• -In-Vitro-Experimente haben eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutationen bei einer Exposition gegenüber BRAF-Inhibitoren gezeigt, was zu einem erhöhtem Risiko nicht-kutaner Malignitäten bei mit Dabrafenib behandelten Patienten führen kann. Bei BRAF-Inhibitoren wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignomen festgestellt. Patienten sollten gemäss klinischer Notwendigkeit überwacht werden. Vor der Fortführung der Behandlung mit Dabrafenib bei Patienten mit nicht-kutaner Malignität mit RAS-Mutation sollten die Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden. Unter der Kombinationstherapie von Mekinist mit Dabrafenib sind keine Dosisanpassungen für Mekinist erforderlich.
• +In-Vitro-Experimente haben eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutationen bei einer Exposition gegenüber BRAF-Inhibitoren gezeigt, was zu einem erhöhten Risiko nicht-kutaner Malignitäten bei mit Dabrafenib behandelten Patienten führen kann. Bei BRAF-Inhibitoren wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignomen festgestellt. Patienten sollten gemäss klinischer Notwendigkeit überwacht werden. Vor der Fortführung der Behandlung mit Dabrafenib bei Patienten mit nicht-kutaner Malignität mit RAS-Mutation sollten die Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden. Unter der Kombinationstherapie von Mekinist mit Dabrafenib sind keine Dosisanpassungen für Mekinist erforderlich.
• -Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach Behandlungsende wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so sollte sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass der Kombinationspartner Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (s. «Interaktionen»).
• +Weibliche und männliche Patienten müssen wirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden:
• +Frauen: Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach Behandlungsende wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so sollte sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass der Kombinationspartner Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, angewendet werden sollten (s. «Interaktionen»).
• +Männer: Männliche Patienten (auch solche, bei denen eine Vasektomie durchgeführt wurde) mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, müssen während der Monotherapie mit Mekinist bzw. der Kombinationstherapie mit Mekinist und Trametinib sowie für mindestens 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mekinist während des Geschlechtsverkehrs Kondome verwenden.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20%) für Mekinist in Kombination mit Trametinib waren: Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20%) für Mekinist in Kombination mit Dabrafenib waren: Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
• -Sehr häufig Arthralgie (25%), Myalgie (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%), Muskelkrämpfei (10%)
• +Sehr häufig Arthralgie (25%), Myalgie (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%), Muskelkrämpfek (10%)
• -Sehr häufig Pyrexie (57%), Müdigkeit (37%), Schüttelfrost (33%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (15%), gripppeähnliche Erkrankung (11%)
• +Sehr häufig Pyrexie (57%), Müdigkeit (37%), Schüttelfrost (33%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (15%), grippaler Infekt (11%)
• -f Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranielle Blutungen und tödliche Blutungen
• +f Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranieller Blutungen und tödlicher Blutungen
• -i Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit
• +i Fälle von Lichtempfindlichkeit wurden auch während der Post-Marketing-Erfahrung beobachtet. Alle in den klinischen Studien COMBI-d und COMBI-v berichteten Fälle waren vom Grad 1 und es war keine Dosisänderung erforderlich.
• +k Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit
• -Diese erhielten 3 mg entsprechendes Placebo am Studientag 1 mit darauf folgender, einmal täglicher 2 mg Trametinib-Dosis sowie 2 Tabletten zu je 0.5 mg entsprechendes Placebo an den Studientagen 2 bis 14, gefolgt von einer einzelnen 3 mg Trametinib Dosis am Studientag 15 (supratherapeutic dose).
• +Diese erhielten 3 mg entsprechendes Placebo am Studientag 1 mit darauffolgender, einmal täglicher 2 mg Trametinib-Dosis sowie 2 Tabletten zu je 0.5 mg entsprechendes Placebo an den Studientagen 2 bis 14, gefolgt von einer einzelnen 3 mg Trametinib Dosis am Studientag 15 (supratherapeutic dose).
• +BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patienten mit Hirnmetastasen eines metastasierten Melanoms
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit BRAF-Mutation-positivem Melanom mit Hirnmetastasen wurde in einer nicht-randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-II-Studie (COMBI-MB-Studie) untersucht. Es wurden insgesamt 125 Patienten in vier Kohorten aufgenommen:
• +Kohorte A: Melanom-Patienten mit BRAFV600E-Mutation und asymptomatischen Hirnmetastasen ohne vorherige lokale zielgerichtete Therapie der Hirnmetastasen bei einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• +Kohorte B: Melanom-Patienten mit BRAFV600E-Mutation und asymptomatischen Hirnmetastasen mit vorheriger lokaler zielgerichteter Therapie der Hirnmetastasen bei einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• +Kohorte C: Melanom-Patienten mit BRAFV600D/K/R-Mutation und asymptomatischen Hirnmetastasen mit oder ohne vorherige lokale zielgerichtete Therapie der Hirnmetastasen bei einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• +Kohorte D: Melanom-Patienten mit BRAFV600D/E/K/R-Mutation und symptomatischen Hirnmetastasen, mit oder ohne vorherige lokale zielgerichtete Therapie der Hirnmetastasen bei einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 oder 2.
• +Insgesamt hatten 104/125 Patienten eine V600E Mutation, 18 Patienten eine V600K Mutation und nur 3 Patienten eine V600R Mutation. Kein Patient hatte eine V600D-Mutation.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom vom Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertete wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 1zusammengefasst.
• +Tabelle 4: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• + Alle behandelten Patienten
• +Endpunkte/Beurteilung Kohorte A N=76 Kohorte B N=16 Kohorte C N=16 Kohorte D N=17
• +Intrakranielle Ansprechrate, % (95% KI)
• + 59% (47.3, 70.4) 56% (29.9, 80.2) 44% (19.8, 70.1) 59% (32.9, 81.6)
• +Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Medianwert, Monate (95% KI)
• + 6.5 (4.9, 8.6) 7.3 (3.6, 12.6) 8.3 (1.3, 15.0) 4.5 (2.8, 5.9)
• +Gesamtansprechen (intra- und extrakraniell) ORR, % (95% KI)
• + 59% (47.3, 70.4) 56% (29.9, 80.2) 44% (19.8, 70.1) 65% (38.3, 85.8)
• +Medianwert PFS, Monate (95% KI)
• + 5.7 (5.3, 7.3) 7.2 (4.7, 14.6) 3.7 (1.7, 6.5) 5.5 (3.7, 11.6)
• +Medianwert OS, Monate (95% KI)
• + 10.8 (8.7, 17.9) 24.3 (7.9, NR) 10.1 (4.6, 17.6) 11.5 (6.8, 22.4)
• +
• +KI = Konfidenzintervall
• +NR = Ohne Angabe
• +
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Kombinationstherapie mit Mekinist 2 mg einmal täglich und Dabrafenib150 mg zweimal täglich oder zwei Placebos über einen Zeitraum von 12 Monaten. Nur Patienten mit einer vollständigen Melanomresektion und vollständiger Lymphadenektomie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung wurden in die Studie aufgenommen. Eine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschliesslich Strahlentherapie, war nicht erlaubt. Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit einer Vorgeschichte früherer Malignität, wenn sie mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten mit bösartigen Tumoren mit bestätigten aktivierenden RAS-Mutationen waren nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten wurden nach dem BRAF-Mutationsstatus (V600E oder V600K) und dem Erkrankungsstadium vor der Operation stratifiziert (nach Stadium-III-Substadium, d.h. unterschiedliche Lymphknotenbeteiligungen, primäre Tumorgrösse und -ulzeration). Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte rückfallfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), definiert als der Zeitraum ab Randomisierung bis zum Wiederauftreten des Tumors oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische Tumorbeurteilung wurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate und danach alle 6 Monate durchgeführt, bis der erste Rückfall beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS; wichtiger sekundärer Endpunkt) und das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Kombinationstherapie mit Mekinist 2 mg einmal täglich und Dabrafenib150 mg zweimal täglich oder zwei Placebos über einen Zeitraum von 12 Monaten. Nur Patienten mit einer vollständigen Melanomresektion und vollständiger Lymphadenektomie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung wurden in die Studie aufgenommen. Eine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschliesslich Strahlentherapie, war nicht erlaubt. Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit einer Vorgeschichte früherer Malignität, wenn sie mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten mit bösartigen Tumoren mit bestätigten aktivierenden RAS-Mutationen waren nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten wurden nach dem BRAF-Mutationsstatus (V600E oder V600K) und dem Erkrankungsstadium vor der Operation stratifiziert (nach Stadium-III-Substadium, d.h. unterschiedliche Lymphknotenbeteiligungen, primäre Tumorgrösse und Ulzeration). Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte rückfallfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), definiert als der Zeitraum ab Randomisierung bis zum Wiederauftreten des Tumors oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische Tumorbeurteilung wurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate und danach alle 6 Monate durchgeführt, bis der erste Rückfall beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS; wichtiger sekundärer Endpunkt) und das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastasis-free survival, DMFS).
• -Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53% im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• -Tabelle 4: COMBI-AD – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• - Mekinist + Dabrafenib Placebo
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53% im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• +Tabelle 5: COMBI-AD – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• + Mekinist + Dabrafenib Placebo
• -Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%) . Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 5).
• +Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%) . Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 6).
• -Tabelle 5: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Tabelle 6: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• -August 2018.
• +September 2019.