• -Vor der Einnahme von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation gemäss der zugelassenen Indikation anhand eines validierten Tests bestätigt sein. Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll nicht in Patienten angewandt werden, welche BRAF Wild-Typ Tumor aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Vor der Einnahme von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation gemäss der zugelassenen Indikation anhand eines validierten Tests bestätigt sein. Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll nicht in Patienten angewandt werden, welche einen BRAF Wild-Typ Tumor aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -≥51 kg 2 mg QD 150 mg BID
• +51 kg oder mehr 2 mg QD 150 mg BID
• -Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe «Tabelle 3, 4, 5 und 6»).
• +Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe «Tabelle 3, 4 und 5»).
• - Erste Dosisreduktion (einmal täglich) Zweite Dosisreduktion (einmal täglich)
• +Erste Dosisreduktion (einmal täglich) Zweite Dosisreduktion (einmal täglich)
• -·Lebensbedrohliche LE Mekinist dauerhaft absetzen.
• +·Lebensbedrohliche PE Mekinist dauerhaft absetzen.
• -Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabellen 3-5 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabellen 3-6 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar behandelt wurden, sind Fälle von TLS, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet worden. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören schnell wachsende Tumore, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen und Dehydrierung. Patienten mit Risikofaktoren für TLS sollten engmaschig überwacht werden, eine Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden (z.B. intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Behandlung hoher Harnsäurespiegel vor Beginn der Behandlung) und je nach klinischer Indikation behandelt werden.
• +Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar behandelt wurden, sind Fälle von TLS, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet worden. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören schnell wachsende Tumore, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen und Dehydrierung. Patienten mit Risikofaktoren für TLS sollten engmaschig überwacht werden. Eine Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden (z.B. intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Behandlung hoher Harnsäurespiegel vor Beginn der Behandlung) und Patienten sollten je nach klinischer Indikation behandelt werden.
• -So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der Kombination sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der kombinierten sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Selten Myokarditis*,
• +Selten Myokarditis*
• +Nicht bekannt Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) waren Fieber (Pyrexie) (65%), Hautausschlag (47%), Kopfschmerzen (39%), Erbrechen (38%), trockene Haut (34%), Müdigkeit (Fatigue) (33%), Diarrhoe (30%), Blutungen (29%), Neutropenie (25%), Übelkeit (25%), akneiforme Dermatitis (25%), Bauchschmerzen (23%) und Husten (21%).
• -Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 15,2 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 51 von 171 Patienten (29.8 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20%) waren Fieber (Pyrexie) (65%), Hautausschlag (47%), Kopfschmerzen (39%), Erbrechen (38%), trockene Haut (34%), Müdigkeit (Fatigue) (33%), Diarrhoe (30%), Blutungen (29%), Neutropenie (25%), Übelkeit (25%), akneiforme Dermatitis (25%), Bauchschmerzen (23%), Husten (21%) und Transaminasen erhöht (21.6%).
• +Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 16 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 61 von 171 Patienten (36 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
• -Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten, waren Neutropenie, akneiforme Dermatitis, Paronychie, Anämie, Leukopenie (sehr häufig); Bradykardie, generalisierte exfoliative Dermatitis, Überempfindlichkeit und Pankreatitis (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
• +Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten, waren Neutropenie, akneiforme Dermatitis, Paronychie, Anämie, Leukopenie, Papillom der Haut (sehr häufig) generalisierte exfoliative Dermatitis, Überempfindlichkeit und Pankreatitis (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
• - Grade 3 und 4 (%)
• -Neutropenie 25 (15)
• -Fieber (Pyrexie)1 15 (9)
• -Alanin-Aminotransferase erhöht² 10 (6)
• -Aspartat-Aminotransferase erhöht3 6 (4)
• -Gewichtszunahme (Gewicht erhöht) 7 (4)
• +Grad 3 und 4 (%)
• +Neutropenie1 25 (15)
• +Fieber (Pyrexie) 19 (11)
• +Transaminasen erhöht2 11 (6)
• +Gewichtszunahme (Gewicht erhöht) 9 (5)
• -Hautausschlag4 4 (2)
• +Hautausschlag3 4 (2)
• -1Neutropenie umfasst Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie. 2 ALT umfasst Alanin-Aminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht. 3 AST umfasst Aspartat-Aminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht. 4 Ausschlag umfasst Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag papulös und Ausschlag makulös.
• +1Neutropenie umfasst Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutropenie und febrile Neutropenie. 2 Erhöhte Transaminasen umfassen erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Hypertransaminasämie und erhöhte Transaminasen 3 Ausschlag umfasst Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, erythematöser Hautausschlag, und Ausschlag makulös.
• -Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern unter 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• +Bei pädiatrischen Patienten kleiner 6 Jahre wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern kleiner 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• -Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten. Bei BRAF-mutiertem kolorektales Karzinom wurde die Induktion der EGFR-vermittelten Reaktivierung des MAPK-Signalwegs als Mechanismus der intrinsischen Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert.
• +Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten. Bei BRAF-mutiertem Darmkrebs wurde die Induktion der EGFR-vermittelten Reaktivierung des MAPK-Signalwegs als Mechanismus der intrinsischen Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom vom Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertete wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom vom Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertete wurde. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% KI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 11 zusammengefasst.
• -ORR (CR + PR) 39 (68.4) 36 (63.2)
• +ORR (CR + PR) 39 (68.4%) 36 (63.2%)
• -Anzahl der Todesfälle - n (%) 33 (58)
• +Anzahl der Todesfälle - n (%) 33 (58%)
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Mekinist plus Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom wurde in der multizentrischen, offenen klinischen Phase-II-Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (WHO-Grad 1 und 2), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Trametinib plus Dabrafenib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Mekinist plus Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom wurde in der multizentrischen, offenen klinischen Phase-II-Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (WHO 2016-Grad 1 und 2), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Trametinib plus Dabrafenib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung.
• -Die Dosierung von Tafinlar und Mekinist war alters- und gewichtsabhängig, wobei Tafinlar oral in einer Dosierung von 2.625 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe < 12 Jahre und 2.5 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe 12 Jahre und älter verabreicht wurde; Mekinist wurde oral in einer Dosierung von 0.032 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe < 6 Jahre und 0.025 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe 6 Jahre und älter verabreicht. Die Höchstdosis von Tafinlar wurde auf 150 mg zweimal täglich und die von Mekinist auf 2 mg einmal täglich begrenzt. Carboplatin und Vincristin wurden je nach Alter und Körperoberfläche in einer Dosierung von 175 mg/m2 bzw. 1.5 mg/m2 als 10-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von acht 6-wöchigen Zyklen Erhaltungstherapie, verabreicht.
• +Die Dosierung von Tafinlar und Mekinist war alters- und gewichtsabhängig, wobei Tafinlar oral in einer Dosierung von 2.625 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe < 12 Jahre und von 2.25 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe 12 Jahre und älter verabreicht wurde; Mekinist wurde oral in einer Dosierung von 0.032 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe < 6 Jahre und von 0.025 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe 6 Jahre und älter verabreicht. Die Höchstdosis von Tafinlar wurde auf 150 mg zweimal täglich und die von Mekinist auf 2 mg einmal täglich begrenzt. Carboplatin und Vincristin wurden je nach Alter und Körperoberfläche in einer Dosierung von 175 mg/m² bzw. 1.5 mg/m² als 10-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von acht 6-wöchigen Zyklen Erhaltungstherapie, verabreicht.
• -Tabelle 12: Ansprechen und progressionsfreies Überleben in der Studie G2201 (LGG-Kohorte)
• +Tabelle 12: Ansprechen und progressionsfreies Überleben basierend auf unabhängiger Überprüfung in der Studie G2201 (LGG-Kohorte, Primäranalyse)
• -Unbekannt, n (%) 1 (1.4) 6 (16.2)
• +Unbekannt, n (%) 1 (1.4) 6 (16.2)1
• -ORR (CR+PR), 95%-KI, p-Wert 46.6 % (34.8 – 58.6 %), p<0.001 10.8 % (3.0 - 25.4 %)
• -Odds Ratio 7.19 (2.3 - 22.4)
• +ORR (CR+PR), (95%-KI)², p-Wert 46.6 % (34.8 – 58.6 %), p<0.001 10.8 % (3.0 - 25.4 %)
• +Odds Ratio³ (95% KI) 7.19 (2.3 - 22.4)
• -Medianwert (Monate) 20.1 (12.8, NE) 7.4 (3.6, 11.8)
• -Hazard Ratio (95%-KI), p-Wert 0.31 (0.17-0.55), p<0.001
• +Medianwert (Monate) (95% KI)4 20.1 (12.8, NE) 7.4 (3.6, 11.8)
• +Hazard Ratio (95%-KI), p-Wert5 0.31 (0.17-0.55), p<0.001
• +KI= Konfidenzintervall; CR= komplettes Ansprechen; NE= nicht abschätzbar; ORR=overall response rate; PD= progrediente Erkrankung; PR= partielles Ansprechen; SD= stabile Erkrankung. ¹ 4 Patienten, die für C+V randomisiert wurden, brachen die Behandlung vorzeitig ab. ² Basierend auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. ³ Odds Ratio (D+T vs. C+V) und 95%-KI stammen aus einer logistischen Regression mit der Behandlung als einziger Kovariate, d. h., es handelt sich um die Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen im D+T-Arm zu beobachten, verglichen mit der Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen im C+V-Arm zu beobachten. Ein Odds Ratio >1 begünstigt D+T. 4 Basierend auf der Kaplan-Meier-Methode. 5 Basierend auf dem Proportional-Hazard-Modell.
• +Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse (mediane Dauer der Nachbeobachtung: 39,0 Monate) betrug die ORR 54,8 % im D+T-Arm und 16,2 % im C+V-Arm mit einem Odds Ratio von 6,26. Das mediane PFS betrug 24,9 Monate in der D+T-Gruppe und 7,2 Monate in der C+V-Gruppe.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei der Behandlung von BRAF-V600E-Mutation-positiven nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren wurden in den Studien BRF117019 und NCI-MATCH bei erwachsenen Patienten untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei der Behandlung von BRAF-V600E-Mutation-positiven nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren wurde in den Studien BRF117019 und NCI-MATCH bei erwachsenen Patienten untersucht.
• -Bei der Studie BRF117019 handelte es sich um eine multizentrische, nicht-randomisierte, offene Multikohortenstudie an erwachsenen Patienten mit ausgewählten seltenen Tumoren mit der BRAF-V600E-Mutation. Die Studie umfasste 7 solide Tumorkohorten: hochgradiges Gliom (HGG) (n = 45), Gallengangskarzinom (BTC) (n = 43), anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) (n = 36), niedriggradiges Gliom (LGG) (n = 13), Adenokarzinom des Dünndarms (ASI) (n = 3), und gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n = 1) sowie nicht-seminomatöse Keimzelltumoren (keine Patienten eingeschlossen). Es musste sich dabei um histologisch bestätigte, nach vorheriger Therapie fortgeschrittene Tumore (metastasiert oder lokal, nicht resezierbar) ohne alternative Behandlungsmöglichkeiten handeln. Die Patienten wurden auf der Grundlage von lokalen Beurteilungen des BRAF-V600E-Mutationsstatus aufgenommen; bei 126 von 141 Patienten wurde die BRAF-Mutation in einem zentralen Labor bestätigt. 34 der 141 Patienten (24%) wurden von einem einzigen Studienzentrum rekrutiert (beschränkt auf die Tumortypen HGG, BTC und ATC), was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse beeinflusst haben könnte.
• +Bei der Studie BRF117019 handelt es sich um eine multizentrische, nicht-randomisierte, offene Multikohortenstudie an erwachsenen Patienten mit ausgewählten seltenen Tumoren mit der BRAF-V600E-Mutation- positiven Tumoren einschliesslich. Die Studie umfasste 7 solide Tumorkohorten: hochgradiges Gliom (HGG) (n = 45), Gallengangskarzinom (BTC) (n = 43), anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) (n = 36), niedriggradiges Gliom (LGG) (n = 13), Adenokarzinom des Dünndarms (ASI) (n = 3), und gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n = 1) sowie nicht-seminomatöse Keimzelltumoren (keine Patienten eingeschlossen). Es musste sich dabei um histologisch bestätigte, nach vorheriger Therapie fortgeschrittene Tumore (metastasiert oder lokal, nicht resezierbar) ohne alternative Behandlungsmöglichkeiten handeln. Die Patienten wurden auf der Grundlage von lokalen Beurteilungen des BRAF-V600E-Mutationsstatus aufgenommen; bei 126 von 141 Patienten wurde die BRAF-Mutation in einem zentralen Labor bestätigt. 34 der 141 Patienten (24%) wurden von einem einzigen Studienzentrum rekrutiert (beschränkt auf die Tumortypen HGG, BTC und ATC), was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse beeinflusst haben könnte.
• - % 95 % KI Spanne (Monate)
• +% 95 % KI Spanne (Monate)
• -Die ORR gemäss unabhängiger Überprüfung lag bei 25 % (95% KI: 12 %, 42 %) wobei es sich in allen Fällen um partielle Remissionen handelte. Eine Schätzung der DoR war bei 2 DoR-Ereignissen in 9 Respondern nicht möglich.
• +Die ORR gemäss unabhängiger Überprüfung lag bei 25 % (95% KI: 12 %, 42 %) wobei es sich in allen Fällen um partielle Remissionen handelte. Eine Schätzung der DoR war bei 2 DOR-Ereignissen in 9 Respondern nicht möglich.
• -April 2024
• +August 2024