• -Die höchste empfohlene Dosis von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha beträgt 10/320/25 mg (2 Filmtabletten Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5/160/12.5 mg).
• +Die höchste empfohlene Dosis von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha beträgt 10/320/25 mg (2 Filmtabletten Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5/160/12.5 mg).
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
• +In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) beobachtet. Das Risiko für NMSC scheint bei einer Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
• +Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. Mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch einmal überdacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.
• +CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-Fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.
• -Transporter: In-vitro Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
• +Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
• -Andere Antihypertensiva: Thiazide verstärken die antihypertensive Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimitteln (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Kalzium-Kanalblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin Rezeptorblocker (ARBs) und Direkte Reninhemmer (DRIs).
• +Andere Antihypertensiva: Thiazide verstärken die antihypertensive Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Kalzium-Kanalblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin Rezeptorblocker (ARBs) und Direkte Reninhemmer (DRIs).
• -Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und des Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
• +Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
• -Die Sicherheit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid wurde bei Gabe der Höchstdosis von 10/320/25 mg im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie an 2'271 Patienten, von denen 582 Valsartan in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhielten, untersucht. Unter der Dreifachkombination wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu den bekannten Wirkungen der Einzelwirkstoffe berichtet. Unter Langzeittherapie wurden keine anderen als die bereits bekannten Risiken beobachtet. Die Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid war unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse gut verträglich.
• +Die Sicherheit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid wurde bei Gabe der Höchstdosis von 10 mg/320 mg/25 mg im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie an 2'271 Patienten, von denen 582 Valsartan in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhielten, untersucht. Unter der Dreifachkombination wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu den bekannten Wirkungen der Einzelwirkstoffe berichtet. Unter Langzeittherapie wurden keine anderen als die bereits bekannten Risiken beobachtet. Die Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid war unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse gut verträglich.
• -Gelegentlich: Erhöhter Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN), erhöhte Blutharnsäure.
• +Gelegentlich: erhöhter Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN), erhöhte Blutharnsäure.
• -Sehr selten: Angioödem, multiformes Erythem, Urtikaria, Steven-Johnson Syndrom.
• +Sehr selten: Angioödem, multiformes Erythem, Urtikaria, StevenJohnson Syndrom.
• -Häufig: Virale Infektionen.
• +Häufig: virale Infektionen.
• -Gelegentlich: Verminderte Libido.
• +Gelegentlich: verminderte Libido.
• -Häufig: Posturale Benommenheit.
• +Häufig: posturale Benommenheit.
• -Sehr selten: Angioödem, Rash, Exanthem.
• +Sehr selten: Angioœdem, Rash, Exanthem.
• -Sehr selten: Fötale Komplikationen.
• +Sehr selten: fötale Komplikationen.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufigkeit nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom.
• +
• -Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Sehr selten: nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.
• +Sehr selten: hypochlorämische Alkalose.
• -Selten: Sehschwäche, besonders in den ersten Behandlungswochen.
• +Selten: Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.
• -Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenödem.
• +Sehr selten: respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenœdem.
• -Häufig: Leichte Übelkeit und Erbrechen.
• +Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs
• +Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden.
• +Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3-fachen Konzentration wie im Plasma.
• +Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3-Fachen Konzentration wie im Plasma.
• -In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha beim Menschen auszuschliessen ist. Die präklinischen Sicherheitsstudien mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurden bei Ratten während bis zu 13 Wochen durchgeführt und man bestimmte den NOAEL (no observable adverse effect level, Konzentration ohne unerwünschte Wirkungen) mit 0.5/8/1.25 mg/kg/Tag. Höhere Dosierungen dieser Kombination (≥2/32/5 mg/kg/Tag) führten zur erwarteten Verminderung der Erythrozytenmasse (rote Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämatokrit und Retikulozyten), Zunahme von Serum-Harnstoff, -Kreatinin und -Kalium, juxtaglomerulärer Hyperplasie in der Niere und fokalen Erosionen im glandulären Anteil des Rattenmagens. All diese Veränderungen waren nach einer 4-wöchigen Erholungsphase reversibel und wurden als überschiessende pharmakologische Wirkungen angesehen.
• +In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha beim Menschen auszuschliessen ist. Die präklinischen Sicherheitsstudien mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurden bei Ratten während bis zu 13 Wochen durchgeführt und man bestimmte den NOAEL („no observable adverse effect level“, Konzentration ohne unerwünschte Wirkungen) mit 0.5/8/1.25 mg/kg/Tag. Höhere Dosierungen dieser Kombination (≥2/32/5 mg/kg/Tag) führten zur erwarteten Verminderung der Erythrozytenmasse (rote Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämatokrit und Retikulozyten), Zunahme von Serum-Harnstoff, -Kreatinin und -Kalium, juxtaglomerulärer Hyperplasie in der Niere und fokalen Erosionen im glandulären Anteil des Rattenmagens. All diese Veränderungen waren nach einer 4-wöchigen Erholungsphase reversibel und wurden als überschiessende pharmakologische Wirkungen angesehen.
• -Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg. Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.
• +Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg. Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-Fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.
• -Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6-und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-Fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Mutagenität: In verschiedenen in-vitro und in-vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom Ebene festgestellt werden.
• +Mutagenität: In verschiedenen in-vitro und invivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom Ebene festgestellt werden.
• -Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen einzeln auf Mutagenität, Klastogenität, Reproduktionsleistung und Karzinogenität getestet.
• -Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• +Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen einzeln auf Mutagenität, Klastogenität, Karzinogenität und Reproduktionsleistung getestet.
• +Mutagenität: das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von in-vitro und in-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in in-vivo-Untersuchungen negativ aus.
• +Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in-vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen, dass in-vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• +Kanzerogenität: die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
• +Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• +Toxizitätsprofile für die Zweierkombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid bzw. Valsartan/Amlodipin
• +
• -Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C, in der verschlossenen Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Ist das Arzneimittel in Kunststoffflaschen abgepackt, so ist die Flasche nach Entnahme einer Filmtablette jeweils wieder fest zu verschliessen.
• +Nicht über 30 °C, in der verschlossenen Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Ist das Arzneimittel in Kunststoffflaschen abgepackt, so ist die Flasche nach Entnahme einer Filmtablette jeweils wieder fest zu verschliessen.
• -September 2015.
• -Interne Versionsnummer: 1.4
• +Dezember 2018
• +Interne Versionsnummer: 3.1