• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse unterschieden sich die orale Clearance von Trametinib, und damit auch die Exposition, nicht signifikant zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung und lebergesunden Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher kann nicht bestimmt werden, ob die Anfangsdosis möglicherweise angepasst werden muss.
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse unterschieden sich die orale
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse unterschieden sich die orale Clearance von Trametinib, und damit auch die Exposition, nicht signifikant zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung und lebergesunden Patienten. Verfügbare Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung weisen auf eine begrenzte Auswirkung auf die Trametinib-Exposition hin (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Mekinist soll bei Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung mit Vorsicht angewendet werden.
• -Unter Mekinist, in Kombination mit Dabrafenib, wurde eine Senkung der LVEF gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien lag die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten Auftretens von linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und LVEF-Abfall bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, zwischen zwei und fünf Monaten. Mekinist sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten, mit Vorsicht angewendet werden. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitungder Mekinist-Behandlung, einen Monat nach Beginn der Therapie und danach in ungefähr 3monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Mekinist, in Kombination mit Dabrafenib, wurde eine Senkung der LVEF gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien lag die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten Auftretens von linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und LVEF-Abfall bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, zwischen zwei und fünf Monaten. Mekinist sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten, mit Vorsicht angewendet werden. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitungder Mekinist-Behandlung, einen Monat nach Beginn der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)b, Papillomec, seborrhoische Keratose
• +Häufig Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)b,Papillomec, seborrhoische Keratose
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenkrankheiten
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Selten Gastrointestinale Perforation
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), erhöhte Aspartataminotransferase (13 %)
• -Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig Ausschlag (24 %), trockene Haut (13 %), Pruritus (10 %), Erythemh (10%)
• -Häufig Akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeiti
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Selten gastrointestinale Perforation
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), Erhöhte Aspartataminotransferase (13 %)
• +Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig Ausschlag (24 %), Trockene Haut (13 %), Pruritus (10 %), Erythemh (10%)
• +Häufig akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeiti
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nierenerkrankungen
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Erkrankungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -* Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
• +*Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
• -Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Dabrafenib-Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Dabrafenib-Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Dabrafenib-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• +Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Dabrafenib-Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01).. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Dabrafenib-Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Dabrafenib-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• -Studie BRF115532/CDRB436F2301 (COMBI-AD)
• +Studie BRF115532/DRB436F2301 (COMBI-AD)
• -Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18 % dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91 %). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppe und 2,75 Jahre in der Placebogruppe.
• +Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18 % dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91 %). Zum Zeitpunkt der Primäranalyse, die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppe und 2,75 Jahre in der Placebogruppe.
• -Tabelle 5: COMBI-AD – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• +Tabelle 5: COMBI-AD Primäranalyse – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• -[1] Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell. [2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K). NE = nicht schätzbar
• +[1]Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell. [2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K). NE = nicht schätzbar
• -Basierend auf 153 Ereignissen (60 (14 %) im Kombinationstherapie-Arm und 93 (22 %) im Placebo-Arm), was einem Informationsanteil von 26 % des Gesamtziels von 597 OS-Ereignissen entspricht, betrug die geschätzte Hazard Ratio für OS 0,57 (95 % KI: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Diese Ergebnisse entsprachen nicht der präspezifizierten Grenze, um bei dieser ersten OS-Zwischenanalyse statistische Signifikanz zu erlangen (HR = 0,50; p = 0,000019). Schätzungen zum Überleben 1 und 2 Jahre nach Randomisierung betrugen 97 % und 91 % im Kombinationstherapie-Arm und 94 % und 83 % im Placebo-Arm.
• +Basierend auf 153 Ereignissen (60 (14 %) im Kombinationstherapie-Arm und 93 (22 %) im Placebo-Arm), was einem Informationsanteil von 26 % des Gesamtziels von 597 OS-Ereignissen entspricht, betrug die geschätzte Hazard Ratio für OS 0,57 (95 % KI: 0,42, 0,79; p = 0,0006) zum Zeitpunkt der Primäranalyse. Diese Ergebnisse entsprachen nicht der präspezifizierten Grenze, um bei dieser ersten OS-Zwischenanalyse statistische Signifikanz zu erlangen (HR = 0,50; p = 0,000019). Schätzungen zum Überleben 1 und 2 Jahre nach Randomisierung betrugen 97 % und 91 % im Kombinationstherapie-Arm und 94 % und 83 % im Placebo-Arm.
• +Basierend auf aktualisierten Daten aus weiterer 29-monatigen Nachbeobachtungszeit im Vergleich zur Primäranalyse (Mindestnachbeobachtung von 59 Monaten) wurde der Vorteil des rückfallfreien Überleben mit einer geschätzte Hazard Ratio von 0.51 (51% KI: 0,42, 0,61) aufrechterhalten. Die 5-jährige rückfallfreie Überlebensrate betrug 52 % (95 % ki: 48, 58) im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu 36 % (95 % KI: 32, 41) im Placebo Arm.
• +
• -Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 6).
• -Die Dauer des Ansprechens lag bei einer medianen DoR von 9.8 (95% CI, 6.9, 16.0) Monaten, gemäss Beurteilung des Prüfarztes.
• -Tabelle 6. ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 6.
• +Tabelle 6: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• -ORR (CR + PR) 38 (66.7%) 36 (63.2%)
• -(95% KI) (52.9, 78.6) (49.3, 75.6)
• +ORR (CR + PR) 39 (68.4%) 36 (63.2%)
• +(95% KI) (54.8, 80.1) (49.3, 75.6)
• -Anzahl der Responder 38 36
• -Anzahl der Patienten mit Krankheitsprogress oder Todesfälle - n (%) 27 (71) 20(56)
• -Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6.9, 16.0) 12.6 (5.8, NR)
• +Anzahl der Responder 39 36
• +Anzahl der Patienten mit Krankheitsprogress oder Todesfälle - n (%) 27 (71) 20 (56)
• +Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6.9, 18.3) 12.6 (5.8, 26.2)
• -Krankheitsprogress oder Tod - n (%) 41(72) 38 (67)
• +Krankheitsprogress oder Tod - n (%) 41 (72) 38 (67)
• -Medianwert, Monate (95% KI) 18.2 (14.3, NR)
• -Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress; NR=nicht erreicht
• +Medianwert, Monate (95% KI) 18.2 (14.3, 28.6)
• +Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress
• -In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden (Datenstichtag: 22. Juni 2019), lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• +In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei der Abschlussanalyse nach 5 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden, lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• -Eine gezielte Studie zur Prüfung der Pharmakokinetik von Trametinib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird gegenwärtig durchgeführt.
• -Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde in klinischen Studien anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse an 64 Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung (nach der Klassifizierung des National Cancer Institute) untersucht. Die orale Clearance von Trametinib, und damit auch die Trametinib-Exposition, unterschieden sich bei diesen Patienten nicht signifikant von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daten zu Patienten mit mässiger bis hochgradiger Beeinträchtigung der Leberfunktion liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Populationspharmakokinetische Analyse und Daten aus einer klinisch-pharmakologischen Studie an Patienten mit normaler Leberfunktion oder mit leichter, mässiger oder hochgradieger Billirubin- und/oder AST-Erhöhung (nach der Klassifizierung des National Cancer Institut [NCI]) weisen darauf hin, dass die Leberfunktion die orale Clearance von Trametinib nicht signifikant beeinflusst.
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Nicht über 25°C lagern.
• -Im Originalbehälter fest verschlossen lagern, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Das Trocknungsmittel nicht entfernen oder einnehmen.
• +Im Originalbehälter fest verschlossen lagern, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Das Trocknungsmittel nicht entfernen oder einnehmen.
• -Januar 2023
• +Mai 2023