• -Tabelle 2: Vorgehen bei Dosisanpassung von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib
• +Tabelle 2: Vorgehen bei Dosisanpassung von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib (mit Ausnahme von Pyrexie)
• +Behandlung von Pyrexie: Die Therapie sollte unterbrochen werden (Mekinist, wenn es als Monotherapie angewendet wird, bzw. sowohl Mekinist als auch Dabrafenib, wenn sie in Kombination angewendet werden), wenn die Körpertemperatur eines Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder Paracetamol sollte eingeleitet werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion untersucht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Mekinist bzw. sowohl mit Mekinist als auch mit Dabrafenib, wenn diese in Kombination angewendet werden, sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient seit mindestens 24 Stunden symptomfrei ist: Entweder (1) in der gleichen Dosisstufe oder (2) um eine Dosisstufe reduziert, falls die Pyrexie rezidivierend auftritt und/oder von anderen schweren Symptomen wie Dehydratation, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet war. Die Anwendung von oralen Kortikosteroiden sollte in den Fällen in Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend wirken.
• -In einer Phase-3-Studie trat cuSCC bei 2% der Patienten auf, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, und bei 9% der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten. Die mittlere Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens von cuSCC im Kombinationstherapie-Arm betrug 222 Tage (bei einer Zeitspanne von 56 bis 328 Tagen) und 57 Tage (bei einer Zeitspanne von 9 bis 169 Tagen) im Dabrafenib -Monotherapie-Arm.
• +In einer Phase-3-Studie trat cuSCC bei 2 % der Patienten auf, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, und bei 9 % der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten. Die mittlere Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens von cuSCC im Kombinationstherapie-Arm betrug 222 Tage (bei einer Zeitspanne von 56 bis 328 Tagen) und 57 Tage (bei einer Zeitspanne von 9 bis 169 Tagen) im Dabrafenib -Monotherapie-Arm.
• -Zwei von 93 Teilnehmern (2%), die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
• +Zwei von 93 Teilnehmern (2 %), die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
• -In einem Fall wurden in einer Phase-3-Studie bei einem Patienten, der Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielt, neue Primärmelanome gemeldet, die 110 Tage nach Studienbeginn auftraten (< 1%). Fälle von neuen Primärmelanomen können durch Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Überwachung von Hautläsionen sollte in gleicher Weise wie bei cuSCC erfolgen.
• -Nicht-kutane sekundäre/rezidivierende Malignität
• +In einem Fall wurden in einer Phase-3-Studie bei einem Patienten, der Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielt, neue Primärmelanome gemeldet, die 110 Tage nach Studienbeginn auftraten (< 1 %). Fälle von neuen Primärmelanomen können durch Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Überwachung von Hautläsionen sollte in gleicher Weise wie bei cuSCC erfolgen.
• +Nicht-kutane sekundäre/ rezidivierende Malignität
• -In den klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde über das Auftreten von Pyrexie berichtet. Die Mehrheit der Pyrexie-Ereignisse trat innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Etwa ein Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, zeigte drei oder mehr Ereignisse. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während und nach schweren Pyrexie-Ereignissen sollte das Serum-Kreatinin und die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurden schwerwiegende, nicht infektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen sowie auf unterstützende Versorgung angesprochen (inklusive der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika).
• -Beim Auftreten von Pyrexie ist keine Dosisreduzierung von Mekinist notwendig. Siehe die Fachinformation von Dabrafenib für die weiteren Informationen zur Behandlung von Pyrexie (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In den klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde über das Auftreten von Pyrexie berichtet. Die Mehrheit der Pyrexie-Ereignisse trat innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Etwa ein Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, zeigte drei oder mehr Ereignisse. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während und nach schweren Pyrexie-Ereignissen sollte das Serum-Kreatinin und die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurden schwerwiegende, nicht infektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen sowie auf unterstützende Versorgung angesprochen (inklusive der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika). Ein studienübergreifender Vergleich bei 1810 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigte eine Verringerung der Inzidenz von hochgradiger Pyrexie und anderen pyrexiebezogenen unerwünschten Ereignissen, wenn die Behandlung sowohl mit Mekinist als auch mit Dabrafenib unterbrochen wurde, im Vergleich zu einer Unterbrechung nur von Dabrafenib. Daher wird eine Unterbrechung sowohl von Mekinist als auch von Dabrafenib empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Siehe die Fachinformation von Dabrafenib für die weiteren Informationen zur Behandlung von Pyrexie (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 20 - 30% der Patienten zu einem Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mehrheitlich waren diese Fälle vom Schweregrad 1 oder 2 und erforderten weder eine Unterbrechung der Behandlung noch eine Dosisreduktion.
• +In klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 20 - 30 % der Patienten zu einem Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mehrheitlich waren diese Fälle vom Schweregrad 1 oder 2 und erforderten weder eine Unterbrechung der Behandlung noch eine Dosisreduktion.
• -Es wurde über Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen (SCARS, severe adverse skin reactions) unter der Therapie mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar berichtet. Zu diesen gehören u.a. das Stevens-JohnsonSyndrom und die Arzneimittelreaktion mit systemischen Symptomen und Eosinophilie (DRESS, drug reaction with systemic symptoms and eosinophilia), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Daher müssen die Patienten vor Beginn der Behandlung über die jeweiligen Anzeichen und Symptome aufgeklärt werden. Während der Therapie sollten die Patienten engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren unerwünschten Hautreaktion auftreten, müssen Mekinist und Tafinlar abgesetzt werden
• +Es wurde über Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen (SCARS, severe adverse skin reactions) unter der Therapie mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib berichtet. Zu diesen gehören u.a. das Stevens-JohnsonSyndrom und die Arzneimittelreaktion mit systemischen Symptomen und Eosinophilie (DRESS, drug reaction with systemic symptoms and eosinophilia), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Daher müssen die Patienten vor Beginn der Behandlung über die jeweiligen Anzeichen und Symptome aufgeklärt werden. Während der Therapie sollten die Patienten engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren unerwünschten Hautreaktion auftreten, müssen Mekinist und Dabrafenib abgesetzt werden
• -Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen Trametinib 2 mg einmal täglich und Dabrafenib 150 mg zweimal täglich führte nicht zu klinisch relevanten Cmax- und AUC-Änderungen bei Trametinib oder Dabrafenib, mit Anstiegen der Cmax und der AUC von Dabrafenib um 23 bzw. 16%. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für die gleichzeitige Verabreichung von Trametinib mit Dabrafenib ein geringfügiger Rückgang der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer 12%igen Abnahme der AUC, geschätzt. Zu Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen von Dabrafenib mit anderen Arzneimitteln, siehe Dabrafenib Fachinformation.
• +Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen Trametinib 2 mg einmal täglich und Dabrafenib 150 mg zweimal täglich führte nicht zu klinisch relevanten Cmax- und AUC-Änderungen bei Trametinib oder Dabrafenib, mit Anstiegen der Cmax und der AUC von Dabrafenib um 23 bzw. 16 %. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für die gleichzeitige Verabreichung von Trametinib mit Dabrafenib ein geringfügiger Rückgang der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer 12 %igen Abnahme der AUC, geschätzt. Zu Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen von Dabrafenib mit anderen Arzneimitteln, siehe Dabrafenib Fachinformation.
• -Männer: Männliche Patienten (auch solche, bei denen eine Vasektomie durchgeführt wurde) mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, müssen während der Monotherapie mit Mekinist bzw. der Kombinationstherapie mit Mekinist und Tafinlar sowie für mindestens 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mekinist während des Geschlechtsverkehrs Kondome verwenden.
• +Männer: Männliche Patienten (auch solche, bei denen eine Vasektomie durchgeführt wurde) mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, müssen während der Monotherapie mit Mekinist bzw. der Kombinationstherapie mit Mekinist und Dabrafenib sowie für mindestens 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mekinist während des Geschlechtsverkehrs Kondome verwenden.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20%) für Mekinist in Kombination mit Dabrafenib waren: Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20 %) für Mekinist in Kombination mit Dabrafenib waren: Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -Sehr häufig Nasopharyngitis (11%)
• +Sehr häufig Nasopharyngitis (11 %)
• -Häufig Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)b,Papillomec, seborrhoische Keratose
• +Häufig Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)b, Papillomec, seborrhoische Keratose
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (14%)
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (14 %)
• -Gelegentlich Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem
• +Gelegentlich Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/ Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem
• -Sehr häufig Hypertonie (19%), Hämorrhagief (19%)
• +Sehr häufig Hypertonie (19 %), Hämorrhagief (19%)
• -Sehr häufig Husten (20%)
• +Sehr häufig Husten (20 %)
• -Sehr häufig Übelkeit (38%), Diarrhö (32%), Erbrechen (29%), Bauchschmerzen (17%)g, Verstopfung (13%)
• +Sehr häufig Übelkeit (38 %), Diarrhö (32 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen (17%)g, Verstopfung (13 %)
• -Selten gastrointestinale Perforation
• +Selten Gastrointestinale Perforation
• -Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14%), Erhöhte Aspartataminotransferase (13%)
• -Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
• +Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), erhöhte Aspartataminotransferase (13 %)
• +Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
• -Sehr häufig Ausschlag (24%), Trockene Haut (13%), Pruritus (10%), Erythemh (10%)
• -Häufig akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeiti
• +Sehr häufig Ausschlag (24 %), trockene Haut (13 %), Pruritus (10 %), Erythemh (10%)
• +Häufig Akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeiti
• -Sehr häufig Arthralgie (26%), Myalgie (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%), Muskelkrämpfek (10%)
• +Sehr häufig Arthralgie (26%), Myalgie (15 %), Schmerzen in den Extremitäten (12 %), Muskelkrämpfek (10%)
• -Sehr häufig Pyrexie (58%), Müdigkeit (38%), Schüttelfrost (33%), peripheres Ödem (16%), Asthenie (15%), grippaler Infekt (11%)
• +Sehr häufig Pyrexie (58 %), Müdigkeit (38 %), Schüttelfrost (33 %), peripheres Ödem (16 %), Asthenie (15 %), grippaler Infekt (11%)
• -Die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15% (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Dabrafenib-Monotherapie in die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13% (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• +Die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15 % (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Dabrafenib-Monotherapie in die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13 % (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• -Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (einmal täglich Trametinib 2 mg und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg) (N = 211) bzw. dem Dabrafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85%); bei den übrigen 15% der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Trametinib und Dabrafenib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.75, 95% CI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67% vs. 51% (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein neu deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Trametinib und Dabrafenib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95% CI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95% CI: 5.9, 9.3) unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.67, 95% CI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69% gegenüber 53% (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Dabrafenib-Monotherapie.
• -Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse des OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5%) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47%) und Dabrafenib 123 Todesfälle (58%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Dabrafenib-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74%) und 24 Monate (51.4%) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Dabrafenib-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1%).
• -Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Dabrafenib-Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01).. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Dabrafenib-Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Dabrafenib-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• +Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (einmal täglich Trametinib 2 mg und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg) (N = 211) bzw. dem Dabrafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85 %); bei den übrigen 15 % der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Trametinib und Dabrafenib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.75, 95 % CI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67 % vs. 51 % (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein neu deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Trametinib und Dabrafenib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95 % CI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95 % CI: 5.9, 9.3) unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.67, 95 % CI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69 % gegenüber 53 % (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Dabrafenib-Monotherapie.
• +Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse des OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5 %) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47 %) und Dabrafenib 123 Todesfälle (58 %)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29 % im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Dabrafenib-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74 %) und 24 Monate (51.4 %) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Dabrafenib-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1 %).
• +Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Dabrafenib-Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Dabrafenib-Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Dabrafenib-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• -Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder dem Kombinationstherapie-Arm (einmal täglich Trametinib 2 mg und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg) oder dem Vemurafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 960 mg) zugewiesen. Bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (89%). 10% der Patienten hatten eine BRAF-V600K Mutation und 1 Patient (<1%) zeigte beide Mutationen (BRAF V600E/K).
• -Die OS-Analyse wurde durchgeführt, als insgesamt 222 Todesfälle aufgetreten waren (77% der erforderlichen Ereignisse für die finale Analyse). Die unabhängige Monitorengruppe (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) empfahl den Abbruch der Studie, da die OS-Ergebnisse die zuvor festgelegte statistische Wirksamkeitsgrenze überschritten hatten. In der Folge galt die OS-Zwischenanalyse als finale OS-Vergleichsanalyse.
• -Die OS-Analyse für die Studie MEK116513 basierte auf 222 Todesfällen (32%) [Kombination; 100 Todesfälle (28%) und Vemurafenib 122 Todesfälle (35%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 11 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 9 Monate im Vemurafenib-Arm. Die Studie MEK116513 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 31% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu Vemurafenib (HR = 0.69, 95%-KI: 0.53, 0.89; p = 0.005). Das mediane OS wurde für den Kombinationstherapie-Arm noch nicht erreicht und betrug für den Vemurafenib-Monotherapie-Arm 17.2 Monate.
• -Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95% CI: 0.46, 0.69, p < 0.001). Die ORR betrug 64% versus 51% (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• +Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder dem Kombinationstherapie-Arm (einmal täglich Trametinib 2 mg und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg) oder dem Vemurafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 960 mg) zugewiesen. Bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (89 %). 10 % der Patienten hatten eine BRAF-V600K Mutation und 1 Patient (<1 %) zeigte beide Mutationen (BRAF V600E/K).
• +Die OS-Analyse wurde durchgeführt, als insgesamt 222 Todesfälle aufgetreten waren (77 % der erforderlichen Ereignisse für die finale Analyse). Die unabhängige Monitorengruppe (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) empfahl den Abbruch der Studie, da die OS-Ergebnisse die zuvor festgelegte statistische Wirksamkeitsgrenze überschritten hatten. In der Folge galt die OS-Zwischenanalyse als finale OS-Vergleichsanalyse.
• +Die OS-Analyse für die Studie MEK116513 basierte auf 222 Todesfällen (32 %) [Kombination; 100 Todesfälle (28 %) und Vemurafenib 122 Todesfälle (35 %)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 11 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 9 Monate im Vemurafenib-Arm. Die Studie MEK116513 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 31 % im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu Vemurafenib (HR = 0.69, 95%-KI: 0.53, 0.89; p = 0.005). Das mediane OS wurde für den Kombinationstherapie-Arm noch nicht erreicht und betrug für den Vemurafenib-Monotherapie-Arm 17.2 Monate.
• +Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95 % CI: 0.46, 0.69, p < 0.001). Die ORR betrug 64 % versus 51 % (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• -BRF117277 /DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patienten mit Hirnmetastasen eines metastasierten Melanoms
• +BRF117277 / DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patienten mit Hirnmetastasen eines metastasierten Melanoms
• -Endpunkte/Beurteilung Kohorte A N=76 Kohorte B N=16 Kohorte C N=16 Kohorte D N=17
• -Intrakranielle Ansprechrate,% (95% KI)
• - 59% (47.3, 70.4) 56% (29.9, 80.2) 44% (19.8, 70.1) 59% (32.9, 81.6)
• +Endpunkte/ Beurteilung Kohorte A N=76 Kohorte B N=16 Kohorte C N=16 Kohorte D N=17
• +Intrakranielle Ansprechrate, % (95 % KI)
• + 59 % (47.3, 70.4) 56 % (29.9, 80.2) 44 % (19.8, 70.1) 59 % (32.9, 81.6)
• -Gesamtansprechen (intra- und extrakraniell) ORR,% (95% KI)
• - 59% (47.3, 70.4) 56% (29.9, 80.2) 44% (19.8, 70.1) 65% (38.3, 85.8)
• -Medianwert PFS, Monate (95% KI)
• +Gesamtansprechen (intra- und extrakraniell) ORR, % (95 % KI)
• + 59 % (47.3, 70.4) 56 % (29.9, 80.2) 44 % (19.8, 70.1) 65 % (38.3, 85.8)
• +Medianwert PFS, Monate (95 % KI)
• -Medianwert OS, Monate (95% KI)
• +Medianwert OS, Monate (95 % KI)
• -Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18% dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91%). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppe und 2,75 Jahre in der Placebogruppe.
• -Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53% im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• +Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18 % dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91 %). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppe und 2,75 Jahre in der Placebogruppe.
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• -Anzahl der Ereignisse - n (%) Rezidiv Rezidiviert mit Fernmetastasen Tod 166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (<1%) 248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (<1%)
• -Medianwert (Monate) (95% KI) NE (44,5, nicht schätzbar (NE)) 16,6 (12,7; 22,1)
• -Hazard Ratio[1] (95% KI) P-Wert[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• -1-Jahres-Rate (95% KI) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• -2-Jahres-Rate (95% KI) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• -3-Jahres-Rate (95% KI) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• -[1]Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell. [2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K). NE = nicht schätzbar
• +Anzahl der Ereignisse - n (%) 166 (38 %) 248 (57 %)
• +Rezidiv 163 (37 %) 247 (57 %)
• +Rezidiviert mit Fernmetastasen 103 (24 %) 133 (31 %)
• +Tod 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)
• +Medianwert (Monate) (95 % KI) NE (44,5, nicht schätzbar (NE)) 16,6 (12,7; 22,1)
• +Hazard Ratio[1] 0,47
• +(95 % KI) (0,39; 0,58)
• +P-Wert[2] 1,53×10-14
• +1-Jahres-Rate (95 % KI) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• +2-Jahres-Rate (95 % KI) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• +3-Jahres-Rate (95 % KI) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• +[1] Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell. [2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K). NE = nicht schätzbar
• -Basierend auf 153 Ereignissen (60 (14%) im Kombinationstherapie-Arm und 93 (22%) im Placebo-Arm), was einem Informationsanteil von 26% des Gesamtziels von 597 OS-Ereignissen entspricht, betrug die geschätzte Hazard Ratio für OS 0,57 (95% KI: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Diese Ergebnisse entsprachen nicht der präspezifizierten Grenze, um bei dieser ersten OS-Zwischenanalyse statistische Signifikanz zu erlangen (HR = 0,50; p = 0,000019). Schätzungen zum Überleben 1 und 2 Jahre nach Randomisierung betrugen 97% und 91% im Kombinationstherapie-Arm und 94% und 83% im Placebo-Arm.
• +Basierend auf 153 Ereignissen (60 (14 %) im Kombinationstherapie-Arm und 93 (22 %) im Placebo-Arm), was einem Informationsanteil von 26 % des Gesamtziels von 597 OS-Ereignissen entspricht, betrug die geschätzte Hazard Ratio für OS 0,57 (95 % KI: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Diese Ergebnisse entsprachen nicht der präspezifizierten Grenze, um bei dieser ersten OS-Zwischenanalyse statistische Signifikanz zu erlangen (HR = 0,50; p = 0,000019). Schätzungen zum Überleben 1 und 2 Jahre nach Randomisierung betrugen 97 % und 91 % im Kombinationstherapie-Arm und 94 % und 83 % im Placebo-Arm.
• -Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 6).
• +Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 6).
• -Tabelle 6: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Tabelle 6. ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• -In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden (Datenstichtag: 22. Juni 2019), lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2%, 79.2%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61% der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• +In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden (Datenstichtag: 22. Juni 2019), lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• -Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72% derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0τ) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (< 28%). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70% bzw. 10% gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72 % derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (< 28 %). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70 % bzw. 10 % gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Trametinib bindet zu 97.4% an humane Plasmaproteine. Trametinib weist nach Verabreichung einer intravenösen Mikrodosis von 5 µg ein Verteilungsvolumen von 1060 l auf.
• +Trametinib bindet zu 97.4 % an humane Plasmaproteine. Trametinib weist nach Verabreichung einer intravenösen Mikrodosis von 5 µg ein Verteilungsvolumen von 1060 l auf.
• -Die Gesamtwiederfindung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Trametinib in einer Lösung ist nach 10-tägiger Probenentnahmephase aufgrund der langen Halbwertszeit gering (<50%).
• -Das arzneimittel-bezogene Material wurde in erster Linie mit den Fäzes ausgeschieden (≥81% der ausgeschiedenen Radioaktivität), lediglich ≤19% befanden sich im Urin. Weniger als 0,1% der ausgeschiedenen Dosis wurde in Form der Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.
• +Die Gesamtwiederfindung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Trametinib in einer Lösung ist nach 10-tägiger Probenentnahmephase aufgrund der langen Halbwertszeit gering (< 50 %).
• +Das arzneimittel-bezogene Material wurde in erster Linie mit den Fäzes ausgeschieden (≥81 % der ausgeschiedenen Radioaktivität), lediglich ≤19 % befanden sich im Urin. Weniger als 0,1 % der ausgeschiedenen Dosis wurde in Form der Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.
• -Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat angesichts der geringen renalen Ausscheidung von Trametinib wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Einfluss auf dessen Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse an 223 in klinische Studien eingeschlossenen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion und 35 Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition (<6% in beiden Gruppen). Daten zu Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat angesichts der geringen renalen Ausscheidung von Trametinib wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Einfluss auf dessen Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse an 223 in klinische Studien eingeschlossenen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion und 35 Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition (< 6 % in beiden Gruppen). Daten zu Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Mutagenität /Karzinogenität
• +Mutagenität / Karzinogenität
• -In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bei Dosen von ≥ 0.031 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten beobachtet (reduzierte Fetalgewichte). Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen von ≥ 0.039 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.1-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten (reduzierte Fetalgewichte und gehäuftes Auftreten von Ossifizierungsdefekten) beobachtet.
• +In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bei Dosen von ≥0.031 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten beobachtet (reduzierte Fetalgewichte). Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen von ≥0.039 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.1-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten (reduzierte Fetalgewichte und gehäuftes Auftreten von Ossifizierungsdefekten) beobachtet.
• -Im Originalbehälter fest verschlossen lagern, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Das Trocknungsmittel nicht entfernen oder einnehmen.
• +Im Originalbehälter fest verschlossen lagern, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• +Das Trocknungsmittel nicht entfernen oder einnehmen.
• -65883 (Swissmedic).
• +65883 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Dezember 2020.
• +November 2021