• -TAGRISSO (Osimertinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-T790M-Mutation (EGFR: epidermal growth factor receptor) indiziert, bei denen es während oder nach einer EGFR-TKI-Therapie zur Krankheitsprogression gekommen ist.
• +TAGRISSO ist indiziert für:
• +·die Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR (epidermal growth factor receptor) Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen.
• +·die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-T790M-Mutation, bei denen es während oder nach einer EGFR-TKI-Therapie zur Krankheitsprogression gekommen ist.
• -Wenn TAGRISSO für die Behandlung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC in Betracht gezogen wird, muss zuvor der EGFR-T790M-Mutationsstatus ermittelt werden. Der EGFR-T790M-Mutationsstatus sollte in einem klinischen Labor mithilfe einer validierten Testmethode bestimmt werden.
• -Es sollten nur robuste, verlässliche und sensitive Tests mit nachgewiesener Eignung für die Bestimmung des T790M-Mutationsstatus der Tumor-DNA (aus einer Gewebe- oder Plasmaprobe) verwendet werden.
• -Der T790M-Mutationsstatus kann zuerst mit einem plasmabasierten ctDNA-Test ermittelt werden. Bei einem negativen Ergebnis sollte jedoch, wann immer möglich, eine Tumorgewebeprobe entnommen werden. Wird anhand eines plasma- oder gewebebasierten Tests ein positiver T790M-Mutationsstatus festgestellt, ist der Patient für die Behandlung mit TAGRISSO geeignet.
• +Wenn TAGRISSO für die Behandlung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC in Betracht gezogen wird, muss zuvor der EGFR-Mutationsstatus in einem klinischen Labor mithilfe einer validierten Testmethode für die folgenden Mutationen bestimmt werden:
• +·Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen (für die Erstlinientherapie)
• +·T790M-Mutationen (bei Krankheitsprogression während oder nach einer EGFR-TKI-Therapie)
• +Es sollten nur robuste, verlässliche und sensitive Tests mit nachgewiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus der Tumor-DNA (aus einer Gewebe- oder Plasmaprobe) verwendet werden. Wird anhand eines plasma- oder gewebebasierten Tests ein positiver EGFR-Mutationsstatus festgestellt, ist der Patient für die Behandlung mit TAGRISSO geeignet.
• +Falls das Testergebnis mittels eines plasmabasierten ctDNA-Tests negativ ausfällt, sollte, wann immer möglich, eine Tumorgewebeprobe für die Wiederholung des Tests entnommen werden.
• +Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz TAGRISSO endgültig absetzen
• -Falls, nach einer Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO von bis zu 3 Wochen, die unerwünschte Wirkung von Grad 3 oder höher sich auf Grad 0-2 verbessert Behandlung mit TAGRISSO kann mit derselben Dosis (80 mg) oder einer niedrigeren Dosis (40 mg) wieder aufgenommen werden
• +Falls die unerwünschte Wirkung von Grad 3 oder höher nach Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO von bis zu 3 Wochen, sich auf Grad 0-2 verbessert Behandlung mit TAGRISSO kann mit derselben Dosis (80 mg) oder einer niedrigeren Dosis (40 mg) wieder aufgenommen werden
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und AST (Aspartat-Aminotransferase) zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN oder Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN und jegliche AST) oder mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1.5- und 3-fachen ULN und jegliche AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Jedoch sollte die Anwendung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion [Child Pugh A oder Gesamt-Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und AST (Aspartat-Aminotransferase) zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN oder Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN und jegliche AST] oder mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B oder Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1.5- und 3-fachen ULN und jegliche AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Jedoch sollte die Anwendung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Im Rahmen der AURA Studien wurden Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 3.5% der 833 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.6% (n=5) der 833 Patienten war der Verlauf tödlich.
• -ILD traten mit einer Häufigkeit von 8.2% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 1.9% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.9% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.7 Monate.
• +Im Rahmen der FLAURA und AURA Studien wurden Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 3.9% der 1142 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.4% (n=5) der 1142 Patienten war der Verlauf tödlich.
• +ILD traten mit einer Häufigkeit von 10.4% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 1.8% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.8% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.8 Monate.
• -Von den 833 Patienten in den AURA Studien, die mit TAGRISSO 80 mg behandelt wurden, wiesen 0.7% der Patienten (n=6) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 2.9% der Patienten (n=24) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.
• -Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den AURA Studien wurde über keine QTc-verbundenen arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Wenn möglich ist die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden. Eine regelmässige Überwachung mittels EKG- und Elektrolyt-Kontrolle bei Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu erwägen. Bei Patienten, die bei mindestens zwei separaten EKG-Messungen ein QTc-Intervall >500 ms aufweisen, ist die Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt. Danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einer der folgenden unerwünschten Wirkungen entwickeln, ist TAGRISSO endgültig abzusetzen: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.
• +Von den 1142 Patienten in den FLAURA und AURA Studien, die mit TAGRISSO 80 mg behandelt wurden, wiesen 0.9% der Patienten (n=10) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 3.6% der Patienten (n=41) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.
• +Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den FLAURA und AURA Studien wurde über keine QTc-verbundene arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalitäten beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z.B. QTc-Intervall größer als 470 ms), wurden aus diesen Studien ausgeschlossen.
• +Wenn möglich ist die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine regelmässige Überwachung mittels EKG- und Elektrolyt-Kontrolle bei Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu erwägen. Bei Patienten, die bei mindestens zwei separaten EKG-Messungen ein QTc-Intervall >500 ms aufweisen, ist die Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt. Danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einer der folgenden unerwünschten Wirkungen entwickeln, ist TAGRISSO endgültig abzusetzen: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.
• -Im Rahmen aller klinischer Studien wurde bei Patienten, die TAGRISSO einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von <50% bei 26 von 655 Patienten (4%) beobachtet. Basierend auf den vorhandenen Daten aus den klinischen Studien konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen der Veränderung der kardialen Kontraktilität und der Einnahme von TAGRISSO etabliert werden. Bei 16 von 833 Patienten (1.9%) wurde über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse (definiert als kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion), inklusive eines Todesfalles (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet.
• +Im Rahmen aller klinischer Studien wurde bei Patienten, die TAGRISSO einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von <50% bei 35 von 908 Patienten (3.9%) beobachtet. Basierend auf den vorhandenen Daten aus den klinischen Studien konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen der Veränderung der kardialen Kontraktilität und der Einnahme von TAGRISSO etabliert werden. Bei 30 von 1142 Patienten (2.6%) wurde über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse (definiert als chronische Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion), inklusive eines Todesfalles (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet.
• -Eine kardiale Untersuchung inklusive LVEF-Messung sollte in Erwägung gezogen werden bei Patienten, die relevante Herzzeichen/-symptome während der Behandlung entwickeln.
• +Eine kardiale Untersuchung inklusive LVEF-Messung sollte in Erwägung gezogen werden bei Patienten, die relevante Herzzeichen/-symptome während der Behandlung entwickeln. Bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz soll TAGRISSO endgültig abgesetzt werden (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).
• -Keratitis trat bei 0.7% (n=6) der 833 Patienten, die in den AURA Studien mit TAGRISSO behandelt wurden auf. Patienten sollen sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden, wenn sie auf Keratitis hindeutende Anzeichen und Symptome aufweisen. Dies können beispielsweise folgende akute oder sich verschlechternde Anzeichen und Symptome sein: Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, eingeschränktes Sehvermögen, Augenschmerzen und/oder rote Augen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).
• +Keratitis trat bei 0.7% (n=8) der 1142 Patienten, die in den FLAURA und AURA Studien mit TAGRISSO behandelt wurden auf. Patienten sollen sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden, wenn sie auf Keratitis hindeutende Anzeichen und Symptome aufweisen. Dies können beispielsweise folgende akute oder sich verschlechternde Anzeichen und Symptome sein: Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, eingeschränktes Sehvermögen, Augenschmerzen und/oder rote Augen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).
• +Diarrhoe
• +Während der Behandlung mit TAGRISSO wurde über das Auftreten von Diarrhoe, inklusive einzelner Berichte (<1%) gleichzeitiger Dehydrierung, Nierenversagen und/oder Elektrolytveränderungen berichtet. Die Nierenfunktion und die Elektrolyte sollen bei Patienten, die ein Risiko für Komplikationen infolge einer Diarrhoe haben, überwacht werden. Patienten sollten angewiesen werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie während der Behandlung mit TAGRISSO eine schwere oder anhaltende Diarrhöe entwickeln, da diese indirekt zu Dehydrierung führen kann. Die Behandlung dieser Symptome soll gemäss klinischem Verlauf erfolgen.
• +Alter und Körpergewicht
• +Für ältere Patienten (>65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (<50 kg) ist das Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Im Tier zeigte Osimertinib Embryotoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Frauen dürfen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen. Ausreichend lange nach der Behandlung ist zu verhüten. Stillende Mütter sind anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen (siehe «Schwangerschaft / Stillzeit»).
• +Im Tier zeigte Osimertinib Embryotoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Frauen dürfen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen. Nach der Behandlung ist ausreichend lang zu verhüten. Stillende Mütter sind anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Induktion von CYP3A4, CYP3A5 und P-gp
• +Substanzen zur Modifizierung des Magen-pH Werts
• +In vitro Studien zeigen, dass Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein kompetitiver CYP3A4/5 Inhibitor ist, CYP2C8, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 2E1 jedoch nicht gehemmt werden.
• +
• -In vitro-Studien zeigen, dass Osimertinib ein kompetitiver Hemmer von CYP3A4/5 ist.
• -In-vitro induziert Osimertinib CYP3A4- und CYP1A2-Enzyme. Eine durch den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktivierte Induktion von CYP3A4 kann auch zur Induktion von CYP2C- und P-gp-Enzymen führen. Patienten, die eine Begleitmedikation einnehmen, deren Disposition von CYP1A2, CYP2C oder P-gp abhängt und die eine geringe therapeutische Breite besitzt, sollten engmaschig auf eine abgeschwächte therapeutische Wirkung der Begleitmedikation aufgrund der verminderten Exposition während der Behandlung mit Osimertinib überwacht werden. Solche Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind beispielsweise (aber nicht ausschliesslich): Theophyllin, Tizanidin, Warfarin, Phenytoin und Digoxin.
• +In-vitro induziert Osimertinib CYP1A2-Enzyme. Eine durch den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktivierte Induktion kann auch zur Induktion von CYP2C- Enzymen führen. Patienten, die eine Begleitmedikation einnehmen, deren Disposition von CYP1A2 oder CYP2C abhängt und die eine geringe therapeutische Breite besitzt, sollten engmaschig auf eine abgeschwächte therapeutische Wirkung der Begleitmedikation aufgrund der verminderten Exposition während der Behandlung mit Osimertinib überwacht werden. Solche Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind beispielsweise (aber nicht ausschliesslich): Theophyllin, Tizanidin, Warfarin und Phenytoin.
• +BCRP Substrate
• +CYP3A4 Substrate
• +In vitro-Studien zeigen, dass Osimertinib ein kompetitiver Hemmer von CYP3A4/5 und ein Induktor von CYP3A4 (via Pregnan-X-Rezeptor (PXR)) ist.
• +P-gp Substrate
• +In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Fexofenadin (RXP/ P-gp Substrat) die AUC und Cmax von Fexofenadin nach einer einzelnen Dosis um 56% (90% KI 35, 79) bzw. 76% (90% KI 49, 108) und im Steady State um 27% (90% KI 11, 46) bzw. 25% (90% KI 6, 48). Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von P-gp abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Digoxin, Dabigatran etexilat, Aliskiren), sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition mit der Begleitmedikation unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Studien mit EGFR T790M mutationspositiven NSCLC-Patienten, die zuvor mit einem EGFR-TKI behandelt wurden
• -Nachfolgend wird über Daten von 690 Patienten mit EGFR T790M mutationspositivem NSCLC berichtet, die im Anschluss an eine EGFR-TKI-Therapie mit TAGRISSO behandelt wurden. Diese Patienten erhielten im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie (AURA3; nur Zweitlinientherapie) und von zwei Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der AURA3-Studie betrug die mediane Behandlungsdauer bei Patienten im TAGRISSO-Arm (n=279) 8.1 Monate und bei Patienten im Chemotherapie-Arm (n=136) 4.2 Monate. Die Mehrheit der Patienten in den gepoolten Phase-II-Studien waren umfassend vorbehandelt: 68% der Patienten hatten zuvor mindestens 2 Behandlungsschemata und 46% der Patienten zuvor 3 oder mehr Therapielinien erhalten. Etwa 2/3 der Patienten (63%) hatten zusätzlich zu einer EGFR-TKI-Therapie auch eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Die mediane Gesamtbehandlungsdauer in den Studien AURAex und AURA2 betrug 13 Monate (n=411).
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (44%) und Ausschlag (41%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 26% bzw. 2%. Bei 2.3% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 6.5% der Patienten.
• +Studien mit EGFR mutationspositiven NSCLC-Patienten
• +Nachfolgend wird über Daten von 1142 Patienten mit EGFR mutationspositivem NSCLC berichtet. Diese Patienten erhielten im Rahmen zweier randomisierten Phase-III-Studien (FLAURA, Erstlinientherapie; AURA3, nur Zweitlinientherapie) und von zwei Phase-II-Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) und einer Phase-I-Studie (AURA1, Erstlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (49%) und Ausschlag (47%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 9.7% bzw. 0.9%. Bei 2.1% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 4.3% der Patienten.
• -Unerwünschte Wirkungen wurden, basierend auf der berichteten Inzidenz vergleichbarer unerwünschter Ereignisse in einem gepoolten Datensatz mit 690 zuvor behandelten EGFR T790M mutationspositiven NSCLC-Patienten, die in den Studien AURA3, AURAex und AURA2 TAGRISSO täglich in einer Dosis von 80 mg erhalten haben, wenn möglich Häufigkeitskategorien zugeordnet.
• +Unerwünschte Wirkungen wurden, basierend auf der berichteten Inzidenz vergleichbarer unerwünschter Ereignisse in einem gepoolten Datensatz mit 1142 EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten, die in den Studien FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1 TAGRISSO täglich in einer Dosis von 80 mg erhalten haben, wenn möglich Häufigkeitskategorien zugeordnet.
• +In den nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden die oben aufgeführten klinischen Studien, epidemiologische Daten und Post-Marketing Erfahrungen berücksichtigt.
• +
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000). Enthalten sind Daten aus den Studien AURAex (Phase 2), AURA2, AURA3; es sind nur unerwünschte Wirkungen von Patienten zusammengefasst, welche mindestens eine Dosis von TAGRISSO erhalten haben.
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• -Gelegentlich: Keratitis (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten).
• +Gelegentlich: Keratitis (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• -Sehr häufig: Diarrhoe (44%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Stomatitis (15%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten).
• +Sehr häufig: Diarrhoe (49%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Stomatitis (20%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• -Sehr häufig: Ausschlag (41%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), trockene Haut (29%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten), Paronychie (27%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten), Pruritus (15%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten).
• -Untersuchungen*
• +Sehr häufig: Ausschlag (47%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), trockene Haut (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Paronychie (31%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Pruritus (17%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).
• +Untersuchungen *
• -Sehr häufig: Abnahme der Thrombozytenzahl (54%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Leukozytenzahl (66%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Neutrophilenzahl (32%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).
• +Sehr häufig: Abnahme der Thrombozytenzahl (54%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Leukozytenzahl (68%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Lymphozytenzahl (67%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Neutrophilenzahl (35%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).
• -Verlängerung des QTc-Intervalls
• -Von den 833 in den AURA-Studien mit 80 mg TAGRISSO behandelten Patienten wiesen 0,7% (n = 6) ein QTc-Intervall >500 ms und 2,9% (n = 24) an gegenüber dem Ausgangswert um über 60 ms erhöhtes QTc-Intervall auf. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse für TAGRISSO hat einen konzentrationsabhängigen Anstieg der Verlängerung des QTc-Intervalls vorhergesagt. In den AURA-Studien wurden keine QTc-bedingten Ereignisse berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Hämatologische Ereignisse
• +Bei mit TAGRISSO behandelten Patienten wurden zu einem frühen Zeitpunkt während der Therapie Reduktionen der medianen Laborwerte der Leukozyten, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten beobachtet. Diese Werte stabilisierten sich im Laufe der Zeit und blieben dann oberhalb der unteren Normgrenze. Es wurde von unerwünschten Ereignissen in Form von Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie berichtet. Diese waren überwiegend von leichtem oder moderatem Schweregrad und führten in der Mehrheit der Fälle nicht zu einem Behandlungsunterbruch.
• +Gastrointestinale Effekte
• +Diarrhoe wurde in der FLAURA- und den AURA-Studien bei 49% der Patienten berichtet, von denen 39% Grad-1-Ereignisse, 8,0% Grad 2 und 1,2% Grad-3-Ereignisse waren; Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet. Dosisreduktion war bei 0,2% der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 1,4% der Patienten erforderlich. Ein Ereignis (0,1%) führte zum Abbruch der Therapie. In der FLAURA- und der AURA3-Studie betrug für Ereignisse des Grades 2 die mittlere Zeit bis zum Auftreten jeweils 19 bzw. 22 Tage und die mittlere Dauer jeweils 19 Tage bzw. 6 Tage.
• -Von den insgesamt 279 Patienten, die in der AURA3-Studie teilnahmen, waren 41% 65 Jahre oder älter, und 15% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (5.3% versus 4.2%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (5.3% versus 2.4%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt. Bei der Analyse der AURA Phase-II-Studien wurde hinsichtlich der Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse ein einheitliches Muster beobachtet.
• +Von den insgesamt 1142 Patienten, die an den Studien FLAURA und AURA teilnahmen, waren 43% 65 Jahre oder älter, und 13% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (13.4% versus 7.6%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (13.4% versus 9.3%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt. Bei der Analyse der AURA Phase-II-Studien wurde hinsichtlich der Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse ein einheitliches Muster beobachtet.
• +Geringes Körpergewicht
• +Patienten mit geringem Körpergewicht (<50 kg), die TAGRISSO 80 mg erhielten, berichteten häufiger unerwünschte Ereignisse des Grades ≥3 (52% gegenüber 35%) und QTc-Verlängerung (14% gegenüber 4%) als Patienten mit einem höheren Körpergewicht (≥50 kg).
• +
• -Im Falle einer Überdosierung mit TAGRISSO existiert keine spezifische Behandlung. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.
• +Es existiert keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit TAGRISSO. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.
• -TAGRISSO ist ein Tyrosinkinasehemmer (TKI). TAGRISSO ist ein oraler, potenter und selektiver irreversibler Inhibitor von EGFR mit sensibilisierenden Mutationen (EGFRm) und der TKI-Resistenzmutation T790M.
• -Invitro-Studien haben gezeigt, dass TAGRISSO eine hohe Wirksamkeit und hemmende Aktivität gegen EGFR für eine Reihe von klinisch relevanten Zelllinien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit sensibilisierenden EGFR-Mutationen und T790M-Mutation (IC50 von 6 nM bis 54 nM gegen phospho-EGFR) besitzt. Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums, während die Wirkung auf EGFR in Wildtyp-Zelllinien (IC50 480 nM bis 1.8 μM gegen phospho-EGFR) deutlich geringer ist. In-vivo führte die orale Verabreichung von TAGRISSO in NSCLC Xenograftmodellen und transgenen Lungentumor-Mausmodellen mit EGFRm und T790M zu einer Tumorverkleinerung.
• +Osimertinib ist ein Tyrosinkinasehemmer (TKI). Osimertinib ist ein oraler, potenter und selektiver irreversibler Inhibitor von EGFR mit sensibilisierenden Mutationen (EGFRm) und der TKI-Resistenzmutation T790M.
• +Invitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib eine hohe Wirksamkeit und hemmende Aktivität gegen EGFR für eine Reihe von klinisch relevanten Zelllinien des NSCLC mit sensibilisierenden EGFR-Mutationen und T790M-Mutation (IC50 von 6 nM bis 54 nM gegen phospho-EGFR) besitzt. Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums, während die Wirkung auf EGFR in Wildtyp-Zelllinien (IC50 480 nM bis 1.8 μM gegen phospho-EGFR) deutlich geringer ist. In-vivo führte die orale Verabreichung von TAGRISSO in NSCLC Xenograftmodellen und transgenen Lungentumor-Mausmodellen mit EGFRm und T790M zu einer Tumorverkleinerung.
• -Vorbehandelte, EGFR T790M mutationspositive NSCLC-Patienten - die AURA3-Studie
• -In einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AURA3) konnte die Wirksamkeit von TAGRISSO bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, EGFR T790M mutationspositivem NSCLC, deren Erkrankung unter oder nach einer EGFR-TKI-Therapie fortgeschritten war, gezeigt werden. Alle eingeschlossenen Patienten mussten ein EGFR T790M mutationspositives NSCLC haben. Das Vorliegen dieser Mutation wurde vor der Randomisierung mit Hilfe des cobas-EGFR Mutationstests im Zentrallabor bestätigt. Der T790M- Mutationsstatus wurde ebenfalls mit Hilfe von ctDNA beurteilt, die aus einer bei der Voruntersuchung abgenommenen Plasmaprobe extrahiert wurde. Die primäre Messgrösse für die Wirksamkeit war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 (TAGRISSO: platinbasierte Doublet-Chemotherapie) und dem Erhalt von TAGRISSO (n = 279) oder einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie (n = 140) zugewiesen. Die Randomisierung wurde nach der Ethnizität (asiatisch und nicht asiatisch) stratifiziert. Patienten im TAGRISSO-Arm erhielten so lange einmal täglich 80 mg TAGRISSO oral, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder der Prüfarzt feststellte, dass sie nicht mehr länger einen klinischen Nutzen daraus zogen. Die Chemotherapie bestand aus Pemetrexed 500 mg/m2 mit Carboplatin AUC5 oder Pemetrexed 500 mg/m2 mit Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen. Patienten, deren Erkrankung nach vier Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie nicht fortgeschritten war, konnten als Erhaltungstherapie Pemetrexed (500 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus) erhalten. Patienten im Chemotherapie-Arm mit einer objektiven radiologischen Progression (beurteilt durch den Prüfarzt und bestätigt durch BICR, das heisst eine unabhängige, zentrale Überprüfung der verblindeten Daten) erhielten die Gelegenheit, eine Behandlung mit TAGRISSO zu beginnen.
• +Erstlinientherapie des EGFR-mutationspositiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC– FLAURA
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation, die keine vorhergehende systemische Therapie bei fortgeschrittener Krankheit erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (FLAURA) aufgezeigt. Die Tumorgewebeproben der Patienten mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen aufweisen, die bekannter Weise mit einer EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert sind (Exon 19 Deletion oder Exon 21 (L858R) Substitution) und von einem zertifizierten lokalen oder zentralen Labor bestimmt wurden.
• +Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder TAGRISSO (n = 279, 80 mg oral einmal täglich) oder ein EGFR-TKI-Vergleichspräparat (n = 277; Gefitinib 250 mg oral einmal täglich oder Erlotinib 150 mg oral einmal täglich). Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon 19 Deletion oder Exon 21 (L858R) Substitution) und ethnischer Zugehörigkeit (asiatisch oder nicht-asiatisch) stratifiziert. Die Patienten erhielten die Studientherapie so lange, bis eine Intoleranz auftrat oder der Prüfarzt feststellte, dass für den Patienten kein weiterer klinischer Nutzen mehr vorlag. Bei Patienten, die ein EGFR-TKI-Vergleichspräparat erhielten, war nach Progression ein Crossover zu einer open-label Therapie mit TAGRISSO zulässig, sofern die Tumorproben positiv auf die T790M-Mutation getestet wurden.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Weitere Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR) und das ZNS PFS. Um die Fehlerrate des Typs I zu steuern, wurde ein hierarchisches Testverfahren verwendet. PFS (primärer Endpunkt), OS und ZNS PFS wurden in sequenzieller Abfolge getestet. Wenn eine vorhergehende Analyse in der Sequenz keine statistische Signifikanz zeigte, wurde der Test auf statistische Signifikanz der nachfolgenden Endpunkte nicht mehr durchgeführt.
• +Die Demografie- und Krankheitsmerkmale der gesamten Studienpopulation zum Baseline-Zeitpunkt waren folgende: medianes Alter 64 Jahre (Bereich 26 - 93 Jahre), ≥75 Jahre alt (14%), weiblich (63%), Kaukasier (36%), Asiaten (62%), Nichtraucher (64%). Alle Patienten wiesen einen WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zu Studienbeginn hatten 5% der Patienten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung, die nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie in Frage kam, und 95% hatten eine metastasierende Erkrankung. Bei 36% der Patienten lag eine metastasierte Knochenerkrankung vor und 35% der Patienten wiesen extrathorakale viszerale Metastasen auf. 21% wiesen ZNS-Metastasen auf (bezeichnet mittels ZNS-Läsionsstelle zum Baseline-Zeitpunkt, Anamnese und/oder frühere Operation und/oder frühere Strahlentherapie gegen ZNS-Metastasen).
• +TAGRISSO zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber dem EGFR-TKI-Vergleichspräparat (HR = 0.46, 95%KI: 0.37, 0.57; p <0.0001). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 18.9 (15.2-21.4) Monate vs. 10.2 (9.6-11.1) Monate für die Kontrollgruppe. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 80 (75-85)% vs. 76 (70-81)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 17.2 Monate (18.8-22.0) für die TAGRISSO-Gruppe vs. 8.5 Monate (7.3-9.8) für die Kontrollgruppe betrug. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse des OS (25% Maturität) waren 58/279 Patienten der TAGRISSO Gruppe und 83/277 Patienten in der Kontrollgruppe verstorben. Nach 12 bzw. 18 Monaten waren im TAGRISSO Arm noch 89% bzw. 83% und im SOC Arm noch 83% bzw. 71% am Leben.
• +Wirksamkeitsdaten zu ZNS-Metastasen aus der FLAURA-Studie
• +Aus einer BICR-Beurteilung von Scans ergab sich eine Subgruppe von 128/556 (23%) Patienten mit ZNS-Metastasen. Die HR für das ZNS PFS (gemäss RECIST v1.1 Kriterien) war 0.48, 95% KI 0.26, 0.86.
• +Vorbehandelte, EGFR-T790M-mutationspositive NSCLC-Patienten - die AURA3-Studie
• +In einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AURA3) konnte die Wirksamkeit von TAGRISSO bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC, deren Erkrankung unter oder nach einer EGFR-TKI-Therapie fortgeschritten war, gezeigt werden. Alle eingeschlossenen Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC haben. Das Vorliegen dieser Mutation wurde vor der Randomisierung mit Hilfe des cobas-EGFR Mutationstests im Zentrallabor bestätigt. Der T790M- Mutationsstatus wurde ebenfalls mit Hilfe von ctDNA beurteilt, die aus einer bei der Voruntersuchung abgenommenen Plasmaprobe extrahiert wurde. Die primäre Messgrösse für die Wirksamkeit war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 (TAGRISSO: platinbasierte Doublet-Chemotherapie) und dem Erhalt von TAGRISSO (n = 279) oder einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie (n = 140) zugewiesen. Die Randomisierung wurde nach der Ethnizität (asiatisch und nicht asiatisch) stratifiziert. Patienten im TAGRISSO-Arm erhielten so lange einmal täglich 80 mg TAGRISSO oral, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder der Prüfarzt feststellte, dass sie nicht mehr länger einen klinischen Nutzen daraus zogen. Die Chemotherapie bestand aus Pemetrexed 500 mg/m2 mit Carboplatin AUC5 oder Pemetrexed 500 mg/m2 mit Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen. Patienten, deren Erkrankung nach vier Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie nicht fortgeschritten war, konnten als Erhaltungstherapie Pemetrexed (500 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus) erhalten. Patienten im Chemotherapie-Arm mit einer objektiven radiologischen Progression (beurteilt durch den Prüfarzt und bestätigt durch BICR, das heisst eine unabhängige, zentrale Überprüfung der verblindeten Daten) erhielten die Gelegenheit, eine Behandlung mit TAGRISSO zu beginnen.
• -In der AURA3-Studie wiesen mit TAGRISSO behandelte Patienten im Vergleich zu mit einer Chemotherapie behandelten Patienten ein signifikant verbessertes PFS auf mit einer Hazard Ratio HR von 0,30 (95%KI 0.23-0.41). Der Median (95%KI) PFS für TAGRISSO betrug 10,1 (8,3-12,3) Monate vs. 4,4 (4.2-5.6) Monate für die Kontrollgruppe. Für die Analyse des Gesamtüberlebens OS waren die Daten noch nicht reif. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 71(65-76)% vs. 31(24-40)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 9.7 Monate (8.3-11.6) für den TAGRISSO Arm vs. 4.1 Monate (3.0-5.6) für den Chemotherapie-Arm betrug.
• -Eine vom BICR durchgeführte Empfindlichkeitsanalyse für das PFS ergab ein medianes PFS von 11,0 Monaten für TAGRISSO und 4,2 Monate für die Chemotherapie. Der vom Prüfarzt beurteilte Behandlungseffekt entsprach dem der BICR-Analyse (HR = 0,28; 95% KI [0.20-0.38]).
• +In der AURA3-Studie wiesen mit TAGRISSO behandelte Patienten im Vergleich zu mit einer Chemotherapie behandelten Patienten ein signifikant verbessertes PFS auf mit einer Hazard Ratio HR von 0,30 (95%KI 0.23-0.41). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 10.1 (8.3-12.3) Monate vs. 4,4 (4.2-5.6) Monate für die Kontrollgruppe. Für die Analyse des Gesamtüberlebens OS waren die Daten noch nicht reif. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 71(65-76)% vs. 31(24-40)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 9.7 Monate (8.3-11.6) für den TAGRISSO Arm vs. 4.1 Monate (3.0-5.6) für den Chemotherapie-Arm betrug.
• +Eine vom BICR durchgeführte Empfindlichkeitsanalyse für das PFS ergab ein medianes PFS von 11,0 Monaten für TAGRISSO und 4.2 Monate für die Chemotherapie. Der vom Prüfarzt beurteilte Behandlungseffekt entsprach dem der BICR-Analyse (HR = 0.28; 95% KI [0.20-0.38]).
• -Vorbehandelte, EGFR T790M mutationspositive NSCLC-Patienten - Die Studien AURAex und AURA2
• -Zwei einarmige, offene klinische Phase II Studien, AURAex (Verlängerungskohorte [n=201]) und AURA2 (n=210) wurden an Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem Lungenkarzinom durchgeführt, bei denen es unter einer oder mehreren vorhergehenden systemischen Therapien, die einen EGFR-TKI beinhaltete, zur Krankheitsprogression gekommen war. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC aufweisen, das vor Behandlungsbeginn mittels cobas® EGFR-Mutationstest in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde. Der T790M-Mutationsstatus wurde ebenfalls retrospektiv anhand von ctDNA, die aus einer bei der Voruntersuchung entnommenen Plasmaprobe extrahiert wurde, untersucht. Alle Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in diesen beiden Studien war die objektive Ansprechrate (ORR = objective response rate) nach den RECIST-Kriterien v1.1, die durch ein verblindetes, unabhängiges zentrales Bewertungsgremium (BICR = blinded independent central review committee) beurteilt wurde.
• +Vorbehandelte, EGFR-T790M-mutationspositive NSCLC-Patienten - Die Studien AURAex und AURA2
• +Zwei einarmige, offene klinische Phase II Studien, AURAex (Verlängerungskohorte [n=201]) und AURA2 (n=210) wurden an Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem Lungenkarzinom durchgeführt, bei denen es unter einer oder mehreren vorhergehenden systemischen Therapien, die einen EGFR-TKI beinhaltete, zur Krankheitsprogression gekommen war. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC aufweisen, das vor Behandlungsbeginn mittels cobas® EGFR-Mutationstest in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde. Der T790M-Mutationsstatus wurde ebenfalls retrospektiv anhand von ctDNA, die aus einer bei der Voruntersuchung entnommenen Plasmaprobe extrahiert wurde, untersucht. Alle Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in diesen beiden Studien war die ORR nach den RECIST-Kriterien v1.1, die durch ein BICR beurteilt wurde.
• -Das für die Population geschätzte mittlere Verteilungsvolumen von Osimertinib im Steady State (Vss/F) beträgt 997 l, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet. In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung von Osimertinib 94.7% (5.3% frei). Es wurde festgestellt, dass sich Osimertinib kovalent an Proteine im Plasma von Ratten und Menschen, humanes Serumalbumin und Hepatozyten von Ratten und Menschen bindet.
• +Das für die Population geschätzte mittlere Verteilungsvolumen von Osimertinib im Steady State (Vss/F) beträgt 918 l, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet. In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung von Osimertinib 94.7% (5.3% frei). Es wurde festgestellt, dass sich Osimertinib kovalent an Proteine im Plasma von Ratten und Menschen, humanes Serumalbumin und Hepatozyten von Ratten und Menschen bindet.
• -In einer Studie mit Ratten wurde [14C]-Osimertinib im intakten Hirn mit einem maximalen Hirn-Blut-Verhältnis von 2,2 verteilt, wobei bis zu 21 Tage lang Radioaktivität im Hirn nachgewiesen werden konnte. In einer PET-Studie mit einer intravenösen Mikrodosis überwand [11C]-Osimertinib die Blut-Hirn-Schranke des intakten Hirns von Javaneraffen (AUC-Verhältnis Hirn zu Blut betrug 2,62). Osimertinib wurde nach oraler Dosierung ebenfalls im intakten Hirn von Mäusen verteilt (AUC-Verhältnis Hirn zu Plasma betrug 1,8-2,8).
• +In einer Studie mit Ratten wurde [14C]-Osimertinib im intakten Hirn mit einem maximalen Hirn-Blut-Verhältnis von 2.2 verteilt, wobei bis zu 21 Tage lang Radioaktivität im Hirn nachgewiesen werden konnte. In einer PET-Studie mit einer intravenösen Mikrodosis überwand [11C]-Osimertinib die Blut-Hirn-Schranke des intakten Hirns von Javaneraffen (AUC-Verhältnis Hirn zu Blut betrug 2.62). Osimertinib wurde nach oraler Dosierung ebenfalls im intakten Hirn von Mäusen verteilt (AUC-Verhältnis Hirn zu Plasma betrug 1.8-2.8).
• -Invitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Osimertinib vorwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Anhand von invitro-Studien wurden zwei pharmakologisch aktive Metaboliten (AZ7550 und AZ5104) identifiziert. Diese wurden nach oraler Gabe von TAGRISSO im Plasma vom Menschen nachgewiesen. AZ7550 zeigte ein ähnliches pharmakologisches Profil wie TAGRISSO, während AZ5104 eine stärkere Wirkung auf den mutierten EGFR und den EGFR-Wildtyp ausübte. Beide Metaboliten erschienen nach Gabe von TAGRISSO langsam im Plasma der Patienten; die mediane tmax (min.-max.) betrug 24 (4-72) bzw. 24 (6-72) Stunden. Im menschlichen Plasma waren 0.8% der Gesamtradioaktivität auf die Muttersubstanz Osimertinib zurückzuführen, 0.08% bzw. 0.07% entfielen auf die beiden Metaboliten. Die radioaktive Substanz wurde wahrscheinlich überwiegend kovalent an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel der Exposition von AZ5104 und AZ7550 aufgrund der AUC betrug etwa je 10% der Exposition von Osimertinib im Steady State.
• +Invitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Osimertinib vorwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Anhand von invitro-Studien wurden zwei pharmakologisch aktive Metaboliten (AZ7550 und AZ5104) identifiziert. Diese wurden nach oraler Gabe von TAGRISSO im Plasma vom Menschen nachgewiesen. AZ7550 zeigte ein ähnliches pharmakologisches Profil wie Osimertinib, während AZ5104 eine stärkere Wirkung auf den mutierten EGFR und den EGFR-Wildtyp ausübte. Beide Metaboliten erschienen nach Gabe von TAGRISSO langsam im Plasma der Patienten; die mediane tmax (min.-max.) betrug 24 (4-72) bzw. 24 (6-72) Stunden. Im menschlichen Plasma waren 0.8% der Gesamtradioaktivität auf die Muttersubstanz Osimertinib zurückzuführen, 0.08% bzw. 0.07% entfielen auf die beiden Metaboliten. Die radioaktive Substanz wurde wahrscheinlich überwiegend kovalent an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel der Exposition von AZ5104 und AZ7550 aufgrund der AUC betrug etwa je 10% der Exposition von Osimertinib im Steady State.
• -Die terminale Halbwertszeit von Osimertinib liegt bei 48 Stunden.
• -Die einmal tägliche Verabreichung von Osimertinib führt zu einer ca. 3- fachen Akkumulation, wobei Steady-State-Expositionen nach 15 Tagen erreicht werden. Im Steady State befinden sich die im Plasma zirkulierenden Konzentrationen im Verlauf des 24 stündigen Dosierungsintervalls normalerweise innerhalb eines 1.6 fachen Bereichs (Fluktuation). Gemäss pharmakokinetischen Populationsanalysen beträgt die Clearance von Osimertinib im Plasma 14.2 l/h.
• +Die terminale Halbwertszeit von Osimertinib liegt bei 44 Stunden.
• +Die einmal tägliche Verabreichung von Osimertinib führt zu einer ca. 3- fachen Akkumulation, wobei Steady-State-Expositionen nach 15 Tagen erreicht werden. Im Steady State befinden sich die im Plasma zirkulierenden Konzentrationen im Verlauf des 24 stündigen Dosierungsintervalls normalerweise innerhalb eines 1.6-fachen Bereichs (Fluktuation). Gemäss pharmakokinetischen Populationsanalysen beträgt die Clearance von Osimertinib im Plasma 14.3 l/h.
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n=1088) wurde kein klinisch relevanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten Steady-State-Exposition (AUCss) und Alter (25 bis 91 Jahre), Geschlecht (65% weiblich), ethnischer Gruppe (darunter Weisse, Asiaten, Japaner, Chinesen und nicht asiatische/nicht weisse Patienten) und Raucherstatus (n=27 aktive Raucher, n=329 ehemalige Raucher) der Patienten festgestellt. Die populationsbezogene PK-Analyse liess darauf schliessen, dass das Körpergewicht eine signifikante Kovariate darstellt mit weniger als 20% Veränderung der Osimertinib-AUCss, die über einen Körpergewichtsbereich von 89 kg bzw. 43 kg erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Körpergewicht von 62 kg. Unter Berücksichtigung extremer Körpergewichte von <43 kg bis >89 kg, reichten die AZ5104 Metabolitenanteile von 11.8% bis 9.6%, und die Anteile von AZ7550 von 12.8 bis 8.1%. Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde Serumalbumin als signifikantes Kovariat mit einer Veränderung von Osimertinib-AUCss von -15% bis + 30% gegenüber dem Albuminbereich von 29 bis 46 g/l (95%- bis 5%-Quantile) identifiziert im Vergleich zur AUCss für den medianen Serumalbumin-Ausgangswert von 39 g/l. Diese Änderungen der Exposition aufgrund des Körpergewichts oder des Serumalbumin-Ausgangswerts werden nicht als klinisch relevant angesehen.
• +In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n=1367) wurde kein klinisch relevanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten Steady-State-Exposition (AUCss) und Alter (25 bis 91 Jahre), Geschlecht (65% weiblich), ethnischer Gruppe (darunter Weisse, Asiaten, Japaner, Chinesen und nicht asiatische/nicht weisse Patienten), Therapielinie und Raucherstatus (n=34 aktive Raucher, n=419 ehemalige Raucher) der Patienten festgestellt. Die populationsbezogene PK-Analyse liess darauf schliessen, dass das Körpergewicht eine signifikante Kovariate darstellt mit weniger als 20% Veränderung der Osimertinib-AUCss, die über einen Körpergewichtsbereich von 88 kg bzw. 43 kg erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Körpergewicht von 61 kg. Unter Berücksichtigung extremer Körpergewichte von <43 kg bis >89 kg, reichten die AZ5104 Metabolitenanteile von 11.8% bis 9.6%, und die Anteile von AZ7550 von 12.8 bis 8.1%. Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde Serumalbumin als signifikantes Kovariat mit einer Veränderung von Osimertinib-AUCss von <30%gegenüber dem Albuminbereich von 29 bis 46 g/l (95%- bis 5%-Quantile) identifiziert im Vergleich zur AUCss für den medianen Serumalbumin-Ausgangswert von 39 g/l. Diese Änderungen der Exposition aufgrund des Körpergewichts oder des Serumalbumin-Ausgangswerts werden nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Osimertinib wird vorwiegend über die Leber ausgeschieden. Daher ist die Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion möglicherweise erhöht. Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Pharmakokinetische Populationsanalysen liessen keinen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsmarkern (ALT, AST, Bilirubin) und der Osimertinib-Exposition erkennen. Serumalbumin, ein Marker für eine eingeschränkte Leberfunktion, zeigte einen Einfluss auf Osimertinib in einer populationsbezogenen PK-Analyse. Aus den bisher durchgeführten klinischen Studien waren Patienten mit AST oder ALT >2.5× Obergrenze des Normbereichs (ULN = upper limit of normal) bzw. >5.0× ULN im Fall einer malignen Grunderkrankung oder Gesamtbilirubin >1.5× ULN ausgeschlossen. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 104 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1,5× ULN und beliebiger AST Wert), 8 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin zwischen 1,5-3× ULN und beliebiger AST) und 972 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Osimertinib wird vorwiegend über die Leber ausgeschieden. In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Osimertinib nach einer einzelnen Dosis von 80 mg TAGRISSO bei Patienten mit leichter (Child Pugh A, n=7) oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh B, n=5) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=10) untersucht. Verglichen mit der Exposition bei Patienten mit normaler Leberfunktionsstörung betrug das geometrische Mittel (90% KI) von AUC und Cmax für Osimertinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung 63.3% (47.3-84.5) resp. 51.4% (36.6-72.3) und bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung 68.4% (49.6-94.2) resp. 60.7% (41.6-88.6); bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung betrugen die AUC und Cmax für den Metaboliten AZ5104
• +66.5% (43.4-101.9) resp. 66.3% (45.3-96.9) und bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung 50.9% (31.7-81.6) resp. 44.0% (28.9-67.1). Pharmakokinetische Populationsanalysen liessen keinen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsmarkern (ALT, AST, Bilirubin) oder leichter respektive moderater Leberfunktionsstörung und der Osimertinib-Exposition erkennen. Serumalbumin, ein Marker für eine eingeschränkte Leberfunktion, zeigte einen Einfluss auf Osimertinib in einer populationsbezogenen PK-Analyse. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 471 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 208 Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min), 5 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min) und 402 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Schwerwiegende Nierenfunktionsstörungen können die Elimination von Arzneimitteln beeinflussen, die hepatisch eliminiert werden. Patienten mit einer CLcr unter 15 ml/min waren nicht in den klinischen Studien eingeschlossen.
• +Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 593 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 254 Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min), 5 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min) und 502 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Schwerwiegende Nierenfunktionsstörungen können die Elimination von Arzneimitteln beeinflussen, die hepatisch eliminiert werden. Patienten mit einer CLcr unter 15 ml/min waren nicht in den klinischen Studien eingeschlossen.
• -AstraZeneca AG, 6301 Zug.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• -April 2018.
• +Oktober 2018.