• -Eine Tablette enthält 79.4 mg Lactose und maximal 0.411 mg Natrium.
• +Eine Tablette enthält 79.4 mg Lactose und maximal 0.58 mg Natrium.
• -Eine Tablette enthält 158.8 mg Lactose und maximal 0.823 mg Natrium.
• +Eine Tablette enthält 158.8 mg Lactose und maximal 1.16 mg Natrium.
• -Eine Tablette enthält 96.47 mg Lactose und maximal 1.459 mg Natrium.
• +Eine Tablette enthält 96.47 mg Lactose und maximal 1.68 mg Natrium.
• -Eine Tablette enthält 193.2 mg Lactose und maximal 2.917 mg Natrium.
• +Eine Tablette enthält 193.2 mg Lactose und maximal 3.36 mg Natrium.
• -Verminderung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus vom Typ 2.
• +Verminderung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus Typ 2.
• -Die Dosierung orientiert sich am erwünschten Effekt und individueller Verträglichkeit.
• +Die Dosierung orientiert sich am erwünschten Effekt und an individueller Verträglichkeit.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Patienten, die nicht mit Diuretika vorbehandelt sind, 2,5 mg Ramipril 1× täglich. Eine Erhöhung der Dosis auf 5 mg bzw. auf 10 mg Ramipril 1× täglich kann in Abständen von 2-3 Wochen in Abhängigkeit vom therapeutischen Erfolg vorgenommen werden. Übliche Erhaltungsdosis sind 2,5 mg bis 5 mg Ramipril täglich.
• -Falls der therapeutische Erfolg nach einer Behandlung mit 10 mg (höchst zulässige Tagesdosis) ungenügend ist, wird eine Kombination mit einem anderen Antihypertensivum, z.B. einem Diuretikum oder Kalziumantagonisten, empfohlen.
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt bei Patienten, die nicht mit Diuretika vorbehandelt sind, 2,5 mg Ramipril täglich. Eine Erhöhung der Dosis auf 5 mg bzw. 10 mg Ramipril täglich kann in Abständen von 2 bis 3 Wochen in Abhängigkeit des therapeutischen Erfolgs vorgenommen werden. Übliche Erhaltungsdosen sind 2,5-5 mg Ramipril täglich.
• +Sollte der therapeutische Erfolg nach einer Behandlung mit 10 mg (maximal zulässige Tagesdosis) unzureichend sein, so wird eine Kombination mit einem anderen Antihypertensivum, z.B. einem Diuretikum oder Kalziumantagonisten, empfohlen.
• -Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis gesteigert werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 1 bis 2 Wochen zu verdoppeln. Ist eine Tagesdosis von 2,5 mg Ramipril oder mehr erforderlich, so kann diese auf einmal eingenommen oder auf zwei Gaben verteilt werden.
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis gesteigert werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 1 bis 2 Wochen zu verdoppeln. Ist eine Tagesdosis von 2,5 mg Ramipril oder mehr erforderlich, so kann diese auf einmal eingenommen oder auf zwei Einnahmen verteilt werden.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, kann gelegentlich nach der Initialdosis von Ramipril eine symptomatische Hypotonie auftreten. Das Diuretikum sollte deshalb, falls möglich, 2-3 oder mehr Tage (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) vor Therapiebeginn abgesetzt werden. Falls das Diuretikum nicht vorher abgesetzt werden kann, sollte die Initialdosis von Ramipril 1,25 mg betragen. Über die Möglichkeit und Dauer einer solchen Therapiepause oder Dosisreduktion entscheidet im Einzelfall der Arzt.
• +Nach Einnahme der Initialdosis von Ramipril kann bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, gelegentlich eine symptomatische Hypotonie auftreten. Das Diuretikum sollte deshalb, falls möglich, 2-3 oder mehr Tage vor Therapiebeginn abgesetzt werden, sofern von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich. Falls das Diuretikum nicht vorher abgesetzt werden kann, sollte die Initialdosis von Ramipril 1,25 mg betragen. Über die Möglichkeit und Dauer einer solchen Therapiepause bzw. Dosisreduktion entscheidet im Einzelfall der Arzt.
• -Ab 3. Tag nach Infarkt beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg Ramipril täglich, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von 2,5 mg morgens und abends. Bei Unverträglichkeit wird eine Anfangsdosierung von 1,25 mg Ramipril zweimal täglich für zwei Tage empfohlen. In beiden Fällen sollte die Dosierung in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten erhöht werden. Eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril täglich ist zu erwägen bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind. Für die Erhaltungsdosierung wird eine zweimalige Gabe pro Tag von 5 mg Ramipril empfohlen. Eine Verdoppelung der Dosierung sollte nach Intervallen von 1-3 Tagen erfolgen. Zu einem späteren Zeitpunkt kann die Tagesdosis auf einmal eingenommen werden. Die Maximaldosis beträgt 10 mg Ramipril täglich. Zur Behandlung der schweren Herzinsuffizienz (NYHA IV) unmittelbar nach dem Myokardinfarkt besteht noch zuwenig Erfahrung. Sollten diese Patienten dennoch behandelt werden, so wird empfohlen, mit der kleinst möglichen Tagesdosierung von 1,25 mg Ramipril zu beginnen. Die Dosierung darf dann nur mit äusserster Vorsicht erhöht werden.
• -Prävention bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus Typ 2
• -In Kombination mit Betablockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Lipidsenkern und Acetylsalicylsäure senkt Ramipril die Häufigkeit eines Myokardinfarktes, Schlaganfalls oder kardiovaskulärem Tod:
• -Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 2,5 mg Ramipril täglich. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit ist die Dosierung stufenweise zu erhöhen. Es wird empfohlen, die Dosis nach einer Woche Behandlung und dann nach weiteren drei Behandlungswochen zu verdoppeln, bis zu 10 mg täglich (1 Tablette Ramipril-Mepha 10 mg).
• -Hinweis: Dosierungsempfehlungen für die unten stehenden Risikogruppen sind identisch wie diese in Verbindung mit den anderen Indikationen, siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»:
• -Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion;
• -Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel;
• -Patienten mit schwerer Hypertonie;
• -Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko bedeuten würde;
• -Patienten mit Diuretika Vorbehandlung.
• +Ab 3. Tag nach Infarkt beträgt die empfohlene Initialdosis 5 mg Ramipril täglich, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von 2,5 mg morgens und abends. Bei Unverträglichkeit wird eine Initialdosis von 1,25 mg Ramipril zweimal täglich für zwei Tage empfohlen. In beiden Fällen sollte die Dosierung je nach Ansprechen des Patienten erhöht werden. Eine reduzierte Initialdosis von 1,25 mg Ramipril täglich ist bei Patienten zu erwägen, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind. Als Erhaltungstherapie wird eine zweimalige Einnahme pro Tag von 5 mg Ramipril empfohlen. Eine Verdoppelung der Dosis hat nach Intervallen von 1 bis 3 Tagen zu erfolgen. Zu einem späteren Zeitpunkt kann die Tagesdosis auf einmal eingenommen werden. Die Maximaldosis beträgt 10 mg Ramipril täglich. Zur Behandlung einer schweren Herzinsuffizienz (NYHA IV) unmittelbar nach einem Myokardinfarkt liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Sollten diese Patienten dennoch behandelt werden, so wird empfohlen, mit der kleinstmöglichen Tagesdosis von 1,25 mg Ramipril zu beginnen. Die Dosis darf dann nur mit äusserster Vorsicht erhöht werden.
• +Prävention bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko und/oder Diabetes mellitus Typ 2
• +Ramipril senkt in Kombination mit Betablockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Lipidsenkern und Acetylsalicylsäure die Häufigkeit eines Myokardinfarktes, Schlaganfalls oder kardiovaskulären Todes:
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 2,5 mg Ramipril täglich. Je nach Verträglichkeit ist die Dosis schrittweise zu erhöhen. Es wird empfohlen, die Dosis nach einer Woche Behandlung und anschliessend nach weiteren drei Behandlungswochen bis zu 10 mg täglich (1 Tablette Ramipril-Mepha 10 mg) zu verdoppeln.
• +Hinweis: Die Dosierungsempfehlungen für die unten aufgeführten Risikogruppen sind identisch wie jene in Verbindung mit den anderen Indikationen, siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»:
• +Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz;
• +Patienten mit nicht vollständig kompensierter Hypohydratation oder Hyponatriämie;
• +Patienten mit schwerer arterieller Hypertonie;
• +Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko darstellen würde;
• +Patienten mit vorangegangener Diuretikatherapie.
• -Die empfohlene Anfangsdosierung von Ramipril-Mepha beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich. Abhängig von der Verträglichkeit sollte die Dosis erhöht werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 2 bis 3 Wochen zu verdoppeln. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 5 mg Ramipril.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, sollte das Diuretikum 2 bis 3 oder mehr Tage (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) vor Therapiebeginn abgesetzt werden oder zumindest die Dosis des Diuretikums verringert werden.
• -Patienten mit gleichzeitiger Leberinsuffizienz, siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Die empfohlene Initialdosis von Ramipril-Mepha beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich. Je nach Verträglichkeit sollte die Dosis erhöht werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 2 bis 3 Wochen zu verdoppeln. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 5 mg Ramipril.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, sollte das Diuretikum 2 bis 3 oder mehr Tage vor Therapiebeginn abgesetzt werden oder zumindest die Dosis des Diuretikums verringert werden, sofern von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich.
• +Patienten mit gleichzeitiger Leberinsuffizienz, siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» sowie «Patienten mit Leberfunktionsstörungen».
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 20 bis 50 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) beträgt die Anfangsdosierung 1,25 mg Ramipril täglich. Die höchst zulässige Tagesdosis beträgt in diesen Fällen 5 mg.
• -Ist es nicht möglich, die Kreatinin-Clearance zu messen, so kann sie auf Grundlage des Serum-Kreatinin nach der folgenden Formel (Cockcroft-Formel) errechnet werden:
• -Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min.) = KG (kg) × (140 – Alter [J]): 72 × Serum-Kreatinin (mg/dl).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 20 bis 50 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) beträgt die Initialdosis 1,25 mg Ramipril täglich. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt in diesen Fällen 5 mg.
• +Sollte es nicht möglich sein, die Kreatinin-Clearance zu messen, so kann sie auf Grundlage des Serumkreatinins mithilfe der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden:
• +Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min.) = KG (kg) × (140 – Alter [J]): 72 × Serumkreatinin (mg/dl).
• -Bei der Behandlung der Hypertonie oder nach Myokardinfarkt ist eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril zu erwägen bei:
• -Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel.
• -Patienten mit schwerer Hypertonie.
• -Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko bedeuten würde (z.B. bei relevanten Stenosen der hirnzuführenden Gefässe oder der Koronargefässe).
• -Bei älteren Patienten muss die Dosierung von Ramipril entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Die Nierenfunktion muss vor einer Behandlung mit Ramipril-Mepha abgeklärt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Bildung von Ramiprilat verzögert sein, wodurch es zu erhöhten Ramipril-Plasmaspiegeln kommt. Zudem kann die Elimination von Ramiprilat verzögert sein. Die Wirkung von Ramipril-Mepha kann erhöht oder erniedrigt sein.
• -Daher darf die Behandlung bei diesen Patienten nur unter strenger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden.
• +Bei der Behandlung der Hypertonie oder nach Myokardinfarkt ist eine reduzierte Initialdosis von täglich 1,25 mg Ramipril zu erwägen bei:
• +Patienten mit nicht vollständig kompensierter Hypohydratation oder Hyponatriämie.
• +Patienten mit schwerer arterieller Hypertonie.
• +Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko darstellen würde (z.B. Gefässstenosen, die die myokardiale und zerebrale Durchblutung beeinträchtigen).
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist vor Einleitung der Behandlung mit Ramipril die Nierenfunktion abzuklären und die Dosierung entsprechend anzupassen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Umwandlung von Ramipril in Ramiprilat verzögert sein, wodurch es zu einem erhöhten Ramipril-Plasmaspiegel kommen kann. Zudem kann die Elimination von Ramiprilat verlangsamt sein. Die Wirkung von Ramipril-Mepha kann verstärkt oder beeinträchtigt werden. Bei diesen Patienten darf die Behandlung nur unter strenger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden.
• -Zumeist eine Langzeittherapie: die Dauer der Therapie bestimmt im Einzelfall der Arzt.
• -Korrekte Art der Einnahme
• -Ramipril-Mepha Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (etwa einem Glas Wasser) vor, während oder nach dem Essen einzunehmen.
• +Für die meisten Langzeittherapien: Die Therapiedauer bestimmt im Einzelfall der Arzt.
• +Art der Anwendung
• +Ramipril-Mepha Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (ca. einem Glas Wasser) vor, während oder nach dem Essen einzunehmen.
• -·Bekannte Allergie gegen Ramipril, andere ACE-Hemmer oder einen Hilfsstoff.
• -·Vorgeschichte von hereditärem oder idiopatischem Angioödem. Vorgeschichte von Angioödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist.
• +·Bekannte Allergie gegen Ramipril, andere ACE-Hemmer oder einen der Hilfsstoffe sowie hereditäres oder idiopatisches Angioödem in der Anamnese.
• +·Angioödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten in der Anamnese.
• -·Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <20 ml/min.) und Dialysepatienten liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
• -·Eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux Membranen (z.B. Polyacrilnitril) und LDL-Apheresen mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).
• +·Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/min.) und Dialysepatienten liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
• +·Eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zu Schock auftreten könnten. Solche extrakorporalen Behandlungen umfassen Dialyse, Hämofiltration mit bestimmten High-Flux Membranen (z.B. Polyacrilnitril) und LDL-Apheresen mit Dextransulfat (Hinweis der Membranhersteller beachten).
• -·ACE-Hemmer, wie Ramipril-Mepha, dürfen, aufgrund eines erhöhten Risikos des Auftretens von Agioödemen nicht gemeinsam mit der Wirkstoffkombination Sacubitril/Valsartan verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Die gleichzeitige Verwendung von Racecadotril und ACE-Hemmern, wie Ramipril-Mepha, ist kontraindiziert, falls zuvor bei der Behandlung mit einem ACE-Hemmer (z.B. Ramipril-Mepha) Angioödeme auftraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Ramipril-Mepha darf im Falle einer Schwangerschaft nicht angewandt werden.
• +·ACE-Hemmer, wie Ramipril-Mepha, dürfen aufgrund des erhöhten Angioödem-Risikos nicht gemeinsam mit der Wirkstoffkombination Sacubitril/Valsartan verabreicht werden, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen».
• +·Die gleichzeitige Anwendung von Racecadotril und ACE-Hemmern, wie Ramipril-Mepha, ist kontraindiziert, falls bei einer vorangegangenen Behandlung mit einem ACE-Hemmer (z.B. Ramipril-Mepha) Angioödeme auftraten, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen».
• +·Ramipril-Mepha darf im Falle einer Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Die gleichzeitige Verwendung eines ACE-Hemmers mit Sacubitril/Valsartan ist wegen eines erhöhten Risikos des Auftretens von Angioödemen kontraindiziert. Die Behandlung mit Ramipril-Mepha muss eingeleitet werden, nachdem der Organismus das Sacubitril/Valsartan ausgeschieden hat (frühestens 36 Stunden nach der letzten Einnahme). Umgekehrt muss beim Wechsel von Ramipril-Mepha zu Sacubitril/Valsartan Ramipril-Mepha aus dem Organismus ausgeschieden werden (frühestens 36 Stunden nach der letzten Einnahme), bevor die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan beginnt (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Die Behandlung mit Ramipril erfordert regelmässige ärztliche Kontrollen.
• -Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Ramipril-Mepha mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch im Vergleich zu einer Monotherapie insbesondere bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen und einen normalen bis hohen Blutdruck haben, das Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zur akuten Niereninsuffizienz) steigt.
• +Die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit Sacubitril/Valsartan ist aufgrund eines erhöhten Angioödem-Risikos kontraindiziert. Die Behandlung mit Ramipril-Mepha muss begonnen werden, nachdem der Organismus Sacubitril/Valsartan ausgeschieden hat (frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis). Umgekehrt muss beim Wechsel von Ramipril-Mepha zu Sacubitril/Valsartan Ramipril-Mepha aus dem Organismus ausgeschieden werden (frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis), bevor die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan eingeleitet wird, siehe «Kontraindikationen» sowie «Interaktionen».
• +Die Behandlung mit Ramipril erfordert eine regelmässige ärztliche Überwachung.
• +Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Ramipril-Mepha mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch im Vergleich zu einer Monotherapie insbesondere bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen und einen normalen bis erhöhten Blutdruck haben, das Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zur akuten Niereninsuffizienz) steigt.
• -Die Anwendung von Ramipril-Mepha in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1.73 m2) leiden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Die Anwendung von Ramipril-Mepha in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1.73 m2) leiden, siehe «Kontraindikationen» sowie «Interaktionen».
• -Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosis oder eine erste Dosiserhöhung muss durch eine Blutdrucküberwachung solange begleitet werden bis dass keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.
• -Eine Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden (bei Patienten mit Herzinsuffizienz muss dies allerdings gegenüber der Gefahr einer Volumenüberlastung abgewogen werden). Ist ein solcher Zustand klinisch relevant, darf die Behandlung mit Ramipril nur begonnen oder fortgesetzt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung eines übermässigen Blutdruckabfalles und einer Verschlechterung der Nierenfunktion getroffen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Die Verabreichung einer ersten Dosis bzw. die erste Dosiserhöhung muss durch eine Blutdrucküberwachung solange begleitet werden, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.
• +Eine Dehydratation, Hypovolämie oder Hyponatriämie sollten vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden (bei Patienten mit Herzinsuffizienz muss dies allerdings gegenüber der Gefahr einer Volumenüberlastung abgewogen werden). Ist ein solcher Zustand klinisch relevant, darf die Behandlung mit Ramipril nur begonnen oder fortgesetzt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung eines übermässigen Blutdruckabfalls und einer Aggravierung der Nierenfunktion getroffen werden, siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Patienten mit schwerer, insbesondere aber maligner Hypertonie;
• -Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen oder entwickeln könnten;
• -Patienten mit vorbestehender Diuretikatherapie;
• -Patienten mit Herzinsuffizienz (insbesondere einer schweren) und besonders dann, wenn diese noch zusätzlich mit anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential behandelt sind;
• -Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Mitralklappen- oder Aortenklappenstenose).
• -Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose. Ein Abbruch der Diuretikabehandlung kann erforderlich werden.
• -Patienten mit Lebererkrankungen; siehe weiter unten.
• -Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen ausgeprägten Blutdruckabfall
• -Eine besonders sorgfältige Überwachung zu Beginn der Behandlung ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder cerebrovaskulären Stenosen).
• -Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und nötigenfalls Gegenmassnahmen treffen zu können, muss im allgemeinen:
• -nach erstmaliger Gabe von Ramipril;
• -nach jeder ersten erhöhten Dosis;
• -nach erstmaliger zusätzlicher Gabe eines Diuretikums sowie
• -bei Erhöhung der Dosis eines zusätzlichen Diuretikums der Blutdruck so lange kontrolliert werden, bis keine weitere bedeutsame akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.
• -Bei schwerer begleitender Herzinsuffizienz und maligner Hypertonie sollte der Therapiebeginn sowie jede Dosisanpassung stationär erfolgen.
• -Ein zu starker Blutdruckabfall kann eine Flachlagerung des Patienten mit Anheben der Beine, Flüssigkeits- oder Volumenersatz sowie weitere Massnahmen erfordern.
• +·Patienten mit schwerer, insbesondere aber maligner arterieller Hypertonie;
• +·Patienten, die eine Dehydratation oder Hyponatriämie aufweisen oder entwickeln könnten;
• +·Patienten mit vorangegangener Diuretikatherapie;
• +·Patienten mit Herzinsuffizienz (insbesondere einer schweren) und besonders dann, wenn diese noch zusätzlich mit anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential behandelt werden müssen;
• +·Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Mitralklappen- oder Aortenklappenstenose).
• +·Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose. Ein Abbruch der Diuretikatherapie kann erforderlich sein.
• +·Patienten mit Lebererkrankungen: Siehe weiter unten.
• +Patienten mit erhöhtem Risiko für einen ausgeprägten Blutdruckabfall
• +Eine besonders sorgfältige Überwachung zu Beginn der Behandlung ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet sind (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder zerebrovaskulären Stenosen).
• +Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und gegebenenfalls Gegenmassnahmen ergreifen zu können, muss generell nach erstmaliger Einnahme von Ramipril und nach jeder ersten erhöhten Dosis der Blutdruck so lange kontrolliert werden, bis keine weitere bedeutsame akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist. Dies gilt auch nach erstmaliger zusätzlicher Einnahme eines Diuretikums sowie bei Erhöhung der Dosis eines zusätzlichen Diuretikums.
• +Bei schwerer begleitender Herzinsuffizienz und maligner Hypertonie sollten der Therapiebeginn sowie jede Dosisanpassung stationär erfolgen.
• +Ein übermässiger Blutdruckabfall kann eine Flachlagerung des Patienten mit Anheben der Beine, Flüssigkeits- oder Volumenersatz sowie weitere therapeutische Massnahmen erfordern.
• -Besonders in den Anfangswochen der Behandlung sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. mit hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder bei hämodynamisch relevanter einseitiger Nierenarterienstenose), vorbestehender Nierenfunktionsstörung und bei nierentransplantierten Patienten ist eine besonders sorgfältige Überwachung im Hinblick auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion erforderlich. Weiterhin besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz ein Risiko zur Hyperkaliämie.
• +Die Nierenfunktion muss besonders in den ersten Wochen der Behandlung überwacht werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. mit hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder bei hämodynamisch relevanter einseitiger Nierenarterienstenose), vorbestehender Nierenschädigung oder bei nierentransplantierten Patienten ist eine besonders sorgfältige Überwachung im Hinblick auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion erforderlich. Weiterhin besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz das Risiko von Hyperkaliämie.
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann die Wirkung von Ramipril-Mepha entweder erhöht oder erniedrigt sein. Zusätzlich kann bei vorliegender schwerer Leberzirrhose mit Ödeme und/oder Aszites das Renin-Angiotensin-System signifikant aktiviert sein. Deshalb ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt.
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann die Wirkung von Ramipril-Mepha entweder verstärkt oder beeinträchtigt sein. Zusätzlich kann bei vorliegender schwerer Leberzirrhose mit Ödemen und/oder Aszites das Renin-Angiotensin-System signifikant aktiviert sein. Deshalb ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt.
• -Es werden regelmässige Kontrollen des Serum-Kaliums und des Serum-Natriums empfohlen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind häufigere, bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika (z.B. Spironolacton) engmaschige Kontrollen erforderlich.
• -Bei gleichzeitiger Diuretikabehandlung sind regelmässige Kontrollen des Serum-Natriums notwendig.
• -Da bei älteren Patienten ebenfalls eine verminderte Nierenfunktion vorliegen kann, sollte die Ramiprilbehandlung der Nierenfunktion angepasst werden.
• +Es sind regelmässige Kontrollen des Serumkaliums und des Serumnatriums durchzuführen. Bei Patienten mit Nierenschädigung sind besonders häufige, bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton) engmaschige Kontrollen erforderlich.
• +Bei gleichzeitiger Diuretikabehandlung sind regelmässige Kontrollen des Serumnatriumspiegels notwendig.
• +Da bei älteren Patienten ebenfalls eine verminderte Nierenfunktion vorliegen kann, sollten die Dosen entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden.
• -Im Zusammenhang mit einer Anästhesie (Vollnarkose oder Regionalanästhesie) oder Blut- oder Volumenverlusten (z.B. während eines operativen Eingriffs) muss bei der Beurteilung und Behandlung von hypotensiven Reaktionen und Hypovolämie berücksichtigt werden, dass infolge der ACE-Hemmung Angiotensin-II-Bildung und Aldosteronausschüttung reduziert sind. Als vorbeugende und Gegenmassnahme kommt z.B. eine Erhöhung des Plasmavolumens in Betracht.
• -Kaliumzusätze und kaliumsparende Diuretika: siehe «Interaktionen».
• +Im Zusammenhang mit einer Anästhesie (Vollnarkose oder Regionalanästhesie) sowie bei Blutungen oder Hypovolämie (z.B. operativer Eingriff) muss bei der Beurteilung und Behandlung von hypotensiven Reaktionen und Hypovolämie berücksichtigt werden, dass infolge der ACE-Hemmung die Angiotensin-II-Bildung und Aldosteronausschüttung reduziert sind. Als präventive und kurative Therapie kommen z.B. eine Erhöhung des Plasmavolumens oder die Verabreichung von Angiotensin II in Betracht.
• +Kaliumzusätze und kaliumsparende Diuretika, siehe «Interaktionen».
• -Die Leukozyten sollten kontrolliert werden. Besonders zu Beginn der Therapie und bei den im Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen werden häufigere Kontrollen empfohlen, sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z B. Lupus erythermatodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können.
• -Treten Leukopenie- (z.B. Fieber, Lymphknotenschwellungen oder Tonsilitis) oder Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung (Petechien, Purpura, oder schwer stillbares Zahnfleischbluten) auf, so ist Ramipril abzusetzen.
• +Die Leukozyten müssen kontrolliert werden. Besonders zu Beginn der Therapie und bei den in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen werden häufigere Kontrollen empfohlen, sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z.B. Lupus Erythermatodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können.
• +Treten Leukopenie- (z.B. Fieber, Lymphknotenschwellungen oder Tonsillitis) oder eine Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung (Petechien, Purpura, oder schwer stillbares Zahnfleischbluten) auf, so ist Ramipril abzusetzen.
• -Ein Angioödem kann lebensbedrohlich werden und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer muss unverzüglich abgebrochen werden. Ein Angioödem kann das Gesicht, die Zunge, die Lippe, den Stimmapparat und den Kehlkopf miteinbeziehen.
• -Auch intestinale Angioödeme sind unter ACE-Hemmern beobachtet worden.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem mTOR-Hemmer (z.B. Temsirolimus), einem DPP-4-Hemmer (z.B. Vildagliptin) oder einem Neprilysin-Hemmer (z.B. Sacubitril oder Racecadotril) behandelt werden, kann es zu einem erhöhten Risiko des Auftretens von Agioödemen kommen. Bei Patienten, die schon mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, ist daher nach Beginn einer Behandlung mit einem mTOR-Hemmer, einem DPP-4-Hemmer oder einem Neprilysin-Hemmer Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Anaphylaktische Reaktionen während Hymenoptera-Desensibilisierung
• -In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung gegenüber Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
• +Ein Angioödem kann lebensbedrohlich sein und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer ist unverzüglich abzubrechen. Ein Angioödem kann sich ebenfalls im Gesicht, an Zunge, Lippen, den Stimmapparat und Kehlkopf manifestieren.
• +Ferner wurden intestinale Angioödeme unter ACE-Hemmern beobachtet.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem mTOR-Hemmer (z.B. Temsirolimus), einem DPP-4-Hemmer (z.B. Vildagliptin) oder einem Neprilysin-Hemmer (z.B. Sacubitril oder Racecadotril) behandelt werden, kann es zu einem erhöhten Angioödem-Risiko kommen. Bei Patienten, die bereits mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, ist daher nach Beginn einer Behandlung mit einem mTOR-Hemmer, einem DPP-4-Hemmer oder einem Neprilysin-Hemmer besondere Vorsicht geboten, siehe «Kontraindikationen» sowie «Interaktionen».
• +Anaphylaktische Reaktionen während einer Hymenoptera-Desensibilisierung
• +In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie während der Desensibilisierung lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen gegenüber Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
• -Die gemeinsame Verabreichung eines ACE-Hemmers, wie Ramipril-Mepha, mit der Kombination Sacubitril/Valsartan kann das Risiko des Auftretens von Agioödemen erhöhen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Neprylisin-Hemmern (NEP, neutrale Endopeptidase), z.B. Racecadotril, das potenzielle Risiko von Angioödemen erhöht (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze und alle anderen Arzneimittel, die die Kaliämie verstärken können: Gefahr einer Hyperkaliämie, die bisweilen schwerwiegend sein kann. Gleichzeitige Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika, Kaliumsalzen oder mit Arzneimitteln, die das Risiko einer Hyperkaliämie verstärken erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.
• -Aliskiren: Die Kombination von Ramipril-Mepha mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 und Typ 2) oder mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz kontrainidiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -ARA-II: Die Kombination von Ramipril-Mepha mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Kombination unter Vorsichtsmassnahmen oder besonderer Aufmerksamkeit
• -Die Kombination von Ramipril mit Diuretika oder anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die blutdrucksenkende Wirkung potenzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vermehrte Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril vermindern.
• +Die gemeinsame Verabreichung eines ACE-Hemmers, wie Ramipril-Mepha, in Kombination mit Sacubitril/Valsartan kann das Angioödem-Risiko erhöhen, siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Neprylisin-Hemmern (NEP, neutrale Endopeptidase), z.B. Racecadotril, das potenzielle Risiko von Angioödemen erhöht, siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen, siehe «Kontraindikationen».
• +Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze und alle anderen Arzneimittel, die eine Kaliämie verstärken können: Gefahr einer Hyperkaliämie, die bisweilen schwerwiegend sein kann. Die gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsalzen oder mit Arzneimitteln, die das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen, erfordert eine engmaschige Überwachung des Serumkaliumspiegels.
• +Aliskiren: Die Kombination von Ramipril-Mepha mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 und Typ 2) bzw. mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten, siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Kontraindikationen».
• +ARA-II: Die Kombination von Ramipril-Mepha mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen, siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Kontraindikationen».
• +Kombination unter Vorsichtsmassnahmen oder besonderer Berücksichtigung
• +Die Kombination von Ramipril mit Diuretika oder anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitroderivate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die blutdrucksenkende Wirkung potenzieren, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen».
• +Eine übermässige Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril vermindern.
• -Wie bei anderen ACE-Hemmern kann die blutdrucksenkende Wirkung bei Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika einnehmen (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin), vermindert werden. Zudem kann eine gleichzeitige Behandlung von ACE-Hemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika zu einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung und zu einer Zunahme des Serumkaliums führen.
• -Wie bei anderen Medikamenten, die Natrium ausschwemmen, kann sich die Ausscheidung von Lithium reduzieren und so zu erhöhtem Lithiumspiegel und erhöhter Lithiumtoxizität führen. Deshalb sollen die Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen.
• +Wie bei anderen ACE-Hemmern kann die blutdrucksenkende Wirkung bei Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika einnehmen (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin), vermindert werden. Zudem kann eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika zu einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung und einer Zunahme des Serumkaliums führen.
• +Wie bei jedem Arzneimittel, das die Natriumausscheidung begünstigt, kann eine Senkung des Lithiumspiegels nicht ausgeschlossen werden und somit zu erhöhtem Lithiumspiegel und erhöhter Lithiumtoxizität führen. Deshalb ist der Lithiumspiegel sorgfältig zu überwachen, falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen.
• -Mit Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide) besteht die Möglichkeit einer verstärkten Blutzuckersenkung. Es wird vermutet, dass ACE-Hemmer die Insulinsensititivät des Gewebes erhöhen. Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.
• +Mit Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide) besteht das Risiko einer verstärkten Blutzuckersenkung. Es wird davon ausgegangen, dass ACE-Hemmer die Insulinsensititivät des Gewebes erhöhen. Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, kam es zu einem verstärkten Auftreten von Angioödemen.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, kam es zu einer verstärkten Manifestation von Angioödemen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Feten steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
• +Bei Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine verminderte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die womöglich im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion des Fetus steht. Alle Neugeborenen sind nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck zu untersuchen. Nötigenfalls müssen adäquate medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
• -Ist eine Schwangerschaft beabsichtigt, so muss die Behandlung der Hypertonie mit ACE-Hemmern beendet oder durch eine andere Behandlungsform ersetzt werden.
• +Ist eine Schwangerschaft beabsichtigt, so muss die Behandlung der Hypertonie mit ACE-Hemmern beendet bzw. durch eine andere Behandlungsform ersetzt werden.
• -Im Tierversuch wurde gezeigt, dass Ramipril in die Muttermilch übergeht. Zwar induzierte eine orale Einzeldosis Ramipril nicht nachweisbare Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten in der Muttermilch, aber die Auswirkungen multipler Dosen sind nicht bekannt. Angesichts der unzureichenden Datenlage zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit wird Ramipril-Mepha nicht empfohlen, weshalb in der Stillzeit eine Behandlungsalternative mit besser abgesichertem Sicherheitsprofil in Betracht zu ziehen ist, insbesondere beim Stillen von Früh- oder Neugeborenen.
• +In Tierversuchen wurde ein Übergang von Ramipril in die Muttermilch nachgewiesen. Zwar induzierte eine orale Einzeldosis Ramipril nicht nachweisbare Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten in der Muttermilch, die Auswirkungen multipler Dosen sind jedoch nicht bekannt. Angesichts der unzureichenden Datenlage zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit wird Ramipril-Mepha nicht empfohlen, weshalb in der Stillzeit eine Behandlungsalternative mit einem etablierteren Sicherheitsprofil in Betracht zu ziehen ist; insbesondere beim Stillen von Früh- oder Neugeborenen.
• -Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.
• +Ramipril-Mepha hat einen gewissen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Da unerwünschte Wirkungen wie Senkung des Blutdrucks, Vertigo, visuelle Störungen und Nausea auftreten können und diese die Konzentrationsfähigkeit, das Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können, ist beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Dies gilt in besonderem Masse zu Behandlungsbeginn sowie bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.
• -Die Auftretenshäufigkeit unerwünschter Wirkungen wird nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (lässt sich anhand der verfügbaren Daten nicht einschätzen). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge nachlassender Schwere genannt.
• +Die Auftretenshäufigkeit unerwünschter Wirkungen wird nach folgender Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (lässt sich aus den verfügbaren Daten nicht abschätzen). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere genannt.
• -Selten: Abnahme der Anzahl der Leukozyten einschliesslich Neutropenie oder Agranulozytose, Abnahme der Anzahl der Erythrozyten, Sinken des Hämoglobinspiegels, Abnahme der Anzahl der Thrombozyten.
• -Unbekannte Häufigkeit: Knochenmarkinsuffizienz, Panzytopenie, hämolytische Anämie.
• +Selten: Abnahme der Anzahl Leukozyten, einschliesslich Neutropenie oder Agranulozytose, Abnahme der Anzahl Erythrozyten, Senkung des Hämoglobinspiegels, Abnahme der Anzahl Thrombozyten.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Knochenmarkinsuffizienz, Panzytopenie, hämolytische Anämie.
• -Unbekannte Häufigkeit: anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (die Verabreichung von ACE-Hemmern begünstigt schwere anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen auf Insektenstiche), erhöhte Spiegel antinukleärer Antikörper.
• +Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen (die Verabreichung von ACE-Hemmern begünstigt schwere anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen auf Insektenstiche), erhöhter Spiegel antinukleärer Antikörper.
• -Unbekannte Häufigkeit: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
• -Häufig: erhöhte Kaliumspiegel im Blut.
• +Häufig: erhöhter Kaliumspiegel im Blut.
• -Unbekannte Häufigkeit: Hyponatriämie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hyponatriämie.
• -Gelegentlich: depressive Verstimmung, Angstzustände, Nervosität, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen einschliesslich Schläfrigkeit.
• +Gelegentlich: depressive Verstimmung, Angstzustände, Nervosität, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen einschliesslich Somnolenz.
• -Unbekannte Häufigkeit: Aufmerksamkeitsstörungen (Konzentrationsschwierigkeiten).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Aufmerksamkeitsstörungen, einschliesslich Konzentrationsschwierigkeiten.
• -Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksverlust, Geschmacksstörungen.
• -Selten: Zittern, Gleichgewichtsstörungen.
• -Unbekannte Häufigkeit: Minderdurchblutung des Gehirns einschliesslich Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke, gestörte psychomotorische Fähigkeiten (verminderte Reaktionsfähigkeit), brennendes Gefühl, Parosmie (Geruchstäuschung).
• +Gelegentlich: Vertigo, Parästhesie, Geschmacksverlust, Geschmacksstörungen.
• +Selten: Tremor, Gleichgewichtsstörungen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: zerebrale Ischämie, einschliesslich Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke, Störungen der psychomotorischen Fähigkeiten (verminderte Reaktionsfähigkeit), brennendes Gefühl, Parosmie (Geruchsstörung).
• -Gelegentlich: Sehstörungen einschliesslich verschwommenes Sehen.
• +Gelegentlich: Visuelle Störungen, einschliesslich verschwommenem Sehen.
• -Gelegentlich: Minderdurchblutung des Herzmuskels einschliesslich Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Tachykardie, Arrhythmie, Herzklopfen, peripheres Ödem.
• +Gelegentlich: Myokardischämie, einschliesslich Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, periphere Ödeme.
• -Häufig: Senkung des Blutdrucks, orthostatische Hypotonie (Störung des orthostatischen Regelsystems), Ohnmacht.
• +Häufig: Arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie (Störung der orthostatischen Regulation), Synkope.
• -Selten: Gefässstenose, Hypoperfusion (Verschlimmerung von Durchblutungsstörungen), Vaskularisation.
• -Unbekannte Häufigkeit: Raynaud-Syndrom.
• +Selten: Gefässstenose, Hypoperfusion (Verminderung des Blutflusses), Vaskularisation.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Raynaud-Syndrom.
• -Häufig: trockener Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Atemnot.
• -Gelegentlich: Bronchospasmus einschliesslich Verschlimmerung von Asthma, verstopfte Nase.
• +Häufig: trockener unproduktiver Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe.
• +Gelegentlich: Bronchospasmus einschliesslich Verschlimmerung von Asthma, Verstopfung der Nase.
• -Häufig: entzündliche Reaktionen des Magen-Darm-Trakts, Verdauungsstörungen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Pankreatitis (es liegen vereinzelte Berichte über Fälle mit tödlichem Ausgang unter ACE-Hemmer-Therapie vor), erhöhte Pankreasenzyme, intestinales Angioödem, Schmerzen im Oberbauch einschliesslich Gastritis, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• +Häufig: entzündliche Reaktionen des Gastrointestinaltrakts, Verdauungsstörungen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen.
• +Gelegentlich: Pankreatitis (es wurden Fälle mit tödlichem Ausgang unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet), erhöhte Pankreasenzyme, intestinales Angioödem, Schmerzen im Oberbauch, einschliesslich Gastritis, Obstipation, Mundtrockenheit.
• -Unbekannte Häufigkeit: Gingivostomatitis herpetica (entzündliche Reaktion in der Mundhöhle).
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Häufigkeit nicht bekannt: Gingivostomatitis herpetica (entzündliche Reaktion in der Mundhöhle).
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Unbekannte Häufigkeit: akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in seltenen Ausnahmefällen mit Todesfolge).
• +Häufigkeit nicht bekannt: akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in sehr seltenen Fällen mit Todesfolge).
• -Häufig: Ausschlag, insbesondere makulopapulös.
• -Gelegentlich: Angioödem (in seltenen Ausnahmefällen kann die Verlegung der Atemwege aufgrund eines Angioödems den Tod zur Folge haben), Juckreiz, Hyperhidrose (übermässiges Schwitzen).
• -Selten: Dermatitis exfoliativa, Urtikaria, Onycholysis.
• +Häufig: Exanthem, insbesondere makulopapulös.
• +Gelegentlich: Angioödem (in sehr seltenen Fällen kann die Obstruktion der Atemwege aufgrund eines Angioödems den Tod zur Folge haben), Pruritus, Hyperhidrose (übermässiges Schwitzen).
• +Selten: Dermatitis exfoliativa, Urtikaria, Onycholyse.
• -Unbekannte Häufigkeit: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, psoriasiforme oder pemphigoide Exantheme und Enantheme, Alopezie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen.
• -Gelegentlich: Gelenkschmerzen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: toxisch-epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus vulgaris, Aggravierung einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, psoriasiforme oder pemphigoide Exantheme und Enantheme, Alopezie.
• +Muskulo-skelettale und Bindegewebserkrankungen
• +Häufig: Muskelkrämpfe, Myalgie.
• +Gelegentlich: Arthralgie.
• -Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion einschliesslich akuter Niereninsuffizienz, Erhöhung der Harnausscheidung, Verschlimmerung einer vorbestehenden Proteinurie, erhöhte Harnstoff- und Kreatininspiegel im Serum.
• +Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschliesslich akuter Niereninsuffizienz, Erhöhung der Harnausscheidung, Aggravierung einer vorbestehenden Proteinurie, erhöhte Harnstoff- und Kreatininspiegel im Serum.
• -Unbekannte Häufigkeit: Gynäkomastie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Gynäkomastie.
• -Die klinischen Symptome einer Überdosierung zeigen sich in der Regel in Form von übermässiger peripherer Vasodilatation (mit ausgeprägter Hypotonie und Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Die Therapie richtet sich nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome. Als Massnahme, die der Elimination von noch nicht resorbiertem Ramipril dienen (wie z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbantien und Natriumsulfat, möglichst innerhalb der 1. halben Stunde) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vital- und Organfunktionen überwacht und nötigenfalls gesichert werden. Bei Hypotonie kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Gabe von α-adrenergen Agonisten und Angiotensin II (falls verfügbar) erwogen werden.
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Effektivität von forcierter Diurese, Änderungen des Urin pH, einer Dialyse oder Hämofiltration zur Beschleunigung der Elimination von Ramipril oder Ramiprilat vor. Wird dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen, so siehe auch «Kontraindikationen».
• +Anzeichen und Symptome
• +Die klinischen Symptome einer Überdosierung zeigen sich in der Regel in Form von übermässiger peripherer Vasodilatation (mit ausgeprägter Hypotonie und Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Niereninsuffizienz.
• +Behandlung
• +Die Therapie richtet sich nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schweregrad der Symptome. Als Massnahmen zur Elimination von noch nicht resorbiertem Ramipril (wie z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat, möglichst innerhalb der ersten halben Stunde) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vital- und Organfunktionen engmaschig überwacht werden. Bei Hypotonie kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Verabreichung von α-adrenergen Agonisten und Angiotensin II (falls verfügbar) erwogen werden.
• +Es liegen noch keine Erfahrungen zur Wirksamkeit von forcierter Diurese, Änderungen des Urin pH, einer Dialyse oder Hämofiltration zur Beschleunigung der Elimination von Ramipril oder Ramiprilat vor. Wird dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen, siehe «Kontraindikationen».
• -Wirkungsmechanismus
• -Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer), der als «pro-drug» vorliegt und nach der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch hepatische Esterasen in die aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird. Ramiprilat steigert die Renin-Aktivität im Plasma und senkt gleichzeitig die Plasmakonzentration von Angiotensin II und Aldosteron.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril beruht im wesentlichen auf einer ACE-Hemmung. Als Folge davon wird die Angiotensin II-Konzentration vermindert, was zu einer Dilatation der peripheren Gefässe und Reduktion des Gefässwiderstandes führt. Es bestehen Hinweise darauf, dass das Gewebe-ACE des Gefässsystems – mehr als das frei zirkulierende ACE – der primäre Angriffspunkt für die hämodynamische Wirkung von Ramipril ist.
• -Das ACE ist mit der Kininase II, einem am Abbau von Bradykinin beteiligten Enzym, identisch. Die ACE-Hemmung durch Ramipril hat deshalb wahrscheinlich auch einen Einfluss auf das Kallikrein-Kinin-Prostaglandin-System.
• -Pharmakodynamik
• -siehe «Wirkungsmechanismus».
• -
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer), der als «Prodrug» vorliegt und nach der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch hepatische Esterasen zur aktiven Form Ramiprilat hydrolysiert wird. Ramiprilat senkt die Plasmakonzentration von Angiotensin II und Aldosteron und steigert gleichzeitig die Renin-Aktivität im Plasma.
• +Die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril beruht im Wesentlichen auf einer ACE-Hemmung. Als Folge davon wird die Angiotensin II-Konzentration vermindert, was zu einer Dilatation der peripheren Gefässe und Reduktion des Gefässwiderstandes führt. Experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass die hämodynamische und antihypertensive Wirkung von Ramiprilat grösstenteils durch die in gewissen Geweben vorhanden ACE-Hemmung erklärt werden kann.
• +Das ACE ist mit der Kininase II, einem am Abbau von Bradykinin beteiligten Enzym, identisch. Die ACE-Hemmung durch Ramipril hat deshalb wahrscheinlich ebenfalls einen Einfluss auf das Kallikrein-Kinin-Prostaglandin-System.
• -Ein bis zwei Stunden nach Einnahme von Ramipril wird bei Patienten mit Hypertonie der Blutdruck sowohl in liegender als auch in stehender Position gesenkt. Der maximale Effekt wird 3-6 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht und hält in der Regel mit den empfohlenen Dosierungen mindestens 24 Stunden an.
• +1-2 Stunden nach Einnahme von Ramipril wird bei Patienten mit Hypertonie der Blutdruck sowohl in liegender als auch stehender Position gesenkt. Die maximale Wirkung wird 3-6 Stunden nach Einnahme erreicht und hält in der Regel mit den empfohlenen Dosen mindestens 24 Stunden an.
• -Durch eine Reduktion der Vor- und Nachlast führt Ramipril-Mepha zu einer Senkung der Arbeitsbelastung des Herzens. Die Herzleistung wird verbessert; das Herzminutenvolumen wird erhöht. Die Herzfrequenz bleibt im Allgemeinen unverändert oder wird bei Tachykardien gesenkt.
• +Durch eine Reduktion der Vor- und Nachlast führt Ramipril-Mepha zu einer Senkung der Arbeitsbelastung des Herzens. Die Herzleistung wird verbessert; das Herzminutenvolumen wird erhöht. Die Herzfrequenz bleibt im Allgemeinen unverändert bzw. wird bei Tachykardien gesenkt.
• -Risikominderung bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko
• -Bei Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter und normaler Auswurffraktion (≥40%) sowie mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko aufgrund vaskulärer Erkrankung (wie manifeste koronare Herzkrankheit, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit in der Anamnese) und/oder Diabetes mellitus vom Typ 2 mit zumindest einem zusätzlichen Risikofaktor (Mikroalbuminurie, Hypertonie mit einem systolischem Blutdruck >160 mm Hg oder einem diastolischen Blutdruck >90 mm Hg, Cholesterinspiegel >5,2 mmol/L, HDL-Cholesterinspiegel <0,9 mmol/L, Rauchen) wurde Ramipril in einer placebokontrollierten Studie an über 9200 Patienten zusätzlich zur Standardtherapie angewendet. Diese Studie zeigte, dass Ramipril die Häufigkeit von Myokardinfarkten, Schlaganfällen, oder kardiovaskulären Todesfällen hochsignifikant verringert. Ausserdem reduziert Ramipril die Gesamtsterblichkeit und verzögert das Entstehen bzw. die Progression einer Herzinsuffizienz.
• +Risikominderung bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko
• +In einer placebokontrollierten Studie wurde Ramipril zusätzlich zur Standardtherapie bei 9'200 Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter und mit normaler Auswurffraktion (≥40%) sowie mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko aufgrund vaskulärer Erkrankung (wie manifeste koronare Herzerkrankung, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit in der Anamnese) und/oder Diabetes mellitus Typ 2 mit zumindest einem zusätzlichen Risikofaktor (Mikroalbuminurie, arterielle Hypertonie mit einem systolischem Blutdruck >160 mm Hg oder einem diastolischen Blutdruck >90 mm Hg, Cholesterinspiegel >5,2 mmol/l, HDL-Cholesterinspiegel <0,9 mmol/l, Tabakabhängigkeit) angewendet. In dieser Studie konnte nachgewiesen werden, dass Ramipril die Häufigkeit von Myokardinfarkten, Schlaganfällen, oder kardiovaskulären Todesfällen hochsignifikant verringert. Darüber hinaus reduziert Ramipril die Gesamtmortalität und verzögert das Entstehen bzw. die Progression einer Herzinsuffizienz.
• -Ramipril verlangsamt das Fortschreiten der Niereninsuffizienz und die Entwicklung von terminalen Nierenversagen. Die Wirkung von Ramipril-Mepha ist vorallem bei höheren Proteinuriewerten und einem grösseren Nierenschaden belegt.
• +Ramipril verlangsamt das Fortschreiten einer Nierenfunktionsstörung und die Entwicklung von terminalem Nierenversagen. Die Wirkung von Ramipril-Mepha ist insbesondere bei erhöhter Proteinurie und erheblichen Nierenläsionen belegt.
• -Die Absorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.
• -Ramipril wird durch Esterasen in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Dicarbonsäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2-4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.
• +Ramipril wird aus dem Gastrointestinaltrakt schnell absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Absorption wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst.
• +Ramipril wird durch Esterasen in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Dicarbonsäure) hydrolysiert. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat wird 2-4 Stunden nach der oralen Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Verabreichung von Ramipril 28%.
• -Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ca. am 4. Behandlungstag erreicht.
• -Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und die für Ramiprilat ca. 56%.
• +Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Eine Steady-state-Plasmakonzentration von Ramiprilat wird nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ungefähr am 4. Behandlungstag erreicht.
• +Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und für Ramiprilat ca. 56%.
• -Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im weiteren abgebaut zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester. Ramiprilat wird glucuroniert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.
• +Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat essentiell ist. Ramipril wird zudem zu inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Estern abgebaut. Ramiprilat wird glucuronidiert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.
• -Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50-60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal elimierte Anteil ca. 30-50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80-90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
• -Die effektive Halbwertzeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13-17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertzeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertzeit von ungefähr 4-5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
• -Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertzeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach 2wöchiger oraler Behandlung mit 1× 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.
• +Nach oraler Einnahme von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität über den Stuhl und ca. 60% über den Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnten ca. 50-60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat betrug die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal eliminierte Anteil ca. 30-50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während der ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten über den Urin und die Galle ausgeschieden. Ca. 80-90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
• +Die für die Dosierung relevante effektive Halbwertszeit beträgt 13-17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertszeit beträgt ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertszeit von ungefähr 4 bis 5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase wird eine Steady-state-Plasmakonzentration von Ramiprilat nach einer täglichen Gabe von ≥2,5 mg Ramipril am 4. Tag erreicht.
• +In Laboruntersuchungen konnte eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertszeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden nachgewiesen werden. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach zweiwöchiger Behandlung mit 1× 5 mg Ramipril täglich keine signifikante Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat nachgewiesen werden.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Ramipril und Ramiprilat verzögert und erfordert eine Dosisanpassung entsprechend der Kreatinin-Clearance.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Leberfunktionsstörungen ist die Umwandlung von Ramipril zu seinem aktiven Metaboliten verzögert. Bei hohen Dosen (10 mg Ramipril) tritt eine langsamere Elimination von Ramiprilat auf. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Leberfunktionsstörungen ist die Umwandlung von Ramipril zu seinem aktiven Metaboliten verzögert. Bei hohen Dosen (10 mg Ramipril) tritt eine langsamere Elimination von Ramiprilat auf. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen werden, siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Ramipril und Ramiprilat verzögert und erfordert eine Dosisanpassung entsprechend der Kreatinin-Clearance, siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• -In chronischen Toxizitätsstudien wurden Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies, inklusive Affen gefunden.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastische Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.
• +In Studien zur chronischen Toxizität wurden Blutbildveränderungen sowie ein Elektrolytungleichgewicht bei allen Spezies, einschliesslich Affen, beobachtet.
• +Mutagenität/Kanzerogenität
• +Langzeitstudien zu Ramipril an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf neoplastische Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsstudien in mehreren Systemen verliefen negativ.
• -Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz.
• -Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung).
• -Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften der Substanz.
• +Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und Laktationszeit führte bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht/Tag zu irreversiblen Nierenläsionen (Nierenbeckenerweiterung).
• +Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. In Tierversuchen geht Ramipril in die Muttermilch über.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -August 2018.
• -Interne Versionsnummer: 4.2
• +Dezember 2021.
• +Interne Versionsnummer: 5.1