• -Tabletten zu 0.5 mg:
• +Filmtabletten zu 0.5 mg:
• -Tabletten zu 2 mg:
• +Filmtabletten zu 2 mg:
• -Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (V600E/K).
• +Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom
• +Mekinist in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (V600E/K).
• +Fortgeschrittenes oder metastasiertes, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Mekinist in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) mit einer BRAF-V600E Mutation nach einer vorausgegangenen Chemotherapie.
• +
• -Die Behandlung mit Trametinib sollte von einem in der Anwendung onkologischer Arzneimittel erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Vor der Einnahme von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sollte das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation anhand eines validierten Tests bestätigt sein. Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sollte nicht in Patienten angewandt werden, welche ein BRAF Wild-Typ Melanom aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Behandlung mit Mekinist sollte von einem in der Anwendung onkologischer Arzneimittel erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• +Vor der Einnahme von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib sollte das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation anhand eines validierten Tests bestätigt sein. Mekinist in Kombination mit Dabrafenib sollte nicht in Patienten angewandt werden, welche ein BRAF Wild-Typ Melanom oder BRAF Wild-Typ NSCLC aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib beträgt die empfohlene Dosis Trametinib 2 mg oral einmal täglich und die empfohlene Dosis Dabrafenib 150 mg oral zweimal täglich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Trametinib und Dabrafenib sind ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Wenn Trametinib und Dabrafenib in Kombination eingenommen werden, ist die einmal tägliche Dosis Trametinib jeden Tag zur selben Uhrzeit entweder mit der morgendlichen oder der abendlichen Dabrafenib-Dosis einzunehmen. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Trametinib ist nicht untersucht worden, so dass die morgendliche Einnahme vorzuziehen ist.
• -Wenn eine Dosis Trametinib vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 12 Stunden Zeit ist. Wenn eine Dosis Dabrafenib vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden Zeit ist.
• +Bei Anwendung von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib beträgt die empfohlene Dosis Mekinist 2 mg oral einmal täglich und die empfohlene Dosis Dabrafenib 150 mg oral zweimal täglich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Mekinist und Dabrafenib sind ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Wenn Mekinist und Dabrafenib in Kombination eingenommen werden, ist die einmal tägliche Dosis Mekinist jeden Tag zur selben Uhrzeit entweder mit der morgendlichen oder der abendlichen Dabrafenib-Dosis einzunehmen. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Mekinist ist nicht untersucht worden, so dass die morgendliche Einnahme vorzuziehen ist.
• +Wenn eine Dosis Mekinist vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 12 Stunden verbleiben. Wenn eine Dosis Dabrafenib vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib
• -Dosierungsstufe Dosis von Trametinib Dosis von Dabrafenib
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib
• +Dosierungsstufe Dosis von Mekinist Dosis von Dabrafenib
• -Die Empfehlungen zur Dosisanpassungen von Dabrafenib sind der Fachinformation von Dabrafenib zu entnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dosisanpassung für Trametinib unter 1 mg täglich ist nicht empfohlen.
• -Tabelle 2: Vorgehen bei Dosisanpassung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib
• -Schweregrad (CTC-AE)* Empfohlene Dosisanpassung von Trametinib
• +Die Empfehlungen zur Dosisanpassungen von Dabrafenib sind der Fachinformation von Dabrafenib zu entnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dosisanpassung für Mekinist unter 1 mg täglich ist nicht empfohlen.
• +Tabelle 2: Vorgehen bei Dosisanpassung von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib
• +Schweregrad (CTC-AE)* Empfohlene Dosisanpassung von Mekinist
• -Sobald die unerwünschten Wirkungen bei einem Patienten wirksam unter Kontrolle gebracht wurden, kann eine Reeskalation der Dosis nach den gleichen Dosierungsschritten wie im Fall einer Deeskalation der Dosis erwogen werden. Die Trametinib-Dosis sollte 2 mg einmal täglich nicht überschreiten.
• -Wenn unter gleichzeitiger Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib behandlungsbedingte Toxizitätserscheinungen auftreten, sollten die Dosen beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert oder beide Behandlungen unterbrochen bzw. ganz abgebrochen werden, wobei die unten stehenden Ausnahmen gelten.
• -Ausnahmen, bei denen nur bei Dabrafenib eine Dosisänderung erforderlich ist:
• -·Pyrexie
• -·Uveitis
• -Angaben zur Dosisänderung finden Sie in der vollständigen Arzneimittelinformation von Dabrafenib.
• -Ausnahmen, bei denen nur bei Trametinib eine Dosisänderung erforderlich ist:
• +Sobald die unerwünschten Wirkungen bei einem Patienten wirksam unter Kontrolle gebracht wurden, kann eine Reeskalation der Dosis nach den gleichen Dosierungsschritten wie im Fall einer Deeskalation der Dosis erwogen werden. Die Mekinist-Dosis sollte 2 mg einmal täglich nicht überschreiten.
• +Wenn unter gleichzeitiger Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib behandlungsbedingte Toxizitätserscheinungen auftreten, sollten die Dosen beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert oder beide Behandlungen unterbrochen bzw. ganz abgebrochen werden, wobei die unten stehenden Ausnahmen gelten.
• +Ausnahmen, bei denen nur bei Mekinist eine Dosisänderung erforderlich ist:
• -Behandlung von Pyrexie
• -Bei kombinierter Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib ist die Behandlung mit Dabrafenib zu unterbrechen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38.5 °C beträgt, während mit Trametinib bei unveränderter Dosierung weiterbehandelt wird. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Kortikosterioden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.
• -Bei Abklingen der Pyrexie kann die Dabrafenib-Behandlung mit geeigneter Antipyretika-Prophylaxe wie folgt neu begonnen werden:
• -·mit derselben Dosisstufe
• -·oder Dosis um eine Stufe reduzieren, falls die Pyrexie wieder auftritt und/oder von schweren Symptomen wie Dehydration, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet wird.
• -LVEF-Reduktion/Linksventrikuläre Dysfunktion
• -LVEF soll vor Einleitung der Behandlung mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sowie einen Monat nach Einleitung der Therapie und danach alle 3 Monate während der Behandlung mittels Ultraschall des Herzens oder mittels MUGA (multi-gated acquisition) Scan beurteilt werden.
• -Bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt werden, ist die Trametinib-Behandlung zu unterbrechen bei Patienten mit asymptomatischer, absoluter Abnahme der LVEF um >10% gegenüber Behandlungsbeginn und einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normbereichsgrenze (LLN) für die jeweilige Einrichtung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit Dabrafenib kann in unveränderter Dosierung weiterbehandelt werden. Wenn die LVEF wiederhergestellt ist, kann erneut mit der Trametinib-Behandlung begonnen werden, allerdings in einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis bei sorgfältiger Überwachung. Bei linksventrikulärer kardialer Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 oder wenn die LVEF nicht wiederhergestellt werden kann, ist Trametinib dauerhaft abzusetzen.
• -Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]), Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) und Chorioretinopathie
• -Falls Patienten unter der Behandlung mit Trametinib über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Trametinib endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Trametinib in Tabelle 2 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
• -Bei Pneumonitis- und ILD-Ereignissen folgen Sie nur dem Dosisanpassungsplan für Trametinib in Tabelle 2; es ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.
• +Behandlung von LVEF-Reduktion/Linksventrikuläre Dysfunktion
• +LVEF soll vor Einleitung der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib sowie einen Monat nach Einleitung der Therapie und danach alle 3 Monate während der Behandlung mittels Ultraschall des Herzens oder mittels MUGA (multi-gated acquisition) Scan beurteilt werden.
• +Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt werden, ist die Mekinist-Behandlung zu unterbrechen bei Patienten mit asymptomatischer, absoluter Abnahme der LVEF um >10% gegenüber Behandlungsbeginn und einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normbereichsgrenze (LLN) für die jeweilige Einrichtung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit Dabrafenib kann in unveränderter Dosierung weiterbehandelt werden. Wenn die LVEF wiederhergestellt ist, kann erneut mit der Mekinist-Behandlung begonnen werden, allerdings in einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis bei sorgfältiger Überwachung. Bei linksventrikulärer kardialer Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 oder wenn die LVEF nicht wiederhergestellt werden kann, ist Mekinist dauerhaft abzusetzen.
• +Behandlung von Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]), Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) und Chorioretinopathie
• +Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabelle 2 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Behandlung Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
• +Bei Pneumonitis- und ILD-Ereignissen folgen Sie nur dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabelle 2; es ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.
• +Angaben zur Dosisänderung von Dabrafenib finden Sie in der vollständigen Arzneimittelinformation von Dabrafenib.
• +
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Trametinib wurde bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) nicht untersucht.
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Mekinist wurde bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) nicht untersucht. Die Anwendung von Mekinist in diesen Altersgruppen wird nicht empfohlen
• -Es liegen keine klinischen Daten zu Trametinib bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen.
• +Es liegen keine klinischen Daten zu Mekinist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen.
• -Bei der Kombination von Trametinib und Dabrafenib können neue Malignitäten, sowohl kutane als auch nicht-kutane, auftreten.
• +Bei der Kombination von Mekinist und Dabrafenib können neue Malignitäten, sowohl kutane als auch nicht-kutane, auftreten.
• -Fälle von cuSCC (darunter auch diejenigen, die als Subtyp Keratoakanthom oder gemischtes Keratoakanthom klassifiziert werden) wurden bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, berichtet.
• -In einer Phase-3-Studie trat cuSCC bei 2% der Patienten auf, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhielten, und bei 9% der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten. Die mittlere Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens von cuSCC im Kombinationstherapie-Arm betrug 222 Tage (bei einer Zeitspanne von 56 bis 328 Tagen) und 57 Tage (bei einer Zeitspanne von 9 bis 169 Tagen) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm.
• -Vor dem Behandlungsbeginn mit Dabrafenib sollte eine Hautuntersuchung durchgeführt werden, ebenso während der Behandlung mit Dabrafenib alle 2 Monate während der gesamten Therapie. Die Überwachung sollte jeden 2. bis 3. Monat für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib weitergeführt werden oder so lange, bis eine neue Antineoplastikum-Therapie begonnen wird.
• +Fälle von cuSCC (darunter auch diejenigen, die als Subtyp Keratoakanthom oder gemischtes Keratoakanthom klassifiziert werden) wurden bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, berichtet.
• +In einer Phase-3-Studie trat cuSCC bei 2% der Patienten auf, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, und bei 9% der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten. Die mittlere Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens von cuSCC im Kombinationstherapie-Arm betrug 222 Tage (bei einer Zeitspanne von 56 bis 328 Tagen) und 57 Tage (bei einer Zeitspanne von 9 bis 169 Tagen) im Dabrafenib -Monotherapie-Arm.
• +Vor dem Behandlungsbeginn mit Dabrafenib sollte eine Hautuntersuchung durchgeführt werden, ebenso während der Behandlung mit Dabrafenib alle 2 Monate während der gesamten Therapie. Die Überwachung sollte jeden 2. bis 3. Monat für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib weitergeführt werden oder so lange, bis eine neue antineoplastische Therapie begonnen wird.
• -In einem Fall wurden in einer Phase-3-Studie bei einem Patienten, der Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhielt, neue Primärmelanome gemeldet, die 110 Tage nach Studienbeginn auftraten (<1%). Fälle von neuen Primärmelanomen können durch Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Überwachung von Hautläsionen sollte in gleicher Weise wie bei cuSCC erfolgen.
• +In einem Fall wurden in einer Phase-3-Studie bei einem Patienten, der Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielt, neue Primärmelanome gemeldet, die 110 Tage nach Studienbeginn auftraten (<1%). Fälle von neuen Primärmelanomen können durch Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Überwachung von Hautläsionen sollte in gleicher Weise wie bei cuSCC erfolgen.
• -In-Vitro-Experimente haben eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutationen bei einer Exposition gegenüber BRAF-Inhibitoren gezeigt, was zu einem erhöhtem Risiko nicht-kutaner Malignitäten bei mit Dabrafenib behandelten Patienten führen kann. Bei BRAF-Inhibitoren wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignomen festgestellt. Patienten sollten gemäss klinischer Notwendigkeit überwacht werden. Vor der Fortführung der Behandlung mit Dabrafenib bei Patienten mit nicht-kutaner Malignität mit RAS-Mutation sollten die Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden. Unter der Kombinationstherapie von Trametinib mit Dabrafenib sind keine Dosisanpassungen für Trametinib erforderlich.
• -Nach dem Absetzen von Dabrafenib sollte die Überwachung nicht-kutaner sekundärer/rezidivierender Malignome mindestens 6 Monate weitergeführt werden, oder so lange, bis eine neue Antineoplastikum-Therapie begonnen wird.
• +In-Vitro-Experimente haben eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutationen bei einer Exposition gegenüber BRAF-Inhibitoren gezeigt, was zu einem erhöhtem Risiko nicht-kutaner Malignitäten bei mit Dabrafenib behandelten Patienten führen kann. Bei BRAF-Inhibitoren wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignomen festgestellt. Patienten sollten gemäss klinischer Notwendigkeit überwacht werden. Vor der Fortführung der Behandlung mit Dabrafenib bei Patienten mit nicht-kutaner Malignität mit RAS-Mutation sollten die Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden. Unter der Kombinationstherapie von Mekinist mit Dabrafenib sind keine Dosisanpassungen für Mekinist erforderlich.
• +Nach dem Absetzen von Dabrafenib sollte die Überwachung nicht-kutaner sekundärer/rezidivierender Malignome mindestens 6 Monate weitergeführt werden, oder so lange, bis eine neue antineoplastische Therapie begonnen wird.
• -In den klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde über das Auftreten von Fieber berichtet. Unter der kombinierten Behandlung mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich trat die Pyrexie in ungefähr der Hälfte der Fälle erstmals innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Etwa ein Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, zeigte drei oder mehr Ereignisse. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während und nach schweren Pyrexie-Ereignissen sollte das Serum-Kreatinin und die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurden schwerwiegende, nicht infektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen sowie auf unterstützende Versorgung angesprochen (inklusive der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika).
• -Zur Behandlung von Pyrexie, siehe Leitlinien zur Dosisänderung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In den klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde über das Auftreten von Fieber berichtet. Unter der kombinierten Behandlung mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Mekinist 2 mg einmal täglich trat die Pyrexie in ungefähr der Hälfte der Fälle erstmals innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Etwa ein Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, zeigte drei oder mehr Ereignisse. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während und nach schweren Pyrexie-Ereignissen sollte das Serum-Kreatinin und die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurden schwerwiegende, nicht infektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen sowie auf unterstützende Versorgung angesprochen (inklusive der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika).
• +Zur Behandlung von Pyrexie, siehe die Fachinformation von Dabrafenib (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kolitis und eine Perforation des Magens oder der Darmwand (Magen-/Darmdurchbruch), einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, sind bei Patienten aufgetreten, die Mekinist als Monotherapie und in Kombination einnahmen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Mekinist als Monotherapie oder in Kombination muss bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Magen-/Darmdurchbruch (Perforation), einschliesslich einer Vorgeschichte von Divertikulitis, Metastasen des Gastrointestinaltrakts mit Vorsicht angewendet werden und die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das Risiko einer gastrointestinalen Perforation mit sich bringen (z.B. Bevacizumab, Aflibercept und andere Angiogenese-Inhibitoren), ist zu vermeiden.
• +Kolitis und eine Perforation des Magens oder der Darmwand (Magen-/Darmdurchbruch), einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, sind bei Patienten aufgetreten, die Mekinist als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib einnahmen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Mekinist als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib muss bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Magen-/Darmdurchbruch (Perforation), einschliesslich einer Vorgeschichte von Divertikulitis, Metastasen des Gastrointestinaltrakts mit Vorsicht angewendet werden und die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das Risiko einer gastrointestinalen Perforation mit sich bringen (z.B. Bevacizumab, Aflibercept und andere Angiogenese-Inhibitoren), ist zu vermeiden.
• -Unter Trametinib, in Kombination mit Dabrafenib, wurde eine Senkung der LVEF gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien lag die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten Auftretens von linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und LVEF-Abfall bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, zwischen zwei und fünf Monaten. Trametinib sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten, mit Vorsicht angewendet werden. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitung der Trametinib-Behandlung, einen Monat nach Beginn der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Mekinist, in Kombination mit Dabrafenib, wurde eine Senkung der LVEF gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien lag die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten Auftretens von linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und LVEF-Abfall bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, zwischen zwei und fünf Monaten. Mekinist sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten, mit Vorsicht angewendet werden. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitungder Mekinist-Behandlung, einen Monat nach Beginn der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Trametinib als Monotherapie beeinflusst nicht oder nur geringgradig das QTc-Intervall. Dagegen wird unter Trametinib eine Senkung der Herzfrequenz sowie eine Verlängerung des PR Intervalls beobachtet.
• -Die Kombination von Trametinib mit Dabrafenib ist nicht in einer gezielten Studie bezüglich QTc Intervall untersucht worden.
• +Mekinist als Monotherapie beeinflusst nicht oder nur geringgradig das QTc-Intervall. Dagegen wird unter Mekinist eine Senkung der Herzfrequenz sowie eine Verlängerung des PR Intervalls beobachtet.
• +Die Kombination von Mekinist mit Dabrafenib ist nicht in einer gezielten Studie bezüglich QTc Intervall untersucht worden.
• -Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Drei von 209 Teilnehmern (1%), die in einer Phase-III-Studie Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• +Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sechs von 559 Patienten mit metastasiertem Melanom, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten (1%), hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet.
• +Zwei von 93 Teilnehmern (2%), die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
• +Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• +Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• -Mit Trametinib wurden Erkrankungen im Zusammenhang mit Sehstörungen, insbesondere Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), Chorioretinopathie und Netzhautvenenverschluss (RVO), beobachtet. In den klinischen Studien mit Trametinib wurde über Symptome wie Verschwommensehen, verminderte Sehschärfe und sonstige Sehstörungen berichtet. Trametinib wird bei Patienten mit anamnestisch bekannter RVO nicht empfohlen.
• -Zu Beginn und während der Behandlung mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sollte, falls klinisch erforderlich, eine umfassende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls Patienten unter der Behandlung mit Trametinib über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wird zu einer prompten ophthalmologischen Abklärung geraten. Wird eine retinale Anomalie festgestellt, sollte die Behandlung mit Trametinib umgehend unterbrochen werden und eine Überweisung an einen Netzhautspezialisten ist in Betracht zu ziehen. Falls eine RPED oder Chorioretinopathie diagnostiziert wird, sollte nach dem Dosismodifikationsschema in Tabelle 2 des Abschnitts «Dosierung/Anwendung» vorgegangen werden. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Trametinib endgültig abgesetzt werden.
• +Mit Mekinist wurden Erkrankungen im Zusammenhang mit Sehstörungen, insbesondere Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), Chorioretinopathie und Netzhautvenenverschluss (RVO), beobachtet. In den klinischen Studien mit Mekinist wurde über Symptome wie Verschwommensehen, verminderte Sehschärfe und sonstige Sehstörungen berichtet. Mekinist wird bei Patienten mit anamnestisch bekannter RVO nicht empfohlen.
• +Zu Beginn und während der Behandlung mit Mekinist sollte, falls klinisch erforderlich, eine umfassende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wird zu einer prompten ophthalmologischen Abklärung geraten. Wird eine retinale Anomalie festgestellt, sollte die Behandlung mit Mekinist umgehend unterbrochen werden und eine Überweisung an einen Netzhautspezialisten ist in Betracht zu ziehen. Falls eine RPED oder Chorioretinopathie diagnostiziert wird, sollte nach dem Dosismodifikationsschema in Tabelle 2 des Abschnitts «Dosierung/Anwendung» vorgegangen werden. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden.
• -In klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 20-30% der Patienten zu einem Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mehrheitlich waren diese Fälle vom Schweregrad 1 oder 2 und erforderten weder eine Unterbrechung der Behandlung noch eine Dosisreduktion.
• +In klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 20 - 30% der Patienten zu einem Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mehrheitlich waren diese Fälle vom Schweregrad 1 oder 2 und erforderten weder eine Unterbrechung der Behandlung noch eine Dosisreduktion.
• -TVT und LE können bei Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib auftreten. Wenn Patienten Symptome einer Lungenembolie oder Tiefenvenenthrombose entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• +TVT und LE können bei Anwendung von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib auftreten. Wenn Patienten Symptome einer Lungenembolie oder Tiefenvenenthrombose entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• +Die wiederholte Verabreichung einer einmaligen täglichen Dosis von 2 mg Trametinib hatte keinen Einfluss auf Cmax und AUC einer Einzeldosis des CYP2C8/CYP3A4-Substrats Dabrafenib.
• +
• -Daten aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen legen nahe, dass Trametinib die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinflusst. Nach den Ergebnissen aus In-vitro-Studien ist Trametinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 und CYP3A4. In vitro hat sich Trametinib als Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19, als Induktor von CYP3A4 sowie als Inhibitor der Transporter OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp und BCRP erwiesen. Aufgrund der geringen Dosis und der geringen klinischen systemischen Exposition im Verhältnis zur in-vitro-Potenz von Inhibition bzw. Induktion gilt Trametinib nicht als in-vivo-Inhibitor bzw. -Induktor dieser Enzyme bzw. Transporter. Die wiederholte Verabreichung einer einmaligen täglichen Dosis von 2 mg Trametinib hatte keinen Einfluss auf Cmax und AUC einer Einzeldosis des CYP2C8/CYP3A4-Substrats Dabrafenib.
• +Daten aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen legen nahe, dass Trametinib die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinflusst. Nach den Ergebnissen aus In-vitro-Studien ist Trametinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 und CYP3A4. In vitro hat sich Trametinib als Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19, als Induktor von CYP3A4 sowie als Inhibitor der Transporter OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp und BCRP erwiesen. Aufgrund der geringen Dosis und der geringen klinischen systemischen Exposition im Verhältnis zur in-vitro-Potenz von Inhibition bzw. Induktion gilt Trametinib nicht als in-vivo-Inhibitor bzw. -Induktor dieser Enzyme bzw. Transporter.
• -Es liegen keine Daten mit Trametinib bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Daher sollte Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Vor Beginn einer Therapie soll ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach Behandlungsende wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Mekinist mit Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• -Frauen in gebärfähigen Alter, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Methode der Empfängnisverhütung, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (siehe «Interaktionen»).
• +Mekinist kann dem Fötus schaden, wenn das Arzneimittel einer schwangeren Frau verabreicht wird. Es liegen keine Daten mit Mekinist bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Daher sollte Mekinist in Kombination mit Dabrafenib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Vor Beginn einer Therapie soll ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach Behandlungsende wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so sollte sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass der Kombinationspartner Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (s. «Interaktionen»).
• -Zur Ausscheidung von Trametinib in der Muttermilch ist nichts bekannt. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Bei stillenden Müttern sollte Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib nicht angewendet werden. Unter Abwägung der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Trametinib als Monotherapie oder in Kombination in Kombination mit Dabrafenib beendet werden.
• +Es liegen keine Daten über die Wirkung von Mekinist auf das gestillte Kind oder die Wirkung von Mekinist auf die Milchproduktion vor. Zur Ausscheidung von Trametinib in der Muttermilch ist nichts bekannt. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Bei stillenden Müttern sollte Mekinist nicht angewendet werden. Unter Abwägung der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Mekinist beendet werden.
• -Daten zur Fertilität beim Menschen mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib liegen nicht vor. Am Tier wurden unerwünschte Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Daten zur Fertilität beim Menschen mit Mekinist liegen nicht vor. Am Tier wurden unerwünschte Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe «präklinische Daten»).
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Trametinib auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie von Trametinib dürfte es zu keiner ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten kommen. Ob ein Patient in der Lage ist, Aufgaben zu bewältigen, die Urteilsvermögen und uneingeschränkte motorische bzw. kognitive Leistungsfähigkeit erfordern, sollte unter Berücksichtigung des klinischen Status des Patienten und des Profils unerwünschter Wirkungen von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib beurteilt werden.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Mekinist auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie von Trametinib dürfte es zu keiner ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten kommen. Ob ein Patient in der Lage ist, Aufgaben zu bewältigen, die Urteilsvermögen und uneingeschränkte motorische bzw. kognitive Leistungsfähigkeit erfordern, sollte unter Berücksichtigung des klinischen Status des Patienten und des Profils unerwünschter Wirkungen von Mekinist beurteilt werden.
• -In 2 randomisierten Phase-III-Studien mit Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutation, die mit einmal täglich Trametinib 2 mg oral und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg behandelt wurden, wurde die Sicherheit der Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%) bei der Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib waren Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Diarrhö, Ausschlag, Arthralgie, Hypertonie, Erbrechen und Husten.
• -Nachstehend in Tabelle 3 sind die auf Trametinib in Kombination mit Dabrafenib zurückzuführenden gepoolten Daten unerwünschter Wirkungen aus der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie MEK115306 (Combi-d, N = 209), sowie der randomisierten, offenen Phase-III-Studie MEK 116513 (Combi-v, N = 350) aufgeführt.
• -Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichte.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen aus zwei randomisierten Phase-III-Kombinationsstudien, MEK115306 und MEK116513
• +Unresezierbares oder metastasiertes Melanom
• +In 2 randomisierten Phase-III-Studien mit Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutation, die mit einmal täglich Mekinist 2 mg oral und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg behandelt wurden, wurde die Sicherheit der Kombinationstherapie mit Mekinist und Dabrafenib beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%) bei der Kombinationstherapie Mekinist und Dabrafenib waren Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Diarrhö, Ausschlag, Arthralgie, Hypertonie, Erbrechen, peripheres Ödem und Husten.
• +Nachstehend in Tabelle 3 sind die auf Mekinist in Kombination mit Dabrafenib zurückzuführenden gepoolten Daten unerwünschter Wirkungen aus der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie MEK115306 (Combi-d, N = 209), sowie der randomisierten, offenen Phase-III-Studie MEK 116513 (Combi-v, N = 350) aufgeführt.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• +Tabelle 3: Für die Kombination von Mekinist und Dabrafenib spezifische unerwünschte Wirkungen bei unresezierbarem oder metastasiertem Melanom
• -Gelegentlich Rhabdomyolyse
• +Gelegentlich Rhabdomyolyse,
• +Fortgeschrittenes oder metastasiertes, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• +Die Sicherheit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Studie der Phase II bei Patienten mit BRAF V600E-Mutation-positivem metastasiertem NSCLC beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei den insgesamt 93 Patienten, die Mekinist 2 mg einmal täglich in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich erhielten waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (20%) Pyrexie, Übelkeit, Diarrhoe, verminderter Appetit, Asthenie, trockene Haut, periphere Ödeme und Hämorrhagie.
• +Nachstehend in Tabelle 4 sind die bei Mekinist in Kombination mit Dabrafenib auftretenden unerwünschten Wirkungen angegeben.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• +Tabelle 4: Für die Kombination von Mekinist und Dabrafenib spezifische unerwünschte Wirkungen bei fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC)
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC) der Haut
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Sehr häufig Neutropenie(1) (15%)
• +Häufig Leukopenie
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Hyponatriaemie (14%)
• +Häufig Dehydratation
• +Störungen des Nervensystems
• +Sehr häufig Kopfschmerz (16%), Schwindelgefühl (14%)
• +Herzerkrankungen
• +Häufig Verminderte Ejektionsfraktion
• +Augenkrankheiten
• +Häufig Abhebung der Netzhaut/des retinalen Pigmentepithels
• +Funktionsstörungen der Gefässe
• +Sehr häufig Hämorrhagie (26%)2, Hypotonie (15%)
• +Häufig Hypertonie, Lungenembolie
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Übelkeit (46%), Erbrechen (37%), Diarrhö (33%), Appetit vermindert (28%), Verstopfung (16%)
• +Häufig Akute Pankreatitis
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig Trockene Haut (32%), Ausschlag(3) (31%), Pruritus(4) (15%), Hyperkeratose(5) (13%), Erythema (10%)
• +Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Sehr häufig Arthralgie (16%), Myalgie (13%), Muskelkrampf (10%)
• +Nierenerkrankungen
• +Häufig Nierenversagen, tubulo-interstitielle Nephritis
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Pyrexie (55%), Asthenie(6) (47%), Oedem(7) (35%), Schüttelfrost (24%)
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (12%), erhöhte Aspartataminotransferase (11%), erhöhte Alaninaminotransferase (10%)
• +Häufig Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
• +
• +(1) Schliesst Fälle von Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt ein
• +(2) Schliesst Fälle von Hämoptysis, Hämatom, Epistaxis, Purpura, Hämaturie, Subarachnoidalblutung, Magenblutungen, Harnblasenblutungen, Quetschungen, Blutstuhl, Blutungen an der Injektionsstelle, Melaena, Lungenblutungen und retroperitonealen Blutungen ein
• +(3) Schliesst Fälle von Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag papuloes, makuloeser Ausschlag, Ausschlag makulo-papuloes, Ausschlag pustuloes ein
• +(4) Schliesset Fälle von Pruritus, Pruritus generalisiert und Augenjucken ein
• +(5) Schliesst Fälle von Keratosis, Keratosis actinica, seborrhoische Keratose und Keratosis pilaris ein
• +(6) Schliesst Fälle von Ermüdung und Unwohlsein ein
• +(7) Schliesst Fälle von peripherem Oedem und generalisiertem Oedem ein.
• -QT-Verlängerung
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +Studie MEK111054
• +Bei einer 1,5-fachen der empfohlenen Höchstdosis verlängert Mekinist den QT-Intervall nicht klinisch signifikant.
• -Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Trametinib-Dosis (einmal täglich 2 mg) in Kombination mit Dabrafenib (zweimal täglich 150 mg) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden in zwei pivotalen Studien der Phase III untersucht.
• +Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom
• +Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Mekinist-Dosis (einmal täglich 2 mg) in Kombination mit Dabrafenib (zweimal täglich 150 mg) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden in zwei pivotalen Studien der Phase III untersucht.
• +Fortgeschrittenes NSCLC
• +Studie BRF113928
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie bei 57 mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten mit metastasiertem BRAF-V600E-Mutations-positivem NSCLC untersucht. Der primäre Endpunkt war die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) unter Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren). Die sekundären Endpunkte umfassten die Ansprechdauer (duration of response, DoR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). ORR, DoR und PFS wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) in Form einer Empfindlichkeitsanalyse beurteilt.
• +Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%) . Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 5).
• +Die Dauer des Ansprechens lag bei einer medianen DoR von 9.8 (95% CI, 6.9, 16.0) Monaten, gemäss Beurteilung des Prüfarztes.
• +Tabelle 5 ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Gruppe, bei der Röntgenuntersuchung durchgeführt wurde Prüfer Unabhängig
• +Kategorie N = 57 N = 57
• +Gesamtansprechen – n (%)
• +ORR (CR + PR) 38 (66.7%) 36 (63.2%)
• +(95% KI) (52.9, 78.6) (49.3, 75.6)
• +Dauer des Ansprechens
• +Anzahl der Responder 38 36
• +Anzahl der Patienten mit Krankheitsprogress oder Todesfälle - n (%) 27 (71) 20(56)
• +Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6.9, 16.0) 12.6 (5.8, NR)
• +Progressionsfreies Überleben
• +Krankheitsprogress oder Tod - n (%) 41(72) 38 (67)
• +Medianwert PFS, Monate (95% KI) 10.2 (6.9, 16.7) 8.6 (5.2, 16.8)
• +Gesamtüberleben
• +Anzahl der Todesfälle - n (%) 33 (58%)
• +Medianwert, Monate (95% KI) 18.2 (14.3, NR)
• +Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress; NR=nicht erreicht
• +
• +
• -Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72% derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (<28%). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70% bzw. 10% gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72% derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0τ) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (<28%). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70% bzw. 10% gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Trametinib vorwiegend per Deacetylierung allein oder mit Monooxygenierung oder in Kombination mit Glucuronidierungs-Biotransformationswegen verstoffwechselt wird. Die Deacetylierung wird durch Carboxylesterasen (d.h. Carboxylesterase 1b/c und 2) vermittelt und kann auch durch andere hydrolytische Enzyme vermittelt werden.
• -Nach einer Einzeldosis von [14C]-Trametinib stellen ca. 50% der zirkulierenden Radioaktivität den Ausgangswirkstoff dar. Basierend auf der Metabolit-Profilerstellung nach der Wiederholungsdosis von Trametinib bilden ≥75% des arzneimittelbezogenen Materials im Plasma den Ausgangswirkstoff.
• -
• +In-vitro- und in-vivo-Studien zeigten, dass Trametinib vorwiegend per Deacetylierung allein oder mit Monooxygenierung oder in Kombination mit Glucuronidierungs-Biotransformationswegen verstoffwechselt wird. Die Deacetylierung wird durch Carboxylesterasen (d.h. Carboxylesterase 1b/c und 2) vermittelt und kann auch durch andere hydrolytische Enzyme vermittelt werden.
• -Die Gesamtwiederfindung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Trametinib in einer Lösung ist nach 10-tägiger Probenentnahmephase aufgrund der langen Halbwertszeit gering (<50%). Die Ausscheidung mit den Fäzes ist der wichtigste Eliminationsweg nach oraler Verabreichung von [14C]-Trametinib; 80% der ausgeschiedenen Radioaktivität wurden in den Fäzes wiedergefunden, lediglich 19% im Urin. Weniger als 0.1% der ausgeschiedenen Dosis wurde in Form der Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.
• +Die Gesamtwiederfindung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Trametinib in einer Lösung ist nach 10-tägiger Probenentnahmephase aufgrund der langen Halbwertszeit gering (<50%).
• +Das arzneimittel-bezogene Material wurde in erster Linie mit den Fäzes ausgeschieden (≥81% der ausgeschiedenen Radioaktivität), lediglich ≤19% befanden sich im Urin. Weniger als 0,1% der ausgeschiedenen Dosis wurde in Form der Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.
• -In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bei Dosen von ≥0.031 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten beobachtet (reduzierte Fetalgewichte). Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen von ≥0.039 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.1-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten (reduzierte Fetalgewichte und gehäuftes Auftreten von Ossifizierungsdefekten) beobachtet.
• +In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bei Dosen von ≥ 0.031 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten beobachtet (reduzierte Fetalgewichte). Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen von ≥ 0.039 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.1-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten (reduzierte Fetalgewichte und gehäuftes Auftreten von Ossifizierungsdefekten) beobachtet.
• -In Studien mit wiederholter Gabe wurden nach Exposition mit Trametinib Effekte vorwiegend an der Haut, im Magen-Darm-Trakt, im hämatologischen System, an Knochen und in der Leber gefunden. Die meisten der Befunde waren nach einem Arzneimittel-freien Erholungszeitraum reversibel. In Studien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden nach 8 Wochen bei ≥0.062 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.8-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Leberzellnekrose und erhöhte Transaminasenwerte festgestellt.
• -Bei Mäusen wurden bei ≥0.25 mg/kg/Tag Trametinib (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) über bis zu drei Wochen nach 3 Wochen eine verminderte Herzfrequenz, ein vermindertes Herzgewicht und eine reduzierte linksventrikuläre Funktion ohne kardiale histopathologische Anzeichen festgestellt. Bei Ratten wurden bei Dosen von ≥1 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 12-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Myokardkalzifizierung und nekrose, einhergehend mit erhöhten Serumphosphatkonzentrationen, beobachtet. Bei jungen Ratten wurden bei 0.35 mg/kg/Tag (ca. das 2-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf dem AUC) erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde beobachtet.
• +In Studien mit wiederholter Gabe wurden nach Exposition mit Trametinib Effekte vorwiegend an der Haut, im Magen-Darm-Trakt, im hämatologischen System, an Knochen und in der Leber gefunden. Die meisten der Befunde waren nach einem Arzneimittel-freien Erholungszeitraum reversibel. In Studien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden nach 8 Wochen bei ≥0.062 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.8 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Leberzellnekrose und erhöhte Transaminasenwerte festgestellt.
• +Bei Mäusen wurden bei ≥0.25 mg/kg/Tag Trametinib (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 3 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) über bis zu drei Wochen nach 3 Wochen eine verminderte Herzfrequenz, ein vermindertes Herzgewicht und eine reduzierte linksventrikuläre Funktion ohne kardiale histopathologische Anzeichen festgestellt. Bei Ratten wurden bei Dosen von ≥1 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 12 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Myokardkalzifizierung und nekrose, einhergehend mit erhöhten Serumphosphatkonzentrationen, beobachtet. Bei jungen Ratten wurden bei 0.35 mg/kg/Tag (ca. das 2-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf dem AUC) erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde beobachtet.
• -März 2017.
• +September 2017.