• -In-Vitro-Experimente haben eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutationen bei einer Exposition gegenüber BRAF-Inhibitoren gezeigt, was zu einem erhöhtem Risiko nicht-kutaner Malignitäten bei mit Dabrafenib behandelten Patienten führen kann. Bei BRAF-Inhibitoren wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignomen festgestellt. Patienten sollten gemäss klinischer Notwendigkeit überwacht werden. Vor der Fortführung der Behandlung mit Dabrafenib bei Patienten mit nicht-kutaner Malignität mit RAS-Mutation sollten die Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden. Unter der Kombinationstherapie von Trametinib mit Dabrafenibsind keine Dosisanpassungen für Trametinib erforderlich.
• +In-Vitro-Experimente haben eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutationen bei einer Exposition gegenüber BRAF-Inhibitoren gezeigt, was zu einem erhöhtem Risiko nicht-kutaner Malignitäten bei mit Dabrafenib behandelten Patienten führen kann. Bei BRAF-Inhibitoren wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignomen festgestellt. Patienten sollten gemäss klinischer Notwendigkeit überwacht werden. Vor der Fortführung der Behandlung mit Dabrafenib bei Patienten mit nicht-kutaner Malignität mit RAS-Mutation sollten die Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden. Unter der Kombinationstherapie von Trametinib mit Dabrafenib sind keine Dosisanpassungen für Trametinib erforderlich.
• +Kolitis und Perforation des Magens oder der Darmwand (Magen-/Darmdurchbruch)
• +Kolitis und eine Perforation des Magens oder der Darmwand (Magen-/Darmdurchbruch), einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, sind bei Patienten aufgetreten, die Mekinist als Monotherapie und in Kombination einnahmen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Mekinist als Monotherapie oder in Kombination muss bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Magen-/Darmdurchbruch (Perforation), einschliesslich einer Vorgeschichte von Divertikulitis, Metastasen des Gastrointestinaltrakts mit Vorsicht angewendet werden und die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das Risiko einer gastrointestinalen Perforation mit sich bringen (z.B. Bevacizumab, Aflibercept und andere Angiogenese-Inhibitoren), ist zu vermeiden.
• +Wenn bei Patienten Symptome einer Kolitis oder eines Magen- oder Darmdurchbruchs auftreten, ist eine umgehende medizinische Versorgung notwendig.
• +
• -Unter Trametinib, in Kombination mit Dabrafenib, wurde eine Senkung der LVEF gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien lag die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten Auftretens von linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und LVEF-Abfall bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, zwischen 2 und 5 Monaten. Trametinib sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten, mit Vorsicht angewendet werden. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitungder Trametinib-Behandlung, einen Monat nach Beginn der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Trametinib, in Kombination mit Dabrafenib, wurde eine Senkung der LVEF gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien lag die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten Auftretens von linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und LVEF-Abfall bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, zwischen zwei und fünf Monaten. Trametinib sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten, mit Vorsicht angewendet werden. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitung der Trametinib-Behandlung, einen Monat nach Beginn der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 30% der Patienten zu einem Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mehrheitlich waren diese Fälle vom Schweregrad 1 oder 2 und erforderten weder eine Unterbrechung der Behandlung noch eine Dosisreduktion.
• +In klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 20-30% der Patienten zu einem Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mehrheitlich waren diese Fälle vom Schweregrad 1 oder 2 und erforderten weder eine Unterbrechung der Behandlung noch eine Dosisreduktion.
• -Es liegen keine Daten mit Trametinib bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Vor Beginn einer Therapie soll ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach Behandlungsende wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Trametinib mit Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so sollte sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene aufgeklärt werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten.
• +Es liegen keine Daten mit Trametinib bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Daher sollte Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Vor Beginn einer Therapie soll ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach Behandlungsende wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Mekinist mit Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• +Frauen in gebärfähigen Alter, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Methode der Empfängnisverhütung, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (siehe «Interaktionen»).
• +Fertilität
• +Daten zur Fertilität beim Menschen mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib liegen nicht vor. Am Tier wurden unerwünschte Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Männliche Patienten sollten auf das potenzielle Risiko einer möglicherweise irreversiblen Beeinträchtigung der Spermatogenese hingewiesen werden.
• -Tabelle 3: Für die Kombination von Trametinib und Dabrafenib spezifische unerwünschte Wirkungen aus zwei randomisierten Phase-III-Kombinationsstudien, MEK115306 und MEK116513
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen aus zwei randomisierten Phase-III-Kombinationsstudien, MEK115306 und MEK116513
• -Gelegentlich Pankreatitis
• +Gelegentlich Pankreatitis, gastrointestinale Perforation, Kolitis
• -Das QT-verlängernde Potenzial von Trametinib als Monotherapie wurde in einer speziell darauf abgestimmten Stand-alone-Studie der Phase I mit 35 Teilnehmern mit soliden Tumoren (wovon 30 Teilnehmer die Studie abgeschlossen hatten) untersucht.
• +Das QT-verlängernde Potenzial von Trametinib wurde in einer speziell darauf abgestimmten Stand-alone-Studie der Phase I mit 35 Teilnehmern mit soliden Tumoren (wovon 32 Teilnehmer die Studie abgeschlossen hatten) untersucht.
• -Diese Studie zeigte keine QTcF-Intervall-verlängernde Wirkung von Trametinib nach wiederholter Gabe von 2 mg Trametinib, inklusive der einmaligen Gabe der supratherapeutic dose von 3 mg am Studientag 15. Die Analyse der Beziehung zwischen der Veränderung des QTcF-Intervalls seit Baseline und den Plasmakonzentrationen von Trametinib und der vorhergesagten Änderung der QTcF-Strecke zeigte, dass kein eindeutiger Bezug des QTcF-Intervalls zu Trametinib-Plasmakonzentrationen vorlag, bei einer geringen Neigung der modellierten Regressionsgerade; Tendenz von 0.0577 msec/ng/ml (95% CI -0.124, 0.239).
• +Diese Studie zeigte keine QTcF-Intervall-verlängernde Wirkung von Trametinib nach wiederholter Gabe von 2 mg Trametinib, inklusive der einmaligen Gabe der supratherapeutic dose von 3 mg am Studientag 15. Die Analyse der Beziehung zwischen der Veränderung des QTcF-Intervalls seit Baseline und den Plasmakonzentrationen von Trametinib und der vorhergesagten Änderung der QTcF-Strecke zeigt, dass kein eindeutiger Bezug des QTcF-Intervalls zu Trametinib-Plasmakonzentrationen vorlag, bei einer geringen Neigung der modellierten Regressionsgerade; Tendenz von 0.0577 msec/ng/ml (95% CI -0.124, 0.239).
• -September 2016.
• +März 2017.