• -Es wurden keine klinischen Studien zur spezifischen Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Osimertinib durchgeführt. Bei Patienten mit leichter und moderater Einschränkung der Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Über Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen begrenzte Daten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CLcr) <15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf Daten klinischer Studien und pharmakokinetischer Populationsanalysen sind bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CLcr) <15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom
• +In Zusammenhang mit der Therapie mit TAGRISSO wurde gelegentlich über das Auftreten von Erythema multiforme (EM) beziehungsweise selten über das Auftreten von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf Anzeichen und Symptome eines EM bzw. SJS aufmerksam gemacht werden. Falls Anzeichen und Symptome, die auf ein EM hindeuten, auftreten, haben eine engmaschige Überwachung des Patienten sowie das Aus- oder Absetzen von TAGRISSO zu erfolgen. Im Fall des Auftretens von Anzeichen und Symptomen, die auf ein SJS hindeuten, muss TAGRISSO unverzüglich ausgesetzt und bei Bestätigung der Diagnose dauerhaft abgesetzt werden.
• +
• -In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Fexofenadin (RXP/ P-gp Substrat) die AUC und Cmax von Fexofenadin nach einer einzelnen Dosis um 56% (90% KI 35, 79) bzw. 76% (90% KI 49, 108) und im Steady State um 27% (90% KI 11, 46) bzw. 25% (90% KI 6, 48). Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von P-gp abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Digoxin, Dabigatran etexilat, Aliskiren), sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition mit der Begleitmedikation unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Fexofenadin (RXP/P-gp Substrat) die AUC und Cmax von Fexofenadin nach einer einzelnen Dosis um 56% (90% KI 35, 79) bzw. 76% (90% KI 49, 108) und im Steady State um 27% (90% KI 11, 46) bzw. 25% (90% KI 6, 48). Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von P-gp abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Digoxin, Dabigatran etexilat, Aliskiren), sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition mit der Begleitmedikation unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Selten**: Stevens-Johnson-Syndrom.
• +Gelegentlich**: Erythema multiforme.
• +Selten***: Stevens-Johnson-Syndrom.
• -** Ein Ereignis in einer Post-Marketing Studie, die Häufigkeit wurde anhand der folgenden Studien berechnet: FLAURA, AURA-Studien und Post-Marketing Studie (N=4720).
• +** Vier der 1142 Patienten in den Studien AURA und FLAURA berichteten über ein Erythem. Darüber hinaus sind Post-Marketing Meldungen über Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Post-Marketing Überwachungsstudie (N=3578).
• +*** Ein Ereignis in einer Post-Marketing Studie, die Häufigkeit wurde anhand der folgenden Studien berechnet: FLAURA, AURA-Studien und Post-Marketing Studie (N=4720).
• -TAGRISSO zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber dem EGFR-TKI-Vergleichspräparat (HR = 0.46, 95%KI: 0.37, 0.57; p <0.0001). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 18.9 (15.2-21.4) Monate vs. 10.2 (9.6-11.1) Monate für die Kontrollgruppe. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 80 (75-85)% vs. 76 (70-81)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 17.2 Monate (18.8-22.0) für die TAGRISSO-Gruppe vs. 8.5 Monate (7.3-9.8) für die Kontrollgruppe betrug. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse des OS (25% Maturität) waren 58/279 Patienten der TAGRISSO Gruppe und 83/277 Patienten in der Kontrollgruppe verstorben. Nach 12 bzw. 18 Monaten waren im TAGRISSO Arm noch 89% bzw. 83% und im SOC Arm noch 83% bzw. 71% am Leben.
• +TAGRISSO zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber dem EGFR-TKI-Vergleichspräparat (HR = 0.46, 95%KI: 0.37, 0.57; p <0.0001). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 18.9 (15.2-21.4) Monate vs. 10.2 (9.6-11.1) Monate für die Kontrollgruppe. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 80 (75-85)% vs. 76 (70-81)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 17.2 Monate (18.8-22.0) für die TAGRISSO-Gruppe vs. 8.5 Monate (7.3-9.8) für die Kontrollgruppe betrug. Die finale Analyse des OS (58% Maturität) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von TAGRISSO mit einer HR von 0.799 (95.05% KI: 0.641, 0.997; p = 0.0462) und eine längere mediane Überlebenszeit bei Patienten im TAGRISSO-Arm (38.6 Monate, 95% KI: 34.5, 41.8) im Vergleich zur Kontrollgruppe (31.8 Monate, 95% KI: 26.6, 36.0). Zum Zeitpunkt der Analyse waren 155/279 Patienten der TAGRISSO Gruppe und 166/277 Patienten in der Kontrollgruppe verstorben.
• -Aus einer BICR-Beurteilung von Scans ergab sich eine Subgruppe von 128/556 (23%) Patienten mit ZNS-Metastasen. Die HR für das ZNS PFS (gemäss RECIST v1.1 Kriterien) war 0.48, 95% KI 0.26, 0.86.
• +Aus einer BICR-Beurteilung von Scans ergab sich eine Subgruppe von 128/556 (23%) Patienten mit ZNS-Metastasen. Die HR für das ZNS PFS (gemäss RECIST v1.1 Kriterien) war 0.48, 95% KI 0.26, 0.86; p = 0.014.
• -In-vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Osimertinib vorwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Anhand von in-vitro-Studien wurden zwei pharmakologisch aktive Metaboliten (AZ7550 und AZ5104) identifiziert. Diese wurden nach oraler Gabe von TAGRISSO im Plasma vom Menschen nachgewiesen. AZ7550 zeigte ein ähnliches pharmakologisches Profil wie Osimertinib, während AZ5104 eine stärkere Wirkung auf den mutierten EGFR und den EGFR-Wildtyp ausübte. Beide Metaboliten erschienen nach Gabe von TAGRISSO langsam im Plasma der Patienten; die mediane tmax (min.-max.) betrug 24 (4-72) bzw. 24 (6-72) Stunden. Im menschlichen Plasma waren 0.8% der Gesamtradioaktivität auf die Muttersubstanz Osimertinib zurückzuführen, 0.08% bzw. 0.07% entfielen auf die beiden Metaboliten. Die radioaktive Substanz wurde wahrscheinlich überwiegend kovalent an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel der Exposition von AZ5104 und AZ7550 aufgrund der AUC betrug etwa je 10% der Exposition von Osimertinib im Steady State.
• +In vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Osimertinib vorwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Anhand von in vitro-Studien wurden zwei pharmakologisch aktive Metaboliten (AZ7550 und AZ5104) identifiziert. Diese wurden nach oraler Gabe von TAGRISSO im Plasma vom Menschen nachgewiesen. AZ7550 zeigte ein ähnliches pharmakologisches Profil wie Osimertinib, während AZ5104 eine stärkere Wirkung auf den mutierten EGFR und den EGFR-Wildtyp ausübte. Beide Metaboliten erschienen nach Gabe von TAGRISSO langsam im Plasma der Patienten; die mediane tmax (min.-max.) betrug 24 (4-72) bzw. 24 (6-72) Stunden. Im menschlichen Plasma waren 0.8% der Gesamtradioaktivität auf die Muttersubstanz Osimertinib zurückzuführen, 0.08% bzw. 0.07% entfielen auf die beiden Metaboliten. Die radioaktive Substanz wurde wahrscheinlich überwiegend kovalent an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel der Exposition von AZ5104 und AZ7550 aufgrund der AUC betrug etwa je 10% der Exposition von Osimertinib im Steady State.
• -Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 593 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 254 Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min), 5 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min) und 502 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Schwerwiegende Nierenfunktionsstörungen können die Elimination von Arzneimitteln beeinflussen, die hepatisch eliminiert werden. Patienten mit einer CLcr unter 15 ml/min waren nicht in den klinischen Studien eingeschlossen.
• +In einer klinischen Studie zeigten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min, n=7) nach einer einzelnen Dosis von 80 mg TAGRISSO im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min, n=8) eine 1.85-fache Erhöhung der AUC (90% KI: 0.94, 3.64) und eine 1.19-fache Erhöhung der Cmax (90% KI: 0.69, 2.07). In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 593 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 254 Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min), 5 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min) und 502 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Patienten mit einer CLcr unter oder gleich 10 ml/min waren nicht in die klinischen Studien eingeschlossen.
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit TAGRISSO durchgeführt. TAGRISSO verursachte in in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen keine genetischen Schäden.
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit TAGRISSO durchgeführt. TAGRISSO verursachte in in vitro- und in vivo-Untersuchungen keine genetischen Schäden.
• -Oktober 2019.
• +April 2020.