• -Wirkstoff: Trametinib als Trametinibdimethylsulfoxid.
• -Hilfsstoffe: Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Kolloidales Siliciumdioxid, Titandioxid (E 171), Polyethylenglykol, gelbes Eisenoxid (E 172, bei 0.5 mg Tabletten), Polysorbat 80 und rotes Eisenoxid (E 172, bei 2 mg Tabletten).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 0.5 mg:
• -Gelbe, modifiziert ovale, bikonvexe Filmtabletten mit «GS»-Prägung auf der einen und «TFC»-Prägung auf der anderen Seite.
• -Filmtabletten zu 2 mg:
• -Rosafarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit «GS»-Prägung auf der einen und «HMJ»-Prägung auf der anderen Seite.
• -
• +Wirkstoffe
• +Trametinib als Trametinibdimethylsulfoxid.
• +Hilfsstoffe
• +Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Kolloidales Siliciumdioxid, Titandioxid (E 171), Polyethylenglykol, gelbes Eisenoxid (E 172, bei 0.5 mg Tabletten), Polysorbat 80 und rotes Eisenoxid (E 172, bei 2 mg Tabletten). Gesamtnatriumgehalt ist 0.199 mg bei den 0.5 mg Tabletten resp. 0.232 bei den 2 mg Tabletten.
• +
• +
• -Die Behandlung sollte bis zu Progression der Erkrankung bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt werden. Bei einer adjuvanten Melanom-Behandlung sollten die Patienten maximal 12 Monate lang behandelt werden, es sei denn, es kommt zu einem Wiederauftreten der Krankheit oder zu einer inakzeptablen Toxizität.
• -Dosierung
• -Erwachsene
• -
• +Ãœbliche Dosierung
• -Mekinist und Dabrafenib sind ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Wenn Mekinist und Dabrafenib in Kombination eingenommen werden, ist die einmal tägliche Dosis Mekinist jeden Tag zur selben Uhrzeit entweder mit der morgendlichen oder der abendlichen Dabrafenib-Dosis einzunehmen. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Mekinist ist nicht untersucht worden, so dass die morgendliche Einnahme vorzuziehen ist.
• -Wenn eine Dosis Mekinist vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 12 Stunden verbleiben. Wenn eine Dosis Dabrafenib vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
• -Dosierungsanpassung infolge Toxizität
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Kombinationstherapie
• -Kinder und Jugendliche
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Mekinist wurde bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) nicht untersucht. Die Anwendung von Mekinist in diesen Altersgruppen wird nicht empfohlen
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse unterschieden sich die orale Clearance von Trametinib, und damit auch die Exposition, nicht signifikant zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung und lebergesunden Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher kann nicht bestimmt werden, ob die Anfangsdosis möglicherweise angepasst werden muss.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse unterschieden sich die orale Clearance von Trametinib, und damit auch die Exposition, nicht signifikant zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung und lebergesunden Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher kann nicht bestimmt werden, ob die Anfangsdosis möglicherweise angepasst werden muss.
• +Ältere Patienten
• +Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Studien zur Pharmakokinetik von Trametinib bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn eine Dosis Mekinist vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 12 Stunden verbleiben. Wenn eine Dosis Dabrafenib vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
• +Verabreichungsschema
• +Mekinist und Dabrafenib sind ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Wenn Mekinist und Dabrafenib in Kombination eingenommen werden, ist die einmal tägliche Dosis Mekinist jeden Tag zur selben Uhrzeit entweder mit der morgendlichen oder der abendlichen Dabrafenib-Dosis einzunehmen. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Mekinist ist nicht untersucht worden, so dass die morgendliche Einnahme vorzuziehen ist.
• +Hyperglykämie
• +In klinischen Studien mit Mekinist, die mit Dabrafenib verabreicht wurden, benötigten 15% der Patienten mit Diabetes in der Vorgeschichte, die Mekinist mit Dabrafenib erhalten hatten, eine intensivere hypoglykämische Therapie. Hyperglykämie 3. und 4. Grades trat bei 2% der Patienten auf. Ãœberwachen Sie den Serumglucosespiegel zu Beginn und falls klinisch angemessen, wenn Mekinist bei Patienten mit bereits bestehendem Diabetes oder Hyperglykämie mit Dabrafenib verabreicht wird.
• +Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
• +In verschiedenen klinischen Studien mit Mekinist traten bei 2% der Patienten ILD oder Pneumonitis auf. Mekinist muss bei Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden, einschliesslich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, bis zur klinischen Abklärung ausgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD oder Pneumonitis diagnostiziert wird, muss Mekinist dauerhaft abgesetzt werden.
• +Blutungen
• +Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse in kritische Körperbereiche und Organe, sind bei Patienten aufgetreten, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien mit dieser Kombination wurden in 17% der Patienten Blutungen berichtet, 3% der Patienten hatten gastrointestinale Blutungen. Sechs von 559 Patienten (1%) mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms traten in der Phase-III-Studie keine tödlich verlaufenden Blutungsereignisse auf.
• +Zwei von 93 Teilnehmern (2%), die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
• +Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• +Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• +Bei Blutungen vom Grad 4 ist Mekinist dauerhaft abzusetzen, ebenso bei Grad 3 Blutungen, die sich nicht bessern.
• -In einem Fall wurden in einer Phase-3-Studie bei einem Patienten, der Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielt, neue Primärmelanome gemeldet, die 110 Tage nach Studienbeginn auftraten (<1%). Fälle von neuen Primärmelanomen können durch Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Ãœberwachung von Hautläsionen sollte in gleicher Weise wie bei cuSCC erfolgen.
• -Nicht-kutane sekundäre/wiederkehrende Malignität
• +In einem Fall wurden in einer Phase-3-Studie bei einem Patienten, der Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielt, neue Primärmelanome gemeldet, die 110 Tage nach Studienbeginn auftraten (< 1%). Fälle von neuen Primärmelanomen können durch Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Ãœberwachung von Hautläsionen sollte in gleicher Weise wie bei cuSCC erfolgen.
• +Nicht-kutane sekundäre/rezidivierende Malignität
• -Blutungen
• -Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sechs von 559 Patienten (1%) mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms traten in der Phase-III-Studie keine tödlich verlaufenden Blutungsereignisse auf.
• -Zwei von 93 Teilnehmern (2%), die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
• -Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• -Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• +Schwere unerwünschte Hautreaktionen
• +Es wurde über Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen (SCARS, severe adverse skin reactions) unter der Therapie mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar berichtet. Zu diesen gehören u.a. das Stevens-JohnsonSyndrom und die Arzneimittelreaktion mit systemischen Symptomen und Eosinophilie (DRESS, drug reaction with systemic symptoms and eosinophilia), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Daher müssen die Patienten vor Beginn der Behandlung über die jeweiligen Anzeichen und Symptome aufgeklärt werden. Während der Therapie sollten die Patienten engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren unerwünschten Hautreaktion auftreten, müssen Mekinist und Tafinlar abgesetzt werden
• -TVT und LE können bei Anwendung von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib auftreten. Wenn Patienten Symptome einer Lungenembolie oder Tiefenvenenthrombose entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• +TVT und LE können bei Anwendung von Mekinist als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib auftreten. Die Patienten sollen angewiesen werden, sich bei Symptomen einer Lungenembolie oder Tiefenvenenthrombose, zum Beispiel Atemnot, Brustschmerz, oder Schwellung von Arm oder Bein, umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben. Im Fall einer lebensbedrohlichen Lungenembolie ist die Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib dauerhaft abzusetzen.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Trametinib
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• -Auswirkung von Trametinib auf andere Arzneimittel
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Andere Interaktionen
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
• -Wirkungen von Trametinib auf abbauende Enzyme und Transportermoleküle
• +Wirkung von Mekinist auf andere Arzneimittel
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf Trametinib
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Mekinist
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Männer: Männliche Patienten (auch solche, bei denen eine Vasektomie durchgeführt wurde) mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, müssen während der Monotherapie mit Mekinist bzw. der Kombinationstherapie mit Mekinist und Trametinib sowie für mindestens 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mekinist während des Geschlechtsverkehrs Kondome verwenden.
• +Männer: Männliche Patienten (auch solche, bei denen eine Vasektomie durchgeführt wurde) mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, müssen während der Monotherapie mit Mekinist bzw. der Kombinationstherapie mit Mekinist und Tafinlar sowie für mindestens 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mekinist während des Geschlechtsverkehrs Kondome verwenden.
• -Häufig akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeit
• +Häufig akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeiti
• -* Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
• +*Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: L01XE25
• +ATC-Code
• +L01XE25
• -Pharmakodynamische Effekte
• +Pharmakodynamik
• +Die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15% (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Dabrafenib-Monotherapie in die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13% (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• -Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5%) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47%) und Dabrafenib 123 Todesfälle (58%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Dabrafenib-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74%) und 24 Monate (51.4%) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Dabrafenib-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1%).
• +Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse des OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5%) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47%) und Dabrafenib 123 Todesfälle (58%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Dabrafenib-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74%) und 24 Monate (51.4%) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Dabrafenib-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1%).
• +Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Dabrafenib-Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01).. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Dabrafenib-Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Ãœberleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Dabrafenib-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• +
• -Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95% CI: 0.46, 0.69, p <0.001). Die ORR betrug 64% versus 51% (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• -Die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15% (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Dabrafenib-Monotherapie in die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13% (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• -BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patienten mit Hirnmetastasen eines metastasierten Melanoms
• +Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95% CI: 0.46, 0.69, p < 0.001). Die ORR betrug 64% versus 51% (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• +Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 8 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Vemurafenib-Monotherapie (26.0 Monate (95%-KI: 22.1, 33.8) gegenüber 17.8 Monaten (95%-KI: 15.6, 20.7), mit einer Hazard ratio von 0.70 (95%-KI: 0.58, 0.84). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 36% (95%-KI: 30.5, 40.9) unter der Kombinationstherapie gegenüber 23% (95%-KI: 18.1, 27.4) unter der Vemurafenib-Monotherapie.
• +BRF117277 /DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patienten mit Hirnmetastasen eines metastasierten Melanoms
• -Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom vom Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertete wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 1zusammengefasst.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom vom Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertete wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Intrakranielle Ansprechrate, % (95% KI)
• +Intrakranielle Ansprechrate,% (95% KI)
• -Gesamtansprechen (intra- und extrakraniell) ORR, % (95% KI)
• +Gesamtansprechen (intra- und extrakraniell) ORR,% (95% KI)
• - 10.8 (8.7, 17.9) 24.3 (7.9, NR) 10.1 (4.6, 17.6) 11.5 (6.8, 22.4)
• +Medianwert, Monate 10.8 (8.7, 17.9) 24.3 (7.9, NR) 10.1 (4.6, 17.6) 11.5 (6.8, 22.4)
• +KI = Konfidenzintervall NR = Ohne Angabe
• +
• -KI = Konfidenzintervall
• -NR = Ohne Angabe
• +[1]Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell. [2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K). NE = nicht schätzbar
• -[1] Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell.
• -[2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K).
• -NE = nicht schätzbar
• -Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%) . Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 6).
• +Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 6).
• +Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress; NR=nicht erreicht
• +
• -Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall).
• -CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress; NR=nicht erreicht
• -Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72% derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0Ï„) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (<28%). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-Ï„) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70% bzw. 10% gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72% derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0Ï„) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (< 28%). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-Ï„) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70% bzw. 10% gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Kinder
• +Kinder und Jugendliche
• -Mutagenität/Karzinogenität
• +Mutagenität /Karzinogenität
• -Reproduktionstoxizität/Fertilität
• +Reproduktionstoxizität
• +Fertilität
• -Reproduktionstoxizität/Trächtigkeit
• +Trächtigkeit
• -Allgemeine Toxizität
• +Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Nach dem Öffnen kann die Flasche 30 Tage lang bei unter 30°C gelagert werden.
• +
• -Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
• -Im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren. Nach dem Öffnen kann die Flasche 30 Tage lang bei unter 30 °C gelagert werden. Im Originalbehälter fest verschlossen lagern um vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Das Trocknungsmittel nicht entfernen oder einnehmen.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +In der Originalverpackung aufbewahren.
• +Den Behälter fest verschlossen halten.
• +Im Originalbehälter fest verschlossen lagern, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Das Trocknungsmittel nicht entfernen oder einnehmen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -September 2019.
• +September 2020.