• -Trametinib als Trametinibdimethylsulfoxid.
• +Trametinib als Trametinibdimethylsulfoxid
• -Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Kolloidales Siliciumdioxid, Titandioxid (E 171), Polyethylenglykol, gelbes Eisenoxid (E 172, bei 0.5 mg Tabletten), Polysorbat 80 und rotes Eisenoxid (E 172, bei 2 mg Tabletten). Gesamtnatriumgehalt ist 0.199 mg bei den 0.5 mg Tabletten resp. 0.232 bei den 2 mg Tabletten.
• +Tablettenkern:
• +Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Kolloidales Siliciumdioxid,
• +Filmüberzug:
• +Titandioxid (E 171), Polyethylenglykol, gelbes Eisenoxid (E 172, bei 0.5 mg Tabletten), Polysorbat 80 und rotes Eisenoxid (E 172, bei 2 mg Tabletten).
• +Gesamtnatriumgehalt ist 0.199 mg bei den 0.5 mg Tabletten resp. 0.232 mg bei den 2 mg Tabletten.
• +Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen:
• +Sulfobutylbetadex-Natrium (9'400 mg), Sucralose (E955), Zitronensäure-Monohydrat (E330), Natriummonohydrogenphosphat, Kaliumsorbat (E202), Methylparahydroxybenzoat (E218, 75.20 mg), Erdbeeraroma.
• +1 Flasche enthält maximal 198 mg Natrium und 58 mg Kalium.
• +Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 100 mg Sulfobutylbetadex-Natrium, 0.58 mg Kalium, 1,98 mg Natrium und 0,8 mg Methylparahydroxybenzoat (E218).
• +Befristet zugelassene Indikation
• +Niedriggradiges Gliom (Low Grade Gliom, LGG)
• +Mekinist in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr mit niedriggradigem Gliom (Low Grade Gliom, LGG) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Therapie benötigen.
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird/werden diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Ordentlich zugelassene Indiaktionen
• +
• -Vor der Einnahme von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib sollte das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation anhand eines validierten Tests bestätigt sein. Mekinist in Kombination mit Dabrafenib sollte nicht in Patienten angewandt werden, welche ein BRAF Wild-Typ Melanom oder BRAF Wild-Typ NSCLC aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Mekinist ist in zwei Darreichungsformen erhältlich: als Tabletten und als Pulver zum Herstellen einer Lösung zum Einnehmen.
• +Vor der Einnahme von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation gemäss der zugelassenen Indikation anhand eines validierten Tests bestätigt sein. Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll nicht in Patienten angewandt werden, welche BRAF Wild-Typ Tumore aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei Anwendung von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib beträgt die empfohlene Dosis Mekinist 2 mg oral einmal täglich und die empfohlene Dosis Dabrafenib 150 mg oral zweimal täglich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Filmtabletten
• +Bei erwachsenen Patienten, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib anwenden, beträgt die empfohlene Dosis für Mekinist Filmtabletten 2 mg oral einmal täglich und die empfohlene Dosis Dabrafenib 150 mg oral zweimal täglich unabhängig vom Körpergewicht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe «Tabelle 1» und «Tabelle 2»).
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib
• -Dosierungsstufe Dosis von Mekinist Dosis von Dabrafenib
• -Startdosis 2 mg QD 150 mg BID
• -Erste Dosisreduktion 1.5 mg QD 100 mg BID
• -Zweite Dosisreduktion 1 mg QD 75 mg BID
• -Dritte Dosisreduktion keine weitere Dosisreduktion 50 mg BID
• -
• -Die Empfehlungen zur Dosisanpassungen von Dabrafenib sind der Fachinformation von Dabrafenib zu entnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dosisanpassung für Mekinist unter 1 mg täglich ist nicht empfohlen.
• -Tabelle 2: Vorgehen bei Dosisanpassung von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib (mit Ausnahme von Pyrexie)
• -Schweregrad (CTC-AE)* Empfohlene Dosisanpassung von Mekinist
• -Grad 1 oder Grad 2 (zumutbar) Behandlung fortsetzen und entsprechend der klinischen Indikation überwachen.
• -Grad 2 (unzumutbar) oder Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist; bei der anschliessenden Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um eine Stufe verringern.
• -Grad 4 Behandlung ganz abbrechen oder unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist und Dosis bei der Wiederaufnahme der Behandlung um eine Stufe verringern.
• +Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe «Tabelle 1 und 2»).
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei erwachsenen Patienten
• +Dosisreduktionen Dosis von Mekinist Dosis von Dabrafenib
• +Startdosis 2 mg oral einmal täglich 150 mg oral zweimal täglich
• +Erste Dosisreduktion 1.5 mg oral einmal täglich 100 mg oral zweimal täglich
• +Zweite Dosisreduktion 1 mg oral einmal täglich 75 mg oral zweimal täglich
• +Dritte Dosisreduktion keine weitere Dosisreduktion 50 mg oral zweimal täglich
• -* Schweregrad der unerwünschten klinischen Ereignisse gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von Unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTC-AE]), Version 4.0.
• +Die Empfehlungen zur Dosisanpassungen von Dabrafenib sind der Fachinformation von Dabrafenib zu entnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Mekinist 1 mg als Filmtabletten oral einmal täglich muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn es nicht verträglich ist.
• +Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• +Die empfohlenen Dosierungen und Dosisreduktionen für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen basieren auf dem Körpergewicht (Tabelle 2)
• +Tabelle 2: Empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierung und Dosisreduktion für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• +Körpergewicht (Kilogramm) Empfohlene Dosis Gesamtmenge der Lösung zum Einnehmen einmal täglich (Gehalt an Trametinib) Dosisreduktionen
• +Erste Dosisreduktion (einmal täglich) Zweite Dosisreduktion (einmal täglich)
• +8 kg 6 ml (0.3 mg) 5 ml 3 ml
• +9 kg 7 ml (0.35 mg) 5 ml 4 ml
• +10 kg 7 ml (0.35 mg) 5 ml 4 ml
• +11 kg 8 ml (0.4 mg) 6 ml 4 ml
• +12 bis 13 kg 9 ml (0.45 mg) 7 ml 5 ml
• +14 bis 17 kg 11 ml (0.55 mg) 8 ml 6 ml
• +18 bis 21 kg 14 ml (0.7 mg) 11 ml 7 ml
• +22 bis 25 kg 17 ml (0.85 mg) 13 ml 9 ml
• +26 bis 29 kg 18 ml (0.9 mg) 14 ml 9 ml
• +30 bis 33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml
• +34 bis 37 kg 23 ml (1.15 mg) 17 ml 12 ml
• +38 bis 41 kg 25 ml (1.25 mg) 19 ml 13 ml
• +42 bis 45 kg 28 ml (1.4 mg) 21 ml 14 ml
• +46 bis 50 kg 32 ml (1.6 mg) 24 ml 16 ml
• +≥51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml
• +Dauerhaft absetzen, wenn maximal zwei Dosisreduktionen nicht vertragen werden.
• +
• +Mekinist Lösung zum Einnehmen ist dauerhaft abzusetzen, wenn es nach der zweiten Dosisreduktion nicht verträglich ist.
• +Tabelle 3: Empfohlene Dosierungsänderungen für Mekinist bei Nebenwirkungen
• +Schweregrad der Nebenwirkung [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] a Dosierungsänderung für Mekinistb
• +Blutung
• +·Schweregrad 3 Mekinist unterbrechen. ·Bei Besserung setzen Sie Mekinist mit einer niedrigeren Dosis fort. ·Falls keine Besserung eintritt, Mekinist dauerhaft absetzen.
• +·Schweregrad 4 Mekinist dauerhaft absetzen.
• +Venöse Thromboembolie
• +·Unkomplizierte tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. ·Bei Besserung auf Schweregrad 0-1 Mekinist mit niedrigerer Dosis wieder aufnehmen. ·Wenn keine Besserung eintritt, setzen Sie Mekinist dauerhaft ab.
• +·Lebensbedrohliche PE Mekinist dauerhaft absetzen.
• +Kardiomyopathie
• +·Asymptomatische, absolute Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 4 Wochen. ·Wenn sich der LVEF-Wert auf einen normalen Wert verbessert hat, setzen Sie die Behandlung mit Mekinist mit einer niedrigeren Dosis fort. ·Wenn sich der LVEF-Wert nicht auf den normalen Wert verbessert, muss Mekinist dauerhaft abgesetzt werden.
• +·Symptomatische Kardiomyopathie ·Absoluter Rückgang der LVEF von mehr als 20 % gegenüber dem Ausgangswert, der unter LLN liegt Mekinist dauerhaft absetzen.
• +Okulare Toxizitäten
• +·Abhebungen des retinalen Pigmentepithels (RPED) Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. ·Bei Besserung Mekinist mit gleicher oder niedrigerer Dosis wieder aufnehmen. ·Wenn keine Besserung eintritt, setzen Sie Mekinist dauerhaft ab oder nehmen Sie Mekinist mit einer niedrigeren Dosis wieder auf.
• +·Netzhautvenenverschluss (RVO) Mekinist dauerhaft absetzen.
• +Lungen
• +·Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis Mekinist dauerhaft absetzen.
• +Fieberreaktionen
• +·Fieber von 38°C bis 40°C (oder erste Symptome bei Rezidiv) Unterbrechen Sie Mekinist, bis das Fieber abgeklungen ist, und setzen Sie dann Mekinist mit derselben oder einer niedrigeren Dosis fort.
• +·Fieber über 40°C ·Fieber, kompliziert durch Schüttelfrost, Hypotonie, Dehydration oder Nierenversagen ·Unterbrechen Sie Mekinist bis die fieberhaften Reaktionen für mindestens 24 Stunden abgeklungen sind, und setzen Sie dann Mekinist mit einer niedrigeren Dosis fort. Oder ·Mekinist dauerhaft absetzen.
• +Hauttoxizitäten
• +·Schweregrad 2, wenn nicht tolerierbar ·Schweregrad 3 oder 4 Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. ·Bei Besserung setzen Sie Mekinist mit einer niedrigeren Dosis fort. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaft absetzen.
• +·Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) Mekinist dauerhaft absetzen.
• +Andere Nebenwirkungen
• +·Schweregrad 2, wenn nicht tolerierbar ·Schweregrad 3 Mekinist unterbrechen. ·Bei Besserung auf Schweregrad 0-1 mit niedrigerer Dosis fortfahren. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaft absetzen.
• +·Erstes Auftreten von Schweregrad 4 ·Unterbrechen Sie Mekinist, bis sich die Behandlung auf Schweregrad 0-1 verbessert hat, und setzen Sie die Behandlung dann mit einer niedrigeren Dosis fort. Oder ·Mekinist dauerhaft absetzen.
• +·Rezidiv Schweregrad 4 Mekinist dauerhaft absetzen.
• +
• +a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
• +b Siehe Tabellen 1 und 2 für empfohlene Dosisreduktionen von Mekinist.
• +c Für die folgenden Nebenwirkungen werden keine Dosisanpassungen für Mekinist empfohlen, wenn es zusammen mit Dabrafenib verabreicht wird: nicht-kutane maligne Erkrankungen und Uveitis. Eine Dosisanpassung von Mekinist ist bei neuen primären Malignomen der Haut nicht erforderlich.
• +Beachten Sie die Fachinformation von Dabrafenib für Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dabrafenib.
• +Verabreichungsschema
• +Mekinist und Dabrafenib sind ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Wenn Mekinist und Dabrafenib in Kombination eingenommen werden, ist die einmal tägliche Dosis Mekinist jeden Tag zur selben Uhrzeit entweder mit der morgendlichen oder der abendlichen Dabrafenib-Dosis einzunehmen. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Mekinist ist nicht untersucht worden, so dass die morgendliche Einnahme vorzuziehen ist.
• +Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• +Bei Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen handelt es sich um eine Flasche mit Pulver, das der Patient zur individuellen Zubereitung oder als gebrauchsfertige Lösung verwenden kann. Nachdem die Lösung zubereitet wurde, muss sie innerhalb von 35 Tagen verbraucht werden. Nicht verbrauchte Lösung muss 35 Tage nach der Rekonstitution verworfen werden.
• +Bei der Anwendung von Mekinist als Lösung zum Einnehmen muss der Arzt bzw. die Ärztin die Patienteninformation und die Anweisung zur Zubereitung und Einnahme von Mekinist durchlesen und mit dem Patienten oder der/den Pflegeperson(en) besprechen. Der Arzt sollte sich vergewissern, dass der Patient oder die Pflegeperson(en) verstehen, wie Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen mit Wasser zu mischen und die richtige Tagesdosis zu verabreichen ist.
• +Eine vollständige und bebilderte Gebrauchsanweisung für die Herstellung der Lösung zum Einnehmen finden Sie in der Rubrik «Hinweise für die Anwendung und Handhabung».
• +Therapiedauer
• +Bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wird die Fortführung der Therapie bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen empfohlen.
• +Bei der adjuvanten Therapie des Melanoms ist die Therapiedauer auf maximal 1 Jahr begrenzt.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit LGG wird eine Fortführung der Therapie bis zur Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität empfohlen. Dabei ist zu beachten, dass in den klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit LGG deutliche Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet wurden, die auch die Feststellung einer Krankheitsprogression umfassten (siehe auch «Klinische Wirksamkeit»). Darüber hinaus gibt es nur begrenzte Daten zur Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die mediane Therapiedauer in den relevanten klinischen Studien betrug bisher ca. 24 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Weiterhin liegen nur begrenzte Daten über Patienten mit LGG im Alter von über 18 Jahren vor, die eine erste systemische Therapie benötigen. Daher sollte die Fortsetzung der Behandlung bis ins Erwachsenenalter auf der Grundlage der vom Arzt bzw. der Ärztin vorgenommenen Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• +
• -Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabelle 2 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabelle 3 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Pneumonitis- und ILD-Ereignissen folgen Sie nur dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabelle 2; es ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.
• +Bei Pneumonitis- und ILD-Ereignissen folgen Sie nur dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabelle 3; es ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse unterschieden sich die orale
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse unterschieden sich die orale Clearance von Trametinib, und damit auch die Exposition, nicht signifikant zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung und lebergesunden Patienten. Verfügbare Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung weisen auf eine begrenzte Auswirkung auf die Trametinib-Exposition hin (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Mekinist soll bei Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung mit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse unterschieden sich die orale Clearance von Trametinib, und damit auch die Exposition, nicht signifikant zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung und lebergesunden Patienten. Verfügbare Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung weisen auf eine begrenzte Auswirkung auf die Trametinib-Exposition hin (siehe «Pharmakokinetik»). Mekinist soll bei Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung mit Vorsicht angewendet werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Studien zur Pharmakokinetik von Trametinib bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.
• +Pädiatrische Population
• +Die Anwendung von Mekinist bei pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 1 Jahr ist nicht zugelassen. Aufgrund der renalen Toxizität von Dabrafenib in Untersuchungen zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden diese Patienten von klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib ausgeschlossen. Für Kinder zwischen 1 und 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Verabreichungsschema
• -Mekinist und Dabrafenib sind ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Wenn Mekinist und Dabrafenib in Kombination eingenommen werden, ist die einmal tägliche Dosis Mekinist jeden Tag zur selben Uhrzeit entweder mit der morgendlichen oder der abendlichen Dabrafenib-Dosis einzunehmen. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Mekinist ist nicht untersucht worden, so dass die morgendliche Einnahme vorzuziehen ist.
• -In einer Phase-3-Studie trat cuSCC bei 2 % der Patienten auf, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, und bei 9 % der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten. Die mittlere Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens von cuSCC im Kombinationstherapie-Arm betrug 222 Tage (bei einer Zeitspanne von 56 bis 328 Tagen) und 57 Tage (bei einer Zeitspanne von 9 bis 169 Tagen) im Dabrafenib -Monotherapie-Arm.
• +In einer Phase-3-Studie trat cuSCC bei 2 % der Patienten auf, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, und bei 9 % der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten. Die mittlere Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens von cuSCC im Kombinationstherapie-Arm betrug 222 Tage (bei einer Zeitspanne von 56 bis 328 Tagen) und 57 Tage (bei einer Zeitspanne von 9 bis 169 Tagen) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm.
• -Nicht-kutane sekundäre/ rezidivierende Malignität
• +Nicht-kutane sekundäre/rezidivierende Malignität
• -Zu Beginn und während der Behandlung mit Mekinist sollte, falls klinisch erforderlich, eine umfassende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wird zu einer prompten ophthalmologischen Abklärung geraten. Wird eine retinale Anomalie festgestellt, sollte die Behandlung mit Mekinist umgehend unterbrochen werden und eine Überweisung an einen Netzhautspezialisten ist in Betracht zu ziehen. Falls eine RPED oder Chorioretinopathie diagnostiziert wird, sollte nach dem Dosismodifikationsschema in Tabelle 2 des Abschnitts «Dosierung/Anwendung» vorgegangen werden. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden.
• +Zu Beginn und während der Behandlung mit Mekinist sollte, falls klinisch erforderlich, eine umfassende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wird zu einer prompten ophthalmologischen Abklärung geraten. Wird eine retinale Anomalie festgestellt, sollte die Behandlung mit Mekinist umgehend unterbrochen werden und eine Überweisung an einen Netzhautspezialisten ist in Betracht zu ziehen. Falls eine RPED oder Chorioretinopathie diagnostiziert wird, sollte nach dem Dosismodifikationsschema in Tabelle 1 und 2 des Abschnitts «Dosierung/Anwendung» vorgegangen werden. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden.
• +Pädiatrische Population
• +Die sich in Entwicklung befindlichen pädiatrische Patienten unterliegen einer potentiellen Langzeittherapie mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib. Gleichzeitig wirken beide Arzneimittel auf eine Signaltransduktionskette, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Zell- und Gewebeentwicklung spielt (siehe «Wirkungsmechanismus»). Vor diesem Hintergrund weisen die in der pädiatrischen Population vorliegenden Daten Limitationen auf (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der kombinierten sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Für Kinder zwischen 1 und 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.
• +Der Beitrag von Mekinist und Dabrafenib zur Wirksamkeit der Kombination bei pädiatrische Patienten mit LGG ist unklar, da ein direkter Vergleich zwischen Kombination und Monotherapien in einer ausreichend grossen Patientenpopulation fehlt.
• +Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
• +Die gemeinsamen Ausschlusskriterien für alle Studien zu Mekinist waren: Wildtyp-BRAF oder eine Nicht-V600-Mutation; Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko; Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung; Vorgeschichte oder Hinweise auf ein Retinopathierisiko. Studienspezifische Ausschlusskriterien finden Sie im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
• +Hilfsstoffe
• +Sulfobutylbetadex-Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Cyclodextrin pro mL. Wenden Sie dieses Arzneimittel nicht bei Kindern unter 2 Jahren an, es sei denn, Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat es empfohlen.
• +Methylparahydroxybenzoat (E218)
• +Kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• +Kalium
• +Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro 2 mg Trametinib (Maximaldosis), d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
• +Natrium
• +Filmtabletten
• +Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• +Dieses Arzneimittel enthält 79.2 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro 2 mg Trametinib (Maximaldosis). Dies entspricht 4% der für eine oder einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• +
• -Wirkung von Mekinist auf andere Arzneimittel
• +Wirkung von MEKINIST auf andere Arzneimittel
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Mekinist
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf MEKINIST
• -Die Häufigkeit der in Tabelle 3 unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1087 Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertes Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung und fortgeschrittenes NSCLC.
• +Die Häufigkeit der in Tabelle 4 unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1087 Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertes Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung und fortgeschrittenes NSCLC.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in der integrierten Sicherheitspopulation von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in den Studien MEK115306, MEK116513a, BRF113928 und BRF115532 (n = 1076) berichtet wurden
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100); selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• +Tabelle 4: Nebenwirkungen, die in der integrierten Sicherheitspopulation von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in den Studien MEK115306, MEK116513a, BRF113928 und BRF115532 (n = 1076) berichtet wurden
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Erkrankungendes Blutes- und des Lymphsystems
• -Gelegentlich Überempfindlichkeite, Sarkoidose
• +Gelegentlich Überempfindlichkeite ,Sarkoidose
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Leber und Gallenerkrankungen
• -Häufig akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeiti
• +Häufig akneiforme Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeiti
• +Spezialpopulationen
• +Pädiatrische Patienten
• +Mekinist in Kombination mit Dabrafenib
• +Die Sicherheit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde bei 171 pädiatrischen Patienten in zwei Studien untersucht (Studie DRB436G2201; n=123 und Studie TMT212 X2101, n = 48), davon 159 mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom.
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) waren Fieber (Pyrexie) (65%), Hautausschlag (47%), Kopfschmerzen (39%), Erbrechen (38%), trockene Haut (34%), Müdigkeit (Fatigue) (33%), Diarrhoe (30%), Blutungen (29%), Neutropenie (25%), Übelkeit (25%), akneiforme Dermatitis (25%), Bauchschmerzen (23%) und Husten (21%).Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 15,2 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 51 von 171 Patienten (29.8 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
• +In Studie DRB436G2201 wurde bei 20,5% (15 von 73) der pädiatrischen Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, eine COVID-19 Infektion berichtet, in einem Fall vom Schweregrad ≥3.
• +Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde bei 8,7% (14 von 161) der pädiatrischen Patienten unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) beobachtet.
• +Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten, waren Neutropenie, akneiforme Dermatitis, Paronychie, Anämie, Leukopenie (sehr häufig); Bradykardie, generalisierte exfoliative Dermatitis, Überempfindlichkeit und Pankreatitis (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
• +Tabelle 5: Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2%) bei Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Mekinist in Kombination mit Dabrafenib N=171
• +Grade 3 und 4 (%)
• +Neutropenie 25 (15)
• +Fieber (Pyrexie)1 15 (9)
• +Alanin-Aminotransferase erhöht² 10 (6)
• +Aspartat-Aminotransferase erhöht3 6 (4)
• +Gewichtszunahme (Gewicht erhöht) 7 (4)
• +Kopfschmerzen 5 (3)
• +Erbrechen 5 (3)
• +Hypotension 4 (2)
• +Hautausschlag4 4 (2)
• +Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 4 (2)
• +1Neutropenie umfasst Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie. 2 ALT umfasst Alanin-Aminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht. 3 AST umfasst Aspartat-Aminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht. 4 Ausschlag umfasst Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag papulös und Ausschlag makulös.
• +
• +Bei pädiatrischen Patienten kleiner 6 Jahre wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern kleiner 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• +Der pädiatrische Sicherheitspool enthält nur vier Kinder im Alter zwischen 1 und 2 Jahren, so dass das Sicherheitsprofil in dieser Alterkategorie unvollständig charakterisiert ist.
• +
• -L01XE25
• +L01EE01
• -Diese Studie zeigte keine QTcF-Intervall-verlängernde Wirkung von Trametinib nach wiederholter Gabe von 2 mg Trametinib, inklusive der einmaligen Gabe der supratherapeutic dose von 3 mg am Studientag 15. Die Analyse der Beziehung zwischen der Veränderung des QTcF-Intervalls seit Baseline und den Plasmakonzentrationen von Trametinib und der vorhergesagten Änderung der QTcF-Strecke zeigt, dass kein eindeutiger Bezug des QTcF-Intervalls zu Trametinib-Plasmakonzentrationen vorlag, bei einer geringen Neigung der modellierten Regressionsgerade; Tendenz von 0.0577 msec/ng/ml (95% CI -0.124, 0.239).
• +Diese Studie zeigte keine QTcF-Intervall-verlängernde Wirkung von Trametinib nach wiederholter Gabe von 2 mg Trametinib, inklusive der einmaligen Gabe der supratherapeutic dose von 3 mg am Studientag 15. Die Analyse der Beziehung zwischen der Veränderung des QTcF-Intervalls seit Baseline und den Plasmakonzentrationen von Trametinib und der vorhergesagten Änderung der QTcF-Strecke zeigt, dass kein eindeutiger Bezug des QTcF-Intervalls zu Trametinib-Plasmakonzentrationen vorlag, bei einer geringen Neigung der modellierten Regressionsgerade; Tendenz von 0.0577 msec/ng/ml (95%-KI -0.124, 0.239).
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Trametinib und Dabrafenib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.75, 95 % CI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67 % vs. 51 % (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein neu deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Trametinib und Dabrafenib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95 % CI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95 % CI: 5.9, 9.3) unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.67, 95 % CI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69 % gegenüber 53 % (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Dabrafenib-Monotherapie.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Trametinib und Dabrafenib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.75, 95%-KI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67 % vs. 51 % (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein neu deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Trametinib und Dabrafenib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95%-KI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95%-KI: 5.9, 9.3) unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.67, 95%-KI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69 % gegenüber 53 % (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Dabrafenib-Monotherapie.
• -Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Dabrafenib-Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01).. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Dabrafenib-Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Dabrafenib-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• +Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Dabrafenib-Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95%-KI: 0.63, 1.01).. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Dabrafenib-Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95%-Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95%-Kl: 5.9, 9.3) für Dabrafenib-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95%-KI: 0.59, 0.91).
• -Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95 % CI: 0.46, 0.69, p < 0.001). Die ORR betrug 64 % versus 51 % (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• +Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95%-KI: 0.46, 0.69, p < 0.001). Die ORR betrug 64 % versus 51 % (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom vom Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertete wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom vom Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertete wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• -Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Medianwert, Monate (95% KI)
• +Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Medianwert, Monate (95%-KI)
• -Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• -Tabelle 5: COMBI-AD Primäranalyse – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 7 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• +Tabelle 7: COMBI-AD Primäranalyse – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• -Anzahl der Ereignisse - n (%) 166 (38 %) 248 (57 %)
• -Rezidiv 163 (37 %) 247 (57 %)
• -Rezidiviert mit Fernmetastasen 103 (24 %) 133 (31 %)
• -Tod 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)
• +Anzahl der Ereignisse - n (%) Rezidiv Rezidiviert mit Fernmetastasen Tod 166 (38 %) 163 (37 %) 103 (24 %) 3 (< 1 %) 248 (57 %) 247 (57 %) 133 (31 %) 1 (< 1 %)
• -Hazard Ratio[1] 0,47
• -(95 % KI) (0,39; 0,58)
• -P-Wert[2] 1,53×10-14
• +Hazard Ratio[1] (95 % KI) P-Wert[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• -[1]Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell. [2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K). NE = nicht schätzbar
• +[1] Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell. [2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K). NE = nicht schätzbar
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 6.
• -Tabelle 6: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 8.
• +Tabelle 8: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• -(95% KI) (54.8, 80.1) (49.3, 75.6)
• +(95%-KI) (54.8, 80.1) (49.3, 75.6)
• -Anzahl der Patienten mit Krankheitsprogress oder Todesfälle - n (%) 27 (71) 20 (56)
• -Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6.9, 18.3) 12.6 (5.8, 26.2)
• +Anzahl der Patienten mit Krankheitsprogress oder Todesfälle - n (%) 27 (71) 20(56)
• +Medianwert DoR, Monate (95%-KI) 9.8 (6.9, 18.3) 12.6 (5.8, 26.2)
• -Krankheitsprogress oder Tod - n (%) 41 (72) 38 (67)
• -Medianwert PFS, Monate (95% KI) 10.2 (6.9, 16.7) 8.6 (5.2, 16.8)
• +Krankheitsprogress oder Tod - n (%) 41(72) 38 (67)
• +Medianwert PFS, Monate (95%-KI) 10.2 (6.9, 16.7) 8.6 (5.2, 16.8)
• -Medianwert, Monate (95% KI) 18.2 (14.3, 28.6)
• -
• +Medianwert, Monate (95%-KI) 18.2 (14.3, 28.6)
• +Niedriggradiges Gliom (LGG)
• +Studie DRB436G2201
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Mekinist plus Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom wurde in der multizentrischen, offenen klinischen Phase-II-Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (WHO-Grad 1 und 2), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Trametinib plus Dabrafenib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung.
• +Patienten mit einem Karnofsky/Lansky-Performance-Score von < 50 %, Patienten ohne ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Herzfunktion sowie Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten Erkrankungen, einschliesslich Herzerkrankungen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Lebererkrankungen oder Infektionen von der Teilnahme ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der BRAF-Mutationsstatus wurde prospektiv durch einen lokalen Test oder, wenn ein lokaler Test nicht verfügbar war, durch einen Echtzeit-PCR-Test des Zentrallabors ermittelt. Darüber hinaus wurden retrospektive Tests von verfügbaren Tumorproben durch das Zentrallabor durchgeführt, um die BRAF-V600E-Mutation zu bestätigen.
• +Die Dosierung von Tafinlar und Mekinist war alters- und gewichtsabhängig, wobei Tafinlar oral in einer Dosierung von 2.625 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe < 12 Jahre und 2.5 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe 12 Jahre und älter verabreicht wurde; Mekinist wurde oral in einer Dosierung von 0.032 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe < 6 Jahre und 0.025 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe 6 Jahre und älter verabreicht. Die Höchstdosis von Tafinlar wurde auf 150 mg zweimal täglich und die von Mekinist auf 2 mg einmal täglich begrenzt. Carboplatin und Vincristin wurden je nach Alter und Körperoberfläche in einer Dosierung von 175 mg/m2 bzw. 1.5 mg/m2 als 10-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von acht 6-wöchigen Zyklen Erhaltungstherapie, verabreicht.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in beiden Kohorten war die Gesamtansprechrate (ORR, Summe der Patienten mit bestätigter kompletter Remission/CR und partieller Remission/PR) durch unabhängige Überprüfung auf der Grundlage der RANO-Kriterien (2017). Die primäre Analyse wurde durchgeführt, wenn alle Patienten in beiden Kohorten mindestens 32 Wochen der Therapie abgeschlossen hatten.
• +In der Kohorte der niedriggradigen Gliome (LGG) der Studie G2201 wurden 110 Patienten nach dem Zufallsprinzip für D+T (n=73) oder C+V (n=37) ausgewählt. Das Durchschnittsalter betrug 9,5 Jahren, wobei 34 Patienten (30.9 %) 12 Monate bis < 6 Jahre, 36 Patienten (32.7 %) 6 bis < 12 Jahre und 40 Patienten (36.4 %) 12 bis < 18 Jahre alt waren; 60 % waren weiblich. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Therapiedauer im D+T Arm 76 Wochen, die mediane Nachbeobachtungszeit in der LGG Kohorte 18,9 Monate. Die ORR im D+T-Arm (46.6 %) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem C+V-Arm (10.8 %), mit einer Odds Ratio (95% KI) von 7,19 (2.3, 22.4) und einem einseitigen p-Wert < 0.001 (Tabelle 9). Die anschliessende hierarchische Prüfung ergab ebenfalls eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber der Chemotherapie, mit einer hazard Ratio (95% KI) von 0,31 (0.17,0.55); (einseitiger p-Wert des Log-Rang-Tests< 0.001). Es wurden Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet, welche auch die Feststellung von kompletten und partiellen Remissionen sowie Krankheitsprogressionen umfassten. Die Rate der Übereinstimmung betrug im D+T Arm insgesamt 52%.
• +Als funktionelle Parameter wurden Veränderungen der Krampfanfallhäufigkeit («seizure activity») und des Visus («visual acuity») vor und nach Therapie untersucht. Für beide Parameter war keine Verbesserung unter Behandlung mit D+T im Vergleich zum Kontrollarm nachweisbar.
• +Tabelle 9: Ansprechen und progressionsfreies Überleben in der Studie G2201 (LGG-Kohorte)
• + Dabrafenib + Trametinib N=73 Carboplatin plus Vincristin N=37
• +Bestes Gesamtansprechen
• +Komplette Remission (CR), n (%) 2 (2.7) 1 (2.7)
• +Partielle Remission (PR), n (%) 32 (43.8) 3 (8.1)
• +Stabile Erkrankung (SD), n (%) 30 (41.1) 15 (40.5)
• +Krankheitsprogress (PD), n (%) 8 (11.0) 12 (32.4)
• +Unbekannt, n (%) 1 (1.4) 6 (16.2)
• +Gesamtansprechenrate (ORR)
• +ORR (CR+PR), 95%-KI, p-Wert 46.6 % (34.8 – 58.6 %), p<0.001 10.8 % (3.0 - 25.4 %)
• +Odds Ratio 7.19 (2.3 - 22.4)
• +Progressionsfreies Überleben
• +Medianwert (Monate) 20.1 (12.8, NE) 7.4 (3.6, 11.8)
• +Hazard Ratio (95%-KI), p-Wert 0.31 (0.17-0.55), p<0.001
• +
• +
• -Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72 % derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (< 28 %). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70 % bzw. 10 % gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72 % derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0τ) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (< 28 %). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70 % bzw. 10 % gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe «Dosierung/Anwendung»). Trametinib Tabletten und Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen sind Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung, die ähnliche Auswirkungen auf die PK haben dürften.
• -Kinder und Jugendliche
• -Studien zur Pharmakokinetik von Trametinib bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.
• +Pädiatrische Population
• +Die Pharmakokinetik von Trametinib bei Gliomen und anderen soliden Tumoren wurde bei 244 pädiatrischen Patienten (1 bis < 18 Jahre alt) nach einmaliger oder wiederholter gewichtsangepasster Dosierung untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften (Absorptionsrate, Metabolitenverhältnisse, Arzneimittel- Clearance) von Trametinib bei pädiatrischen Patienten sind mit denen von erwachsenen Patienten vergleichbar. Es wurde festgestellt, dass das Gewicht die orale Clearance von Trametinib beeinflusst. Die pharmakokinetischen Expositionen von Trametinib bei der empfohlenen an das Körpergewicht angepassten Dosierung bei pädiatrischen Patienten lagen im Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Expositionen.
• -In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bei Dosen von ≥0.031 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten beobachtet (reduzierte Fetalgewichte). Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen von ≥0.039 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.1-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten (reduzierte Fetalgewichte und gehäuftes Auftreten von Ossifizierungsdefekten) beobachtet.
• +In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bei Dosen von ≥ 0.031 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten beobachtet (reduzierte Fetalgewichte). Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen von ≥ 0.039 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.1-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten (reduzierte Fetalgewichte und gehäuftes Auftreten von Ossifizierungsdefekten) beobachtet.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• +Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flasche (Filmtabletten) bzw. nach Rekonstitution des Pulvers zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen:
• +Filmtabletten
• +Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen:
• +Die rekonstituierte Lösung ist 35 Tage haltbar. Die Flasche mit der rekonstituierten Lösung ist im Umkarton unter 25°C zu lagern und darf nicht eingefroren werden.
• +Nicht verwendete Lösung ist 35 Tage nach der Rekonstitution zu entsorgen.
• +Filmtabletten
• -Nicht einfrieren.
• +Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen:
• +Bis zur Rekonstitution im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C aufbewahren.
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um das Pulver vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• +Die Flasche fest verschlossen halten.
• -65883 (Swissmedic)
• +65883, 69134 (Swissmedic)
• +Mekinist 4.7 mg: 1 Flasche mit Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen, 1 orale Dosierspritze und 1 Flaschenadaptor (A):
• +
• -Mai 2023
• +März 2023
• +Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung
• +GEBRAUCHSANWEISUNG MEKINIST 4.7 mg Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen Trametinib Zum Einnehmen
• +Diese Gebrauchsanweisung enthält Informationen zur Einnahme von Mekinist
• +Wichtige Informationen, die Sie vor der Einnahme von Mekinist wissen müssen
• +·Bitte lesen Sie diese Gebrauchsanweisung sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung von Mekinist beginnen. ·Bitten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, Ihnen zu zeigen, wie Sie Mekinist richtig einnehmen. Nehmen Sie Mekinist immer genau nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. ·Wenn Sie Fragen zur Zubereitung oder Einnahme von Mekinist haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. ·Sie erhalten eine Mekinist-Flasche mit Pulver (damit Sie die Lösung selbst zubereiten können) ODER als gebrauchsfertige Lösung. Prüfen Sie, ob Sie ein Pulver oder eine Lösung erhalten haben. Befolgen Sie dann die entsprechenden nachstehenden Anweisungen. ·Die zubereitete Lösung muss innerhalb von 35 Tagen verwendet werden. ·Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. REINIGUNG VON VERSCHÜTTETEN FLÜSSIGKEITEN
• +Wenn Mekinist auf die Haut gelangt, waschen Sie den Bereich gut mit Wasser und Seife ab. Wenn Mekinist in die Augen gelangt, spülen Sie Ihre Augen mit Wasser aus. Befolgen Sie diese Schritte, wenn Sie Mekinist Lösung zum Einnehmen verschütten: ·Ziehen Sie Plastikhandschuhe an. ·Saugen Sie die Lösung mit einem saugfähigen Material, wie z.B. Papiertüchern, vollständig auf. ·Geben Sie das saugfähige Material in einen verschliessbaren Plastikbeutel. ·Wischen Sie alle Oberflächen, die mit der Lösung in Berührung gekommen sind, mit einem Alkoholtupfer ab. ·Geben Sie den Beutel, die Handschuhe und die Tücher in einen zweiten Plastikbeutel und verschliessen Sie ihn. ·Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.
• +Pulver für die Zubereitung Wenn Sie Mekinist als Pulver erhalten, sollte die Packung Folgendes enthalten: 1.1 Flasche mit Schutzkappe mit Pulver 2.1 Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen 3.1 Flaschenadapter (an der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befestigt) Gebrauchsanweisung und Packungsbeilage (nicht abgebildet). (image)
• +Übersicht über wiederverwendbare Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen: (image) Setzen Sie den Flaschenadapter noch nicht ein. Lesen Sie die wichtigen Informationen über Mekinist oben und gehen Sie dann zu den Anweisungen für die Zubereitung in Abschnitt A weiter.
• +Weiter zu Abschnitt A
• +ODER
• +Gebrauchsfertige Lösung Wenn Sie MEKINIST als gebrauchsfertige Lösung erhalten, sollte die Packung Folgendes enthalten: 1.1 Flasche mit Schutzkappe mit gebrauchsfertiger Lösung 2.1 Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen 3.1 Flaschenadapter (bereits eingesetzt) (image)
• +Übersicht über wiederverwendbare Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen: (image) Entfernen Sie den Adapter nicht von der Flasche. Lesen Sie die wichtigen Informationen über Mekinist oben und gehen Sie dann zu den Anweisungen zur Verabreichung in Abschnitt B.
• +Weiter zu Abschnitt B
• +ABSCHNITT A. ZUBEREITUNG
• +Befolgen Sie die Anweisungen in Abschnitt A zur Zubereitung, wenn Sie Mekinist als Pulver erhalten haben. Im Falle eines Verschüttens oder eines Kontakts von Mekinist-Lösung mit der Haut oder den Augen, befolgen Sie die Informationen im Abschnitt «Reinigung von verschütteten Flüssigkeiten». Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie Mekinist zubereiten. Um Mekinist zuzubereiten, benötigen Sie: 1.Flasche mit Pulver und Schutzkappe 2.Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen 3.Adapter (an der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befestigt) Sie benötigen ausserdem stilles Trinkwasser in Flaschen (nicht enthalten). Wenden Sie sich an Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wenn das unter Punkt 1, 2 oder 3 genannte Material in Ihrer Packung fehlt. (image)
• +1. Prüfen Sie, ob sich in der Flasche Pulver oder eine flüssige Lösung befindet. ·Wenn sich in der Flasche Pulver befindet, fahren Sie mit Schritt 2 unten fort. ·Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet, fahren Sie mit Abschnitt B Schritt 2 fort. ·Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet, geben Sie kein weiteres Wasser in die Flasche. (image)
• +2. Schütteln Sie die Flasche nicht. Klopfen Sie fest auf die Seiten der Flasche, um das Pulver zu lösen. (image)
• +3. Entfernen Sie die kindersichere Schutzkappe, indem Sie sie herunterdrücken und gegen den Uhrzeigersinn drehen. (image)
• +4. Nehmen Sie den Adapter von der Spritze ab. (image)
• +5. Füllen Sie ein Trinkglas mit stillem Trinkwasser.* ·Füllen Sie mit der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen Wasser in die Flasche bis zum blauen Pfeil auf dem Flaschenetikett. Dies entspricht einer Zugabe von 90 mL Wasser. Hinweis: Wenn sich Schaum bildet, füllen Sie bis zur Oberkante des Wassers auf, nicht bis zur Oberkante des Schaums. *Bei Zubereitung in der Apotheke kann auch steriles oder gereinigtes Wasser verwendet werden. (image)
• +6. Setzen Sie die Schutzkappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie zum Verschliessen im Uhrzeigersinn. Vergewissern Sie sich, dass die Schutzkappe sicher auf der Flasche aufsitzt, bevor Sie mit dem nächsten Schritt fortfahren. (image)
• +7. Drehen Sie die Flasche wiederholt auf den Kopf und dann wieder in eine aufrechte Position, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Sie können die Flasche auch leicht schütteln. Hinweis: Das vollständige Auflösen des Pulvers kann 5 oder mehr Minuten dauern. (image)
• +8. Stellen Sie die Flasche für mindestens 5 Minuten aufrecht auf eine flache Oberfläche. ·Warten Sie, bis kein Schaum mehr zu sehen ist, bevor Sie mit dem nächsten Schritt fortfahren. (image)
• +9. Nachdem sich das Pulver vollständig aufgelöst hat, befindet sich das Wasser in der Flasche möglicherweise unterhalb des blauen Pfeils.* ·Nehmen Sie bei Bedarf die Schutzkappe ab und füllen Sie klares Wasser bis zum blauen Pfeil nach. Hinweis: Sie haben jetzt insgesamt 90 ml Wasser hinzugefügt. (image)
• +10. Stellen Sie die Flasche auf den Tisch und halten Sie sie fest. Stecken Sie mit der anderen Hand den Adapter mit dem Daumen oder der Handfläche in die Flasche. ·Der Adapter muss bündig mit der Flasche abschliessen, es dürfen keine Rillen zu sehen sein. Drücken Sie kräftig, bis er vollständig eingeführt ist. Hinweis: Das Einsetzen des Adapters kann einen hohen Kraftaufwand erfordern. (image) (image)
• +11. Setzen Sie die Schutzkappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie zum Verschliessen im Uhrzeigersinn. ·Vergewissern Sie sich, dass die Schutzkappe sicher befestigt ist. Hinweis: Wenn die Schutzkappe nicht fest sitzt, überprüfen Sie, ob der Adapter vollständig eingesetzt ist. (image)
• +12. Schreiben Sie das Verfalldatum auf den Umkarton. Das Verfalldatum beträgt 35 Tage nach Herstellung der Lösung. ·Wenn nach 35 Tagen noch Lösung übrig ist, fragen Sie Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wie Sie diese entsorgen können und nehmen Sie eine neue Flasche Mekinist zur Hand. Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Hinweis: Füllen Sie nach Abschluss der Zubereitungsschritte kein weiteres Wasser mehr in diese Flasche. (image)
• +13. Um die Lösung zu verabreichen, folgen Sie den Anweisungen in Abschnitt B. Um die Lösung über eine Ernährungssonde zu verabreichen, gehen Sie zu Abschnitt C.
• +ABSCHNITT B. ANWENDUNG
• +Zur Verabreichung von Mekinist als gebrauchsfertige Lösung benötigen Sie: 1.Lösung in der Flasche 2.Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen 3.Adapter (bereits im Flaschenhals eingesetzt) Wenden Sie sich an Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wenn Ihnen eines oder mehrere dieser Hilfsmittel fehlen. Verabreichen Sie Mekinist nicht, wenn mehr als 35 Tage seit dem Datum vergangen sind, das auf dem Umkarton hinter «Lösung zubereitet am» steht. Im Falle eines Verschüttens oder eines Kontakts von Mekinist-Lösung mit der Haut oder den Augen, befolgen Sie die Informationen im Abschnitt «Reinigung von verschütteten Flüssigkeiten». Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie Mekinest verabreichen. (image)
• +1. Prüfen Sie, ob sich in der Flasche Pulver oder eine flüssige Lösung befindet. ·Wenn sich in der Flasche Pulver befindet, fahren Sie mit Abschnitt A Schritt 1 unten fort. ·Wenn sich in der Flasche Lösung befindet, fahren Sie mit Schritt 2 unten fort. ·Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet, geben Sie kein weiteres Wasser in die Flasche (image)
• +2. Überprüfen Sie das Datum der Rekonstitution (Zubereitung) der Lösung auf dem Flaschenkarton. Verabreichen Sie Mekinist nicht, wenn das Verfalldatum überschritten ist oder kein Datum angegeben ist. Hinweis: Das aufgedruckte Verfalldatum auf der rechten Seite des Flaschenetiketts gilt NICHT für die Lösung. Dieses aufgedruckte Verfalldatum gilt nur für das Pulver. (image)
• +3. Schwenken Sie die Flasche vorsichtig 30 Sekunden lang, um die Lösung zu mischen. ·Wenn Schaum entsteht, lassen Sie die Flasche stehen, bis kein Schaum mehr zu sehen ist. (image)
• +·Entfernen Sie die kindersichere Schutzkappe, indem Sie die Schutzkappe herunterdrücken und gegen den Uhrzeigersinn drehen. (image)
• +·Prüfen Sie, ob bereits ein Flaschenadapter in den Flaschenhals eingesetzt ist. Wenn er nicht eingesetzt ist, nehmen Sie den Adapter von der Spritze ab und setzen Sie ihn ein. Für die weitere Anleitung siehe Schritt 4 und Schritt 10 in Abschnitt A. Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie unsicher sind oder der Adapter fehlt. (image)
• +·Drücken Sie den Kolben bis zum Anschlag in die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen, um die gesamte Luft darin zu entfernen. (image)
• +4. Stellen Sie die Flasche auf eine flache Oberfläche und halten Sie sie aufrecht. ·Stecken Sie die Spitze der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen in die Öffnung des Flaschenadapters. ·Vergewissern Sie sich, dass die Applikationsspritze sicher befestigt ist. WICHTIGER HINWEIS: Aufgrund des Luftdrucks bewegt sich der Kolben möglicherweise, wenn Sie Ihre Dosis in Schritt 7 abmessen. Halten Sie den Kolben fest, damit er sich nicht bewegt. (image)
• +5. Drehen Sie die Flasche vorsichtig auf den Kopf und ziehen Sie am Kolben, um Ihre Dosis abzumessen. Mit der Spitze nach oben muss die Oberseite des schwarzen Stopfens mit Ihrer verschriebenen Dosis übereinstimmen. ·Wenn grosse Luftblasen in der Spritze erscheinen, drücken Sie das Arzneimittel zurück in die Flasche und ziehen Sie Ihre Dosis erneut auf. Machen Sie das so lange, bis keine Luftblasen mehr zu sehen sind. Falls noch kleine Luftblasen zu sehen sind, ist das in Ordnung. (image) (image)
• +6. Halten Sie den Kolben weiterhin fest, drehen Sie die Flasche wieder um und stellen Sie sie auf eine flache Oberfläche. Während Sie den Kolben noch festhalten, ziehen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen vorsichtig nach oben aus der Flasche. (image)
• +7. Vergewissern Sie sich, dass die Oberseite des schwarzen Stopfens auf die vorgeschriebene Dosis eingestellt ist. Wenn nicht, wiederholen Sie die Schritte 5-6. ·Wird das Arzneimittel direkt über den Mund eingenommen (durch Schlucken), fahren Sie mit Schritt 8 fort. ·Wird das Arzneimittel über eine Ernährungssonde verabreicht, gehen Sie zu Abschnitt C weiter. (image)
• +8. WICHTIGER HINWEIS: Achten Sie bei der Verabreichung an ein Kind darauf, dass es aufrecht sitzt. ·Platzieren Sie das Ende der Applikationsspritze so im Mund, dass die Spitze die Innenseite einer der Wangen berührt. ·Drücken Sie den Kolben langsam ganz nach unten, um die volle Dosis Mekinist zu verabreichen. ACHTUNG: Wenn Sie Mekinist in den Rachen verabreichen oder den Kolben zu schnell drücken, kann es zum Ersticken kommen. (image)
• +9. Stellen Sie sicher, dass sich keine Lösung mehr in der Spritze befindet. ·Wenn sich noch Lösung in der Spritze befindet, verabreichen Sie diese. Hinweis: Wenn Ihre Dosis grösser ist als das Fassungsvermögen der Spritze, wiederholen Sie die Verabreichung, bis das gesamte Volumen abgegeben wurde. (image)
• +10.Entfernen Sie den Adapter nicht. ·Setzen Sie die Schutzkappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie zum Verschliessen im Uhrzeigersinn. ·Vergewissern Sie sich, dass der Verschluss fest auf der Flasche sitzt. (image)
• +11.Anweisungen zur Reinigung und Lagerung finden Sie in Abschnitt D.
• +ABSCHNITT C. VERABREICHUNG ÜBER DIE ERNÄHRUNGSSONDE
• +Bitte befolgen Sie diesen Abschnitt nur, wenn Sie Mekinist über eine Ernährungssonde verabreichen wollen. Zur Verabreichung über eine Ernährungssonde lesen Sie bitte die folgenden Informationen und fahren Sie dann mit Schritt 1 fort. ·Die Lösung ist für die Verabreichung über eine Ernährungssonde geeignet. ·Verwenden Sie eine nasogastrische (NG) oder gastrische (G) Ernährungssonde mit einer Mindestgrösse von 4 Ch. ·Verwenden Sie zur Verabreichung von Mekinist immer die in dieser Packung enthaltene 20-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen. ·Möglicherweise benötigen Sie einen ENFIT-Adapter (nicht in der Packung enthalten), um die 20-ml-Applikationsspritze an die Ernährungssonde anzuschliessen.
• +1.Spülen Sie die Ernährungssonde gemäss den Anweisungen des Herstellers unmittelbar vor der Verabreichung von Mekinist.
• +2.Führen Sie die Schritte 1-7 in Abschnitt B aus und gehen Sie dann zu Schritt 3 in diesem Abschnitt über.
• +3.Schliessen Sie die 20-ml-Spritze mit Mekinist an die Ernährungssonde an. Möglicherweise benötigen Sie einen ENFIT-Adapter, um die Spritze mit der Sonde zu verbinden.
• +4.Üben Sie gleichmässigen Druck aus, um die Lösung in die Ernährungssonde zu geben.
• +5.Stellen Sie sicher, dass sich kein Mekinist mehr in der Spritze befindet. Wenn sich noch Lösung in der Spritze befindet, verabreichen Sie diese.
• +6.Spülen Sie die Sonde erneut gemäss den Anweisungen des Herstellers.
• +7.Gehen Sie zu Abschnitt D für die Reinigung.
• +ABSCHNITT D. REINIGUNG
• +Im Falle eines Verschüttens oder eines Kontakts von Mekinist-Lösung mit der Haut oder den Augen, befolgen Sie die Informationen im Abschnitt «Reinigung von verschütteten Flüssigkeiten». Bewahren Sie Ihre Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen getrennt von Ihren Küchenutensilien auf.
• +1. Füllen Sie ein Glas mit warmem Seifenwasser. (image)
• +2. Legen Sie die Applikationsspritze in das Glas mit dem warmen Wasser. Ziehen Sie vier- bis fünfmal Wasser in die Applikationsspritze hinein und wieder heraus. (image)
• +3. Entfernen Sie den Kolben aus dem Spritzenzylinder. (image)
• +4. Spülen Sie das Glas, den Kolben und den Spritzenzylinder unter warmem Leitungswasser ab. (image)
• +5. Lassen Sie den Kolben und den Spritzenzylinder vor dem nächsten Gebrauch auf einer trockenen Oberfläche an der Luft trocknen. Bewahren Sie die Spritze immer ausserhalb der Reichweite von Kindern auf. Hinweis: Verwenden Sie eine neue Applikationsspritze für jede neue Flasche Mekinist. (image)
• +AUFBEWAHRUNG
• +Lagerung des Pulvers für die Herstellung der Lösung Mekinist Pulver ausserhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren. Bis zur Rekonstitution im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C aufbewahren. In der Originalverpackung aufrecht aufbewahren, um das Pulver vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Pulver nicht mehr verwenden, nachdem das auf der rechten Seite des Etiketts aufgedruckte Verfalldatum abgelaufen ist. (image)
• +Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Lösung Mekinist Lösung ausserhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren. Die Flasche mit der Lösung ist im Umkarton unter 25°C zu lagern. Die Flasche nicht einfrieren. Die Lösung aufrecht, in der mitgelieferten Schachtel, vor direktem Licht geschützt und mit fest verschlossener Schutzkappe aufbewahren. Die Lösung nicht mehr verwenden, wenn mehr als 35 Tage nach dem Datum auf der Packung unter «Lösung hergestellt am» vergangen sind. (image)
• +Aufbewahrung von Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen ·Die Applikationsspritzen ausserhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren. ·Die Applikationsspritze in der mitgelieferten Schachtel zusammen mit Ihrem Pulver/ihrer Lösung aufbewahren. (image)
• +ENTSORGUNG
• +·Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie abgelaufene oder nicht mehr benötigte Arzneimittel entsorgen können. ·Verwenden Sie für jede neue Flasche Mekinist eine neue Spritze. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie die nicht mehr benötigten Spritzen entsorgen können. ·Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. ·Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.
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