem anhaltendes Fieber, blaue Flecken, Blutungen und Blässe, aufmerksam gemacht werden. Falls Zeichen und Symptome auftreten, die auf eine aplastische Anämie hindeuten, ist eine engmaschige Überwachung des Patienten sowie das Aus- oder Absetzen von TAGRISSO zu erwägen. Bei Patienten mit bestätigter aplastischer Anämie sollte TAGRISSO abgesetzt werden.
• +
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein Substrat von P-gp (P-glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistant protein), aber kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung von TAGRISSO zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor, der auch P-gp hemmt) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die Cmax ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen.
• +Invitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein Substrat von P-gp (P-glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistant protein), aber kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung von TAGRISSO zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor, der auch P-gp hemmt) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die Cmax ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen.
• -Studien mit EGFR mutationspositiven NSCLC-Patienten
• -Nachfolgend wird über Daten von 1479 Patienten mit EGFR mutationspositivem NSCLC berichtet. Diese Patienten erhielten im Rahmen dreier randomisierten Phase-III-Studien (ADAURA, adjuvante Therapie; FLAURA, Erstlinientherapie; AURA3, nur Zweitlinientherapie) und von zwei Phase-II-Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) und einer Phase-I-Studie (AURA1, Erstlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (47%), Ausschlag (45%), Paronychie (33%), trockene Haut (32%) und Stomatitis (24%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 8.5% bzw. 0.1%. Bei 3.2% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 4.6% der Patienten.
• +Studien mit EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten
• +Nachfolgend wird über Daten von 1479 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC berichtet. Diese Patienten erhielten im Rahmen dreier randomisierten Phase-III-Studien (ADAURA, adjuvante Therapie; FLAURA, Erstlinientherapie; AURA3, nur Zweitlinientherapie) und von zwei Phase-II-Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) und einer Phase-I-Studie (AURA1, Erstlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (47%), Ausschlag (45%), Paronychie (33%), trockene Haut (32%) und Stomatitis (24%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 9% bzw. 0.1%. Bei 3.2% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 4.6% der Patienten.
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• +Selten: Aplastische Anämie (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0.07%).
• +
• -Von den insgesamt 1479 Patienten, die an den Studien ADAURA, FLAURA und AURA teilnahmen, waren 43% 65 Jahre oder älter, und 12% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (14.3% versus 8.4%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (10.7% versus 7.6%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt.
• +Von den insgesamt 1479 Patienten, die an den Studien ADAURA, FLAURA und AURA teilnahmen, waren 43% 65 Jahre oder älter, und 12% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (14% versus 8%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (11% versus 8%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Eine Linsenfaserdegeneration wurde in der 104wöchigen Karzinogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen beobachtet, die dem 0.2fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 80 mg einmal täglich entsprachen. Dieser Effekt war konsistent mit der ophthalmoskopischen Beobachtung von Linsentrübungen, die erstmals ab Woche 52 festgestellt wurden und mit zunehmender Dauer der Gabe eine allmähliche Zunahme der Inzidenz und des Schweregrades zeigten.
• +
• -TAGRISSO zeigte bei oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg täglich an transgene Tg rasH2-Mäuse über 26 Wochen kein karzinogenes Potenzial. TAGRISSO verursachte in in vitro- und in vivo-Untersuchungen keine genetischen Schäden.
• +Osimertinib zeigte bei oraler Verabreichung an transgene Tg rasH2-Mäuse über 26 Wochen kein karzinogenes Potenzial bei Expositionen, die dem 0.4fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 80 mg einmal täglich entsprachen. Eine erhöhte Inzidenz von proliferativen vaskulären Läsionen (angiomatöse Hyperplasie und Hämangiom) im mesenterialen Lymphknoten wurde in der 104wöchigen Karzinogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen beobachtet, die dem 0.2fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 80 mg einmal täglich entsprachen. Dies ist konsistent mit einer vaskulären Reaktion bei Ratten auf eine Langzeitexposition gegenüber dem Wirkstoff und nicht prädiktiv für ein karzinogenes Potenzial für vaskuläre Neoplasien beim Menschen. Osimertinib war in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen nicht genotoxisch.
• -Präklinische Tierstudien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, die ≥1 Monat TAGRISSO in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Anoestrus, Degeneration der Corpora lutea in den Ovarien und Ausdünnung des Epithels in Uterus und Vagina festgestellt. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten Veränderungen in den Ovarien waren reversibel. In einer Studie zur weiblichen Fertilität in Ratten, hatte die tägliche Gabe von TAGRISSO in Dosen von 20 mg/kg (entspricht ungefähr der empfohlenen Tagesdosis in der Klinik von 80 mg) keine Auswirkungen auf die Anzahl der trächtigen Tiere, jedoch trat eine erhöhte Embryonensterblichkeit auf. Die festgestellten Veränderungen waren nach einer einmonatigen Verabreichungspause reversibel.
• +Präklinische Tierstudien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, die ≥1 Monat Osimertinib in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Anoestrus, Degeneration der Corpora lutea in den Ovarien und Ausdünnung des Epithels in Uterus und Vagina festgestellt. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten Veränderungen in den Ovarien waren reversibel. In einer Studie zur weiblichen Fertilität in Ratten, hatte die tägliche Gabe von Osimertinib in Dosen von 20 mg/kg (entspricht ungefähr der empfohlenen Tagesdosis in der Klinik von 80 mg) keine Auswirkungen auf die Anzahl der trächtigen Tiere, jedoch trat eine erhöhte Embryonensterblichkeit auf. Die festgestellten Veränderungen waren nach einer einmonatigen Verabreichungspause reversibel.
• -65872 (Swissmedic)
• +65872 (Swissmedic).
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• -Juli 2021
• +August 2022