• +·die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem NSCLC mit EGFR Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen, deren Erkrankung während oder nach einer definitiven Platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Wenn die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem NSCLC in Betracht gezogen wird, zeigt ein positiver EGFR-Mutationsstatus (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21) die Eignung für die Behandlung an. Dafür muss die Tumorgewebe-DNA aus einer Biopsieprobe in einem klinischen Labor mithilfe einer validierten Testmethode untersucht werden.
• +ILD/Pneumonitis nach kürzlich erfolgter definitiver Platin-basierter Radiochemotherapie: asymptomatisch (Grad 1) Behandlung mit TAGRISSO fortsetzen oder gegebenenfalls unterbrechen und neu beginnen.
• +ILD/Pneumonitis nach kürzlich erfolgter definitiver Platin-basierter Radiochemotherapie: Grade ≥2 TAGRISSO dauerhaft absetzen.
• +Dosisanpassung bei Strahlenpneumonitis
• +Wenn Patienten nach einer definitiven Platin-basierten Radiochemotherapie eine symptomatische (Grad 2) Strahlenpneumonitis entwickeln, kann die Dosis von TAGRISSO gemäss den folgenden Richtlinien angepasst werden:
• +·Die Behandlung mit TAGRISSO unterbrechen, bis die Symptome abklingen; anschliessend kann die Behandlung mit TAGRISSO wieder aufgenommen werden.
• +·TAGRISSO muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn:
• +·die Symptome nach 4-wöchiger Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO nicht abgeklungen sind;
• +·nach Wiederaufnahme der Behandlung mit TAGRISSO erneut eine symptomatische (Grad 2) Strahlenpneumonitis auftritt;
• +·die Patienten eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche (Grad 3 oder 4) Strahlenpneumonitis entwickeln.
• +ILD nach definitiver Platin-basierter Radiochemotherapie
• +In der Studie LAURA wurden eine ILD oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) nach definitiver Platin-basierter Radiochemotherapie von 7.7 % der 143 mit TAGRISSO behandelten Patienten. Im TAGRISSO-Arm der Studie LAURA lag die Inzidenz von ILD oder ILD-ähnlichen Nebenwirkungen unter den nicht-japanischen asiatischen Patienten bei 6.6 % (6 von 91 Patienten) und unter nicht-asiatischen Patienten bei 17.2 % (5 von 29 Patienten); bei keinem der Patienten mit japanischer Abstammung ereignete sich eine ILD. Die mediane Zeitdauer von der ersten Dosis bis zum Einsetzen der ILD oder ILD-ähnlichen Nebenwirkungen betrug im TAGRISSO-Arm 1.9 Monate. Die mediane Zeitdauer von der letzten Dosis der Radiotherapie bis zum Einsetzen der ILD oder ILD-ähnlichen Nebenwirkungen betrug im TAGRISSO-Arm 3.0 Monate. Im TAGRISSO-Arm wurden 0.7 % Fälle von ILD oder ILD-ähnlichen Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang berichtet.
• +Für Richtlinien zur Dosisanpassung bei ILD nach definitiver Platin-basierter Radiochemotherapie siehe Abschnitt «Dosisanpassungen».
• +Strahlenpneumonitis
• +Eine Strahlenpneumonitis ist bei Patienten nach einer Radiotherapie häufig zu beobachten. In der Studie LAURA wurde eine Strahlenpneumonitis nach definitiver Platin-basierter Radiochemotherapie von 48 % der 143 mit TAGRISSO behandelten Patienten und 38 % der 73 Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. Die mediane Zeitdauer von der ersten Dosis bis zum Einsetzen der Strahlenpneumonitis betrug 1.7 Monate im TAGRISSO-Arm und 1.8 Monate im Placebo Arm. Die mediane Zeitdauer von der letzten Dosis der Radiotherapie bis zum Einsetzen der Strahlenpneumonitis betrug 2.5 Monate im TAGRISSO-Arm und 2.6 Monate im Placebo Arm. Bei drei Patienten (2.1 %) traten Ereignisse von Grad 3 auf, alle davon im TAGRISSO-Arm; in keinem der Arme wurden Ereignisse von Grad 4 oder Grad 5 gemeldet.
• +Für Richtlinien zur Dosisanpassung von TAGRISSO bei Patienten, die nach einer definitiven Platin-basierten Radiochemotherapie mit TAGRISSO behandelt werden und eine Strahlenpneumonitis entwickeln, siehe Abschnitt «Dosisanpassungen».
• -Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA Studien wurde über keine QTc-verbundene arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2, oder AURA Studien wurde über keine QTc-verbundene arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Im Rahmen aller klinischer Studien wurde die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Patienten bei der Voruntersuchung und im Anschluss daran alle 12 Wochen bewertet. Bei Patienten, die TAGRISSO als Monotherapie einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% bei 65 von 1557 Patienten (4.2%) beobachtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 1.5% (5/325) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 1.5% (5/331) der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt. In der FLAURA2-Studie wurde bei 8.0% (21/262) der Patienten, die mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden und bei denen der Ausgangswert und mindestens ein LVEF-Wert während der Studie gemessen wurde, eine Abnahme von ≥10% gegenüber dem Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt.
• +Im Rahmen aller klinischer Studien wurde die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Patienten bei der Voruntersuchung und im Anschluss daran alle 12 Wochen bewertet. Bei Patienten, die TAGRISSO als Monotherapie einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% bei 65 von 1557 Patienten (4.2%) beobachtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 1.5% (5/325) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 1.5% (5/331) der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt. In der Studie LAURA kam es bei 3.0 % (4/135) der mit TAGRISSO behandelten Patienten, nach Platinbasierter Radiochemotherapie zu Abnahmen der LVEF von 10 oder mehr Prozentpunkten und einem Abfall auf weniger als 50 %. In der FLAURA2-Studie wurde bei 8.0% (21/262) der Patienten, die mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden und bei denen der Ausgangswert und mindestens ein LVEF-Wert während der Studie gemessen wurde, eine Abnahme von ≥10% gegenüber dem Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt.
• +Die Sicherheit von TAGRISSO (80 mg einmal täglich) nach kürzlich erfolgter definitiver Platinbasierter Radiochemotherapie basiert auf Daten von 143 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC. Sie war kontrollierbar und entsprach derjenigen von TAGRISSO als Monotherapie und dem bekannten Sicherheitsprofil der Behandlung nach Platin-basierter Radiochemotherapie. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen nach Gabe von TAGRISSO im Anschluss an eine vor kurzem erfolgte definitive Platin-basierte Radiochemotherapie waren Hautausschlag (36%), Diarrhoe (36%), Paronychie (23%), trockene Haut (17%), Stomatitis (15%) und Pruritus (13%). Der Anteil der unerwünschten Wirkungen von Grad 3 und Grad 4 betrug 9.1% bzw. 0%. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2.
• +
• -Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen, die in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA berichtet wurden
• -MedDRA SOC TAGRISSOa TAGRISSO kombiniert mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapieb
• -CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)c Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höherc CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)c Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höherc
• +Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen, die in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA und LAURA berichtet wurden
• +MedDRA SOC TAGRISSOa TAGRISSO nach kürzlich erfolgter definitiver platinbasierter Radiochemotherapieb TAGRISSO kombiniert mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapiec
• +CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)d Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höherd CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)d Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höherd CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)d Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höherd
• -Abnahme der Leukozytenzahld Sehr häufig (65%) Häufig Sehr häufig (88%) Sehr häufig (20%)
• -Abnahme der Lymphozytenzahld Sehr häufig (64%) Häufig Sehr häufig (78%) Sehr häufig (16%)
• -Abnahme der Thrombozytenzahld Sehr häufig (53%) Häufig Sehr häufig (85%) Sehr häufig (16%)
• -Abnahme der Neutrophilenzahld Sehr häufig (36%) Häufig Sehr häufig (85%) Sehr häufig (36%)
• -Erhöhter Blutkreatininspiegeld Häufig Gelegentlich Sehr häufig (22%) Gelegentlich
• -Aplastische Anämie Selten Selten 0% 0%
• +Abnahme der Leukozytenzahle Sehr häufig (65%) Häufig Sehr häufig (66%) Häufig Sehr häufig (88%) Sehr häufig (20%)
• +Abnahme der Lymphozytenzahle Sehr häufig (64%) Häufig Sehr häufig (70%) Häufig Sehr häufig (78%) Sehr häufig (16%)
• +Abnahme der Thrombozytenzahle Sehr häufig (53%) Häufig Sehr häufig (51%) Häufig Sehr häufig (85%) Sehr häufig (16%)
• +Abnahme der Neutrophilenzahle Sehr häufig (36%) Häufig Sehr häufig (42%) Häufig Sehr häufig (85%) Sehr häufig (36%)
• +Erhöhter Blutkreatininspiegele,v Häufig Gelegentlich Sehr häufig (19%) 0% Sehr häufig (22%) Gelegentlich
• +Aplastische Anämie Selten Selten 0% 0% 0% 0%
• -Keratitise Gelegentlich Selten Gelegentlich 0%
• +Keratitisf Gelegentlich Selten Gelegentlich 0% Gelegentlich 0%
• -Verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktiondf Häufig Häufig
• -Verlängerung des QTc-Intervallsg Häufig Häufig
• -Herzinsuffizienz Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufigh
• +Verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktione,g Häufig Häufig Häufig
• +Verlängerung des QTc-Intervallsh Häufig Gelegentlich Häufig
• +Herzinsuffizienz Gelegentlich Gelegentlich 0% 0% Häufig Häufigi
• -Epistaxis Häufig 0% Häufig Gelegentlich
• -Interstitielle Lungenerkrankungi Häufig Häufigj Häufig Gelegentlichk
• +Epistaxis Häufig 0% Gelegentlich 0% Häufig Gelegentlich
• +Interstitielle Lungenerkrankungj Häufig Häufigk Häufig Häufigl Häufig Gelegentlichl
• -Diarrhoe Sehr häufig (47%) Häufig Sehr häufig (43%) Häufig
• -Stomatitisl Sehr häufig (24%) Gelegentlich Sehr häufig (31%) Gelegentlich
• +Diarrhoe Sehr häufig (47%) Häufig Sehr häufig (36%) Häufig Sehr häufig (43%) Häufig
• +Stomatitism Sehr häufig (24%) Gelegentlich Sehr häufig (15%) 0% Sehr häufig (31%) Gelegentlich
• -Ausschlagm Sehr häufig (46%) Gelegentlich Sehr häufig (49%) Häufig
• -Paronychien Sehr häufig (34%) Gelegentlich Sehr häufig (27%) Gelegentlich
• -Trockene Hauto Sehr häufig (32%) Gelegentlich Sehr häufig (24%) 0%
• -Pruritusp Sehr häufig (17%) Selten Häufig 0%
• -Alopezie Häufig 0% Häufig 0%
• -Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom Häufig 0% Häufig 0%
• -Urticaria Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• -Hauthyperpigmentierungq Häufig 0% Häufig 0%
• -Erythema multiformer Gelegentlich 0% Häufig Gelegentlich
• -Kutane Vaskulitiss Gelegentlich 0% 0%
• -Stevens-Johnson-Syndromt Selten 0% 0%
• -Toxische epidermale Nekrolyses Gelegentlich 0% 0%
• +Ausschlagn Sehr häufig (46%) Gelegentlich Sehr häufig (36%) Gelegentlich Sehr häufig (49%) Häufig
• +Paronychieo Sehr häufig (34%) Gelegentlich Sehr häufig (23%) 0% Sehr häufig (27%) Gelegentlich
• +Trockene Hautp Sehr häufig (32%) Gelegentlich Sehr häufig (17%) Gelegentlich Sehr häufig (24%) 0%
• +Pruritusq Sehr häufig (17%) Selten Sehr häufig (13%) 0% Häufig 0%
• +Alopezie Häufig 0% Häufig 0% Häufig 0%
• +Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom Häufig 0% 0% 0% Häufig 0%
• +Urticaria Häufig Gelegentlich Häufig 0% Häufig Gelegentlich
• +Hauthyperpigmentierungr Häufig 0% 0% 0% Häufig 0%
• +Erythema multiformes Gelegentlich 0% 0% 0% Häufig Gelegentlich
• +Kutane Vaskulitist Gelegentlich 0% 0% 0% 0%
• +Stevens-Johnson-Syndromu Selten 0% 0% 0% 0%
• +Toxische epidermale Nekrolyset Gelegentlich 0% 0% 0% 0%
• -Erhöhte Blutkreatinphosphokinased Häufig Gelegentlich Häufig Häufig
• -Myositis Nicht bekannt Nicht bekannt 0% 0%
• -Rhabdomyolyse Nicht bekannt Nicht bekannt 0% 0%
• +Erhöhte Blutkreatinphosphokinasee Häufig Gelegentlich Häufig Häufig Häufig Häufig
• +Myositis Nicht bekannt Nicht bekannt 0% 0% 0% 0%
• +Rhabdomyolyse Nicht bekannt Nicht bekannt 0% 0% 0% 0%
• -b Die Daten stammen aus dem Kombinationsarm der FLAURA2-Studie; in der Zusammenfassung sind nur Ereignisse bei Patienten berücksichtigt, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung (TAGRISSO, Pemetrexed, Cisplatin oder Carboplatin) als die ihnen randomisiert zugeteilte Behandlung erhielten. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug im Behandlungsarm mit TAGRISSO plus Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie 22.3 Monate.
• -c Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 5.0.
• -d Gibt die Inzidenz von Laborbefunden und nicht von gemeldeten unerwünschten Ereignissen an.
• -e Beinhaltet: Defekt des Hornhautepithels, Hornhauterosion, Keratitis, Keratitis punctata.
• -f Stellt Verringerungen von grösser als oder gleich 10 Prozentpunkten und einen Abfall auf weniger als 50 % dar.
• -g Gibt die Inzidenz von Patienten mit QTcF-Verlängerung >500 msec an.
• -h Es wurden zwei Ereignisse vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
• -i Beinhaltet: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, organisierende Pneumonie.
• -j Es wurden sieben Ereignisse vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
• -k Es wurde ein Ereignis vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
• -l Beinhaltet: Mundulzeration, Stomatitis.
• -m Beinhaltet: Akne, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Medikamentenausschlag, Erythem, Follikulitis, Pustel, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag follikulär, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag pustulös, Ausschlag mit Juckreiz, blasiger Hautausschlag, Hauterosion.
• -n Beinhaltet: Nagelbetterkrankung, Nagelbettinfektion, Nagelbettentzündung, Nagelverfärbung, Nagelerkrankung, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Fingernagelpigmentation, Nagelfurchung, Nageltoxizität, Onychalgia, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomalazie, Paronychie.
• -o Beinhaltet: trockene Haut, Ekzem, Hautfissuren, Xeroderma, Xerose.
• -p Beinhaltet: Augenlidpruritus, Pruritus.
• -q Nach Markteinführung wurden Fälle von Erythema dyschromicum perstans berichtet.
• -r Sechs der 1813 Patienten der Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) sowie der AURA-Studien beschrieben Erythema multiforme. Darüber hinaus sind Pharmakovigilanz-Meldungen über Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Anwendungsbeobachtungsstudie (N=3578).
• -s Geschätzte Häufigkeit. Die Obergrenze des 95%-KI für den Punktschätzer ist 3/1813 (0.2 %). Keine Meldungen in klinischen Studien.
• -t Es wurde ein Ereignis in einer Anwendungsbeobachtungsstudie gemeldet, und die Häufigkeit wurde aus den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) sowie den AURA-Studien und der Anwendungsbeobachtungsstudie abgeleitet (N=5391).
• +b Die Daten stammen aus dem TAGRISSO-Arm der Studie LAURA; in der Zusammenfassung sind nur Ereignisse bei Patienten berücksichtigt, die mindestens eine Dosis TAGRISSO als die ihnen randomisiert zugeteilte Behandlung erhielten. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 24.0 Monate für Patienten im TAGRISSO-Arm und 8.3 Monate für Patienten im Placebo-Arm.
• +c Die Daten stammen aus dem Kombinationsarm der FLAURA2-Studie; in der Zusammenfassung sind nur Ereignisse bei Patienten berücksichtigt, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung (TAGRISSO, Pemetrexed, Cisplatin oder Carboplatin) als die ihnen randomisiert zugeteilte Behandlung erhielten. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug im Behandlungsarm mit TAGRISSO plus Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie 22.3 Monate.
• +d Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 5.0.
• +e Gibt die Inzidenz von Laborbefunden und nicht von gemeldeten unerwünschten Ereignissen an.
• +f Beinhaltet: Defekt des Hornhautepithels, Hornhauterosion, Keratitis, Keratitis punctata.
• +g Stellt Verringerungen von grösser als oder gleich 10 Prozentpunkten und einen Abfall auf weniger als 50 % dar.
• +h Gibt die Inzidenz von Patienten mit QTcF-Verlängerung >500 msec an.
• +i Es wurden zwei Ereignisse vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
• +j Beinhaltet: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, organisierende Pneumonie.
• +k Es wurden sieben Ereignisse vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
• +l Es wurde ein Ereignis vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
• +m Beinhaltet: Mundulzeration, Stomatitis.
• +n Beinhaltet: Akne, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Medikamentenausschlag, Erythem, Follikulitis, Pustel, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag follikulär, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag pustulös, Ausschlag mit Juckreiz, blasiger Hautausschlag, Hauterosion.
• +o Beinhaltet: Nagelbetterkrankung, Nagelbettinfektion, Nagelbettentzündung, Nagelverfärbung, Nagelerkrankung, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Fingernagelpigmentation, Nagelfurchung, Nageltoxizität, Onychalgia, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomalazie, Paronychie.
• +p Beinhaltet: trockene Haut, Ekzem, Hautfissuren, Xeroderma, Xerose.
• +q Beinhaltet: Augenlidpruritus, Pruritus.
• +r Nach Markteinführung wurden Fälle von Erythema dyschromicum perstans berichtet.
• +s Sechs der 1813 Patienten der Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) sowie der AURA-Studien beschrieben Erythema multiforme. Darüber hinaus sind Pharmakovigilanz-Meldungen über Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Anwendungsbeobachtungsstudie (N=3578).
• +t Geschätzte Häufigkeit. Die Obergrenze des 95%-KI für den Punktschätzer ist 3/1813 (0.2 %). Keine Meldungen in klinischen Studien.
• +u Es wurde ein Ereignis in einer Anwendungsbeobachtungsstudie gemeldet, und die Häufigkeit wurde aus den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) sowie den AURA-Studien und der Anwendungsbeobachtungsstudie abgeleitet (N=5391).
• +v In der Studie LAURA wurde ein niedrigerer Ausgangswert für die Kreatinin-Clearance (< 30 ml/min) im Vergleich zu anderen Studien zur Monotherapie mit TAGRISSO (< 50 ml/min) zugrunde gelegt, sodass Veränderungen des Grades wahrscheinlicher waren.
• +Pneumonitis und Strahlenpneumonitis
• +Die klinische Präsentation einer Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. In der LAURA-Studie trat bei 80 Patienten (56 %) in der TAGRISSO-Gruppe und 28 Patienten (38 %) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit ILD/Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3-4 (3.5 % bzw. 0 %) und Grad 5 (0.7 % bzw. 0 %) auf.
• +
• -Von den 276 Patienten, die an der FLAURA2-Studie teilnahmen und TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie erhielten, waren 38 % 65 Jahre alt oder älter, und 8 % davon waren 75 Jahre alt oder älter. Patienten im Alter von ≥75 Jahren, die TAGRISSO in Kombination Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie erhielten, berichteten häufiger über das Auftreten von ILD (21.7 %) als Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren (3.7 %; N = 81) und Patienten im Alter von < 65 Jahren (0.6%; N = 172). Die Daten für diese Patientenpopulation im Alter von ≥75 Jahren (N = 23) sind aufgrund der Populationsgrösse begrenzt. Ältere Patienten berichteten ähnlich häufig über unerwünschte Wirkungen von Grad 3 oder höher wie jüngere Patienten (39 % versus 38 %). Ereigisse von CTCAE-Grad 5 wurden von 3.5 % (6/172) der Patienten unter 65 Jahren, 9.9 % (8/81) der Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 4.3 % (1/23) der Patienten über 75 Jahren berichtet.
• +Von den 276 Patienten, die an der FLAURA2-Studie teilnahmen und TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie erhielten, waren 38 % 65 Jahre alt oder älter, und 8 % davon waren 75 Jahre alt oder älter. Patienten im Alter von ≥75 Jahren, die TAGRISSO in Kombination Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie erhielten, berichteten häufiger über das Auftreten von ILD (21.7 %) als Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren (3.7 %; N = 81) und Patienten im Alter von < 65 Jahren (0.6%; N = 172). Die Daten für diese Patientenpopulation im Alter von ≥75 Jahren (N = 23) sind aufgrund der Populationsgrösse begrenzt. Ältere Patienten berichteten ähnlich häufig über unerwünschte Wirkungen von Grad 3 oder höher wie jüngere Patienten (39 % versus 38 %). Ereigisse von CTCAE-Grad 5 wurden von 3.5 % (6/172) der Patienten unter 65 Jahren, 9.9 % (8/81) der Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 4.3 % (1/23) der Patienten über 75 Jahren berichtet. Von den 143 Patienten, die nach Platin-basierter Radiochemotherapie mit TAGRISSO behandelt wurden, waren 62 Patienten ≥65 Jahre und 13 Patienten ≥75 Jahre alt. Ältere Patienten (≥65 Jahre) gaben im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Rate unerwünschter Wirkungen vom Grad 3 oder höher an (16% gegenüber 5%). Dosisanpassungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurden von einem höheren Anteil der Patienten im Alter von ≥65 Jahren als der Patienten unter 65 Jahren berichtet (18% gegenüber 12%).
• +Lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares EGFR-mutationspositives NSCLC – LAURA
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO zur Behandlung von Patienten mit EGFR mutationspositivem, lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem (Stadium III, gemäss TNM-Klassifikationssystem der UICC/AJCC, 8. Auflage) NSCLC, bei denen es während oder nach einer definitiven Platinbasierten Radiochemotherapie zu keiner Krankheitsprogression gekommen war, wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (LAURA) nachgewiesen. Die Patienten erhielten eine zeitgleiche (simultane) Radiochemotherapie (Concurrent Chemoradiation Therapy, CCRT) oder eine zeitlich getrennte (sequentielle) Radiochemotherapie (Sequential Chemoradiation Therapy, SCRT), wobei mindestens 2 Zyklen oder 5 wöchentliche Dosen einer Platinbasierten Chemotherapie und eine Gesamt-Strahlendosis von 60 Gy ± 10 % (54 Gy bis 66 Gy) ≤6 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen sein mussten. Die Tumorgewebeproben der Patienten mussten eine EGFR-Exon-19-Deletion oder eine L858R-Mutation in Exon 21 aufweisen, die mittels zentraler oder lokaler Testung mithilfe eines zertifizierten/anerkannten Testverfahrens nachgewiesen wurde. Patienten mit Plattenepithel-NSCLC konnten erst nach Bestätigung einer EGFR-Mutation anhand eines lokalen Testergebnisses am zentralen Screening bezüglich des EGFR-Status teilnehmen, wohingegen Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC die zentrale Testung unabhängig von der Durchführung lokaler Tests in Anspruch nehmen durften. Patienten mit unkontrollierter Herzerkrankung, früherer ILD vor der Radiochemotherapie oder symptomatischer Pneumonitis nach der Radiochemotherapie und vorheriger Behandlung mit einem EGFR-TKI wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Patienten erhielten gemäss Randomisierung (2:1) entweder TAGRISSO 80 mg oral einmal täglich (n = 143) oder Placebo (n = 73). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der Strategie der vorangegangenen Radiochemotherapie (CCRT vs. SCRT), dem Tumor-Staging vor der Radiochemotherapie (IIIA vs. IIIB/IIIC) und nach der China-Kohorte. Die Patienten erhielten die Studienbehandlung weiterhin bis zum Auftreten einer Unverträglichkeit gegen die Therapie oder einer bestätigten Krankheitsprogression. Nach Progression wurde allen Patienten die unverblindete Behandlung mit TAGRISSO gemäss der örtlichen klinischen Praxis angeboten, sofern davon nach Urteil des behandelnden Arztes ein klinischer Nutzen zu erwarten war.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss verblindeter unabhängiger zentraler Beurteilung (BICR). Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das ZNS-bezogene progressionsfreie Überleben (CNS PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
• +Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale der Gesamt-Studienpopulation waren: medianes Alter 63 Jahre (Spannbreite 36 – 84 Jahre), Alter ≥75 Jahre (13 %), weiblich (61 %), asiatisch (82 %), weiss (14 %), Nie-Raucher (70 %). Zum Baseline-Zeitpunkt betrug der WHO-Leistungsstatus 0 (51%) oder 1 (49%); Bei 35 % der Patienten lag ein ein NSCLC in Stadium IIIA, bei 49 % der Patienten ein NSCLC in Stadium IIIB und bei 16 % der Patienten ein NSCLC in Stadium IIIC vor. Fünf Patienten (2.3%) hatten ein Plattenepithel-NSCLC. Hinsichtlich des EGFR-Mutationsstatus wiesen 54% Exon-19-Deletionen und 45% L858R-Mutationen in Exon 21 auf; Vor der Randomisierung erhielten 89 % der Patienten eine CCRT und 11 % eine SCRT. Alle Patienten erhielten eine Platinbasierte Chemotherapie (55 % eine Chemotherapie auf Carboplatin-Basis und 44 % eine Chemotherapie auf Cisplatin-Basis). Die mediane Gesamt-Strahlendosis lag für die Patienten in beiden Armen bei 60 Gy.
• +Die Behandlung mit TAGRISSO nach der Platinbasierten Radiochemotherapie führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS, verglichen mit Placebo (56 % Datenreife; HR=0.16; 95%-KI: 0.10, 0.24; p < 0.001, Median 39,1 Monate bzw. 5,6 Monate). Nach 6, 12, 18, 24 und 36 Monaten war ein höherer Anteil der mit TAGRISSO behandelten Patienten (84 %, 74 %, 67 %, 65 % bzw. 58 %) als der mit dem Placebo behandelten Patienten (45 %, 22 %, 14 %, 13 % bzw. 10 %) noch am Leben und progressionsfrei.
• +Gemäss Prüfplan unterzogen sich alle Patienten zu Beginn der Studie einer Magnetresonanztomografie (MRT-Untersuchung) des Kopfes, und bei allen bis auf einen Patienten wurden geplante MRT-Untersuchungen des Kopfes während der Behandlung durchgeführt. In einer exploratorischen Analyse der Rezidivorte betrug der Anteil der Patienten mit neuen ZNS-Läsionen zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression 17/143 Patienten (12%) im TAGRISSO-Arm und 26/73 Patienten (36%) im Placebo-Arm.
• +Die HR für das Gesamtüberleben bei der Zwischenanalyse betrug 0.81 (95%-KI: 0.42, 1.56; p = 0.530, 20% Datenreife); dies erwies sich als statistisch nicht signifikant. Das OS wird bei der finalen OS-Analyse getestet.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse aus LAURA sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse aus LAURA
• +Wirksamkeitsparameter TAGRISSO (N=143) Placebo (N=73)
• +Progressionsfreies Überleben
• +Anzahl der Ereignisse (%) 57 (40) 63 (86)
• +Medianes PFS, Monate (95%-KI) 39.1 (31.5, NC) 5.6 (3.7, 7.4)
• +HR (95%-KI); p-Wert 0.16 (0.10, 0.24); P<0,001
• +Gesamtüberleben (Overall Survival)
• +Anzahl (%) der Todesfälle 28 (20) 15 (21)
• +Medianes OS, Monate (95%-KI) 54.0 (46.5, NC) NC (42.1, NC)
• +HR (95%-KI); p-Wert 0.81 (0.42, 1.56); P=0.530a
• +
• +HR=Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall, NC: nicht abschätzbar
• +Ergebnisse für das PFS gemäss BICR.
• +Die mediane Nachbeobachtungsdauer des PFS bei allen Patienten betrug 22.0 Monate im TAGRISSO-Arm und 5.6 Monate im Placebo-Arm.
• +Ein HR < 1 spricht für TAGRISSO.
• +a Adjustiert für eine Zwischenanalyse (20% Datenreife), für eine statistische Signifikanz war ein p-Wert <0.00036 erforderlich.
• -Die terminale Halbwertszeit von Osimertinib liegt bei 44 Stunden.
• +Die terminale Halbwertszeit von Osimertinib liegt bei 44 Stunden.
• -Dezember 2023
• +Oktober 2024