• -Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit über 1 Jahr hinaus sind limitiert, mit 3298 Psoriasis-Patienten, die Ixekizumab für mindestens 1 Jahr erhalten haben (5946.7 Patientenjahre Exposition), einschliesslich 1166 Patienten, die Ixekizumab für mindestens 2 Jahre erhalten haben (2941.3 Patientenjahre Exposition).
• -Schwere aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose, Sepsis, schwere opportunistische Infektionen)
• +Schwere aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose, Sepsis, schwere opportunistische Infektionen).
• -Formale in vivo Studien zu Arzneimittel-Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt.
• -Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Ixekizumab eingeleitet wird.
• -Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Acenocoumarol, Phenprocoumon, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), sollten zu Beginn und Ende einer Therapie mit Ixekizumab kontrolliert werden und die Dosis dieser Substanzen bei Bedarf angepasst werden. In Anbetracht seiner langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung von Ixekizumab auf die Aktivität von CYP450-Enzymen nach Beendigung der Behandlung über mehrere Wochen bestehen bleiben.
• +Cytochrom P450 Substrate
• +Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis zeigten, dass die Verabreichung von Ixekizumab mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 (untersucht: Midazolam), CYP2C9 (untersucht: Warfarin), CYP2C19 (untersucht: Omeprazol), CYP1A2 (untersucht: Koffein) oder CYP2D6 (untersucht: Dextromethorphan) metabolisiert werden, keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel hat.
• -Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (ADR) waren Reaktionen an der Injektionstsstelle und Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis). Die meisten Reaktionen waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad.
• +Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionstsstelle und Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis). Die meisten Reaktionen waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für eine Phototherapie oder systemische Therapie waren (UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde auch im Vergleich zu Etanercept untersucht (UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Patienten, die ursprünglich auf Taltz randomisiert wurden und die in Woche 12 einen static Physician Global Assesment Responder -Wert von 0 oder 1 (sPGA (0,1)) erreichten, wurden erneut auf Placebo oder Taltz für weitere 48 Wochen (UNCOVER-1 und UNCOVER-2) randomisiert. Auf Placebo, Etanercept oder Taltz randomisierte Patienten die sPGA (0,1) non Responder waren, erhielten Taltz für bis zu 48 Wochen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für eine Phototherapie oder systemische Therapie waren (UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde auch im Vergleich zu Etanercept untersucht (UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Patienten, die ursprünglich auf Taltz randomisiert wurden und die in Woche 12 einen static Physician Global Assesment Responder-Wert von 0 oder 1 (sPGA (0,1)) erreichten, wurden erneut auf Placebo oder Taltz für weitere 48 Wochen (UNCOVER-1 und UNCOVER-2) randomisiert. Auf Placebo, Etanercept oder Taltz randomisierte Patienten die sPGA (0,1) non Responder waren, erhielten Taltz für bis zu 48 Wochen.
• -Die kombinierten primären Endpunkte in allen drei Studien waren der Anteil Patienten im Vergleich zu Placebo, die in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechen (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = Verbesserung des PASI um mindestens 75%) und einen sPGA-Wert von 0 («frei von») oder 1 («minimal») erreichten. Der Baseline Medianwert des PASI für Patienten aller Therapiegruppen lag zwischen 17.4 und 18.3; 48.3% bis 51.2% der Patienten hatten einen baseline sPGA-Wert von «schwer» oder „sehr schwer“, und der Medianwert der itch Numeric Rating Scale (itch NRS) lag bei Baseline zwischen 6.3 und 7.1.
• +Die kombinierten primären Endpunkte in allen drei Studien waren der Anteil Patienten im Vergleich zu Placebo, die in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechen (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = Verbesserung des PASI um mindestens 75%) und einen sPGA-Wert von 0 («frei von») oder 1 («minimal») erreichten. Der Baseline Medianwert des PASI für Patienten aller Therapiegruppen lag zwischen 17.4 und 18.3; 48.3% bis 51.2% der Patienten hatten einen baseline sPGA-Wert von «schwer» oder «sehr schwer», und der Medianwert der itch Numeric Rating Scale (itch NRS) lag bei Baseline zwischen 6.3 und 7.1.
• - Placebo Taltz 80 mg Q4W Taltz 80 mg Q2W Etanercept 50 mg 2× wöchentlich
• + Placebo Taltz 80 mg Q4W Taltz 80 mg Q2W Etanercept 50 mg 2× wöchentlich
• -Die Dosierung 80 mg Q2W zeigte in allen Studien bei allen Endpunkten eine überlegene Wirksamkeit (siehe Tabellen oben), insbesondere bei hohen Graden der Hautverbesserung (PASI 90, PASI 100, sPGA 0) und bei der Reduktion des Juckreizes. Im Vergleich zu Placebo und Etanercept wurden in Woche 12 signifikant grössere Verbesserungen des Ausgangswerts gezeigt, bei Nagel Psoriasis (gemessen anhand des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)), bei Kopfhaut Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI)) und bei palmoplantarer Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Palmoplantar Severity Index (PPASI)).
• -Taltz war mit einem raschen Einsetzen der Wirkung mit einer Reduktion des mittleren PASI in Woche 2 um >50% verbunden (Abbildung 1). Der Anteil der Patienten, der PASI 75 erreichte, war bereits in Woche 1 in allen drei Studien unter Taltz signifikant grösser als unter Placebo und unter Etanercept. Etwa 25% der mit Taltz behandelten Patienten erreichte bis Woche 2 einen PASI-Wert<5, mehr als 55% erreichten einen PASI-Wert <5 bis Woche 4 mit einem Anstieg auf 85% bis Woche 12 (im Vergleich zu 2.7%, 14% und 53% unter Etanercept). Signifikante Verbesserungen des Juckreiz-Schweregrades wurden in Woche 1 unter Taltz beobachtet.
• +Die Dosierung 80 mg Q2W zeigte in allen Studien bei allen Endpunkten eine überlegene Wirksamkeit (siehe Tabellen oben), insbesondere bei hohen Graden der Hautverbesserung (PASI 90, PASI 100, sPGA 0) und bei der Reduktion des Juckreizes. Im Vergleich zu Placebo und Etanercept wurden in Woche 12 signifikant grössere Verbesserungen des Ausgangswerts gezeigt, bei Nagel Psoriasis (gemessen anhand des Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), bei Kopfhaut Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) und bei palmoplantarer Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]).
• +Taltz war mit einem raschen Einsetzen der Wirkung mit einer Reduktion des mittleren PASI in Woche 2 um >50% verbunden (Abbildung 1). Der Anteil der Patienten, der PASI 75 erreichte, war bereits in Woche 1 in allen drei Studien unter Taltz signifikant grösser als unter Placebo und unter Etanercept. Etwa 25% der mit Taltz behandelten Patienten erreichte bis Woche 2 einen PASI-Wert<5, mehr als 55% erreichten einen PASI-Wert <5 bis Woche 4 mit einem Anstieg auf 85% bis Woche 12 (im Vergleich zu 3%, 14% und 50% unter Etanercept). Signifikante Verbesserungen des Juckreiz-Schweregrades wurden in Woche 1 unter Taltz beobachtet.
• -Abbildung 1. PASI Werte, prozentuale Verbesserung bei jeder Visite nach der Baseline Visite (LOCF) in der Intent-to-treat Population während der Anfangsphase der Therapie (UNCOVER-2 und UNCOVER-3)
• +Abbildung 1. PASI Werte, prozentuale Verbesserung bei jeder Visite nach der Baseline Visite (mBOCF) in der Intent-to-treat Population während der Anfangsphase der Therapie (UNCOVER-2 und UNCOVER-3)
• -Endpunkt 80 mg Q2W (Induktion)/Placebo (Erhaltung) (N=211) 80 mg Q4W (Induktion)/ Placebo (Erhaltung) (N=191) 80 mg Q2W (Induktion)/80 mg Q4W (Erhaltung) (N=221) 80 mg Q4W (Induktion)/ 80 mg Q4W (Erhaltung) (N=195)
• +Endpunkt 80 mg Q2W (Induktion)/Placebo (Erhaltung) (N=211) 80 mg Q4W (Induktion)/Placebo (Erhaltung) (N=191) 80 mg Q2W (Induktion)/80 mg Q4W (Erhaltung) (N=221) 80 mg Q4W (Induktion)/80 mg Q4W (Erhaltung) (N=195)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurden auch in der doppelblinden Studie RHBS im Vergleich zu Ustekinumab untersucht. Dabei war Ixekizumab im Hinblick auf den primären Endpunkt (PASI 90-Ansprechen in Woche 12, Tabelle 3) überlegen.). In allen drei Kategorien des PASI-Ansprechens zeigte sich die Überlegenheit versus Ustekinumab schnell. Die Überlegenheit von Ixekizumab versus Ustekinumab wurde ebenfalls in den nach Gewicht stratifizierten Subgruppen gezeigt.
• +Tabelle 3: PASI-Ansprechraten aus der Vergleichsstudie Ixekizumab versus Ustekinumab
• + Woche 12 Woche 52
• + Ixekizumab* Ustekinumab** Ixekizumab* Ustekinumab**
• +Patienten (n) 136 166 136 166
• +PASI 75, n (%) 120 (88.2%) 114 (68.7%) 120 (88.2%) 126 (75.9%)
• +PASI 90, n (%) 99 (72.8%)§ 70 (42.2%) 104 (76.5%) 98 (59.0%)
• +PASI 100, n (%) 49 (36.0%) 24 (14.5%) 71 (52.2%) 59 (35.5%)
• +
• +* Ixekizumab 160 mg wurde als Initialdosis verabreicht, gefolgt von 80 mg in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12, und anschliessend 80 mg Q4W
• +** Gewichtsbasierte Dosierung: Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden, erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4, anschliessend alle 12 Wochen bis Woche 52 (dosiert nach Gewicht gemäss zugelassener Dosierung)
• +§ p <0.001 versus Ustekinumab (p-Wert nur für den primären Endpunkt)
• +Wirksamkeit bei genitaler Psoriasis
• +Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (IXORA-Q) wurde an 149 erwachsenen Patienten (24% Frauen) mit einer mittelschweren bis schweren genitalen Psoriasis (sPGA des Genitalbereichs von ≥3) durchgeführt. Die Patienten hatten eine Hautbeteiligung von mindestens 1% Body Surface Area (BSA) (60.4% hatten eine Hautbeteiligung von ≥10% BSA) und haben auf mindestens eine vorangegangene topische Therapie zur Behandlung der genitalen Psoriasis nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Die Patienten hatten zumindest eine mittelschwere Plaque-Psoriasis (definiert als sPGA-score ≥3 und waren geeignet für eine Phototherapie und/oder systemische Therapie) über mindestens 6 Monate.
• +Studienteilnehmer, die auf Taltz randomisiert wurden, erhielten eine Initialdosis von 160 mg, gefolgt von 80 mg alle 2 Wochen für eine Dauer von 12 Wochen. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten, die einen sPGA im Genitalbereich von «0» (frei von) oder «1» (minimal) (sPGA-G 0/1) erreichten. In Woche 12 erreichten, unabhängig von der Hautbeteiligung zu Studienbeginn, signifikant mehr Studienteilnehmer unter Taltz einen sPGA-G 0/1 und einen sPGA 0/1 als Studienteilnehmer unter Placebo (Hautbeteiligung zu Studienbeginn von 1% bis <10% BSA bzw. ≥10% BSA: sPGA-G von «0» oder «1»: Taltz 71% bzw. 75%; Placebo: 0% bzw. 13%).
• +
• -Die Behandlung mit Taltz zeigte in der Woche 24 eine signifikante Verbesserung der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse in SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 in Woche 24
• - SPIRIT-P1 SPIRIT-P2
• -Endpunkte Unterschied von Placebo in Ansprechrate (95% CI) Unterschied von Placebo in Ansprechrate (95% CI)
• - PBO (N = 106) Taltz Q4W (N = 107) Taltz Q2W (N = 103) Taltz Q4W Taltz Q2W PBO (N = 118) Taltz Q4W (N = 122) Taltz Q2W (N = 123) Taltz Q4W Taltz Q2W
• +Die Behandlung mit Taltz zeigte in der Woche 24 eine signifikante Verbesserung der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse in SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 in Woche 24
• + SPIRIT-P1 SPIRIT-P2
• +Endpunkte Unterschied von Placebo in Ansprechrate (95% CI) Unterschied von Placebo in Ansprechrate (95% CI)
• + PBO (N = 106) Taltz Q4W (N = 107) Taltz Q2W (N = 103) Taltz Q4W Taltz Q2W PBO (N = 118) Taltz Q4W (N = 122) Taltz Q2W (N = 123) Taltz Q4W Taltz Q2W
• -Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigte Taltz Q2W Dosierungsschema signifikante höhere Ansprechrate für PASI 90 und PASI 100 im Vergleich zu Placebo (p<0.001) und einen klinisch bedeutsamen Nutzen gegenüber dem Q4W Dosierungsschema.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigte Taltz Q2W Dosierungsschema signifikante höhere Ansprechrate für PASI 75, PASI 90 und PASI 100 im Vergleich zu Placebo (p<0.001) und einen klinisch bedeutsamen Nutzen gegenüber dem Q4W Dosierungsschema.
• -In SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 konnten in allen Komponenten der ACR Scores, inkl. der Patientenbeurteilung zum Schmerz, Verbesserungen gezeigt werden.
• +In SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 konnten in allen Komponenten der ACR Scores, einschliesslich der Patientenbeurteilung zum Schmerz, Verbesserungen gezeigt werden.
• -Patienten die mit Taltz behandelt wurden, berichteten von Verbesserungen in der gesundheitsrelevanten Lebensqualität.
• +Patienten die mit Taltz behandelt wurden, berichteten von Verbesserungen in der gesundheitsrelevanten Lebensqualität, die mithilfe des Physical Component Summary des Short Form-36 Health Survey (SF-36 PCS) Score gemessen wurden (p <0.001). Auch eine statistisch signifikante Verbesserung der Müdigkeit konnte im Fatigue Severity NRS gezeigt werden.
• -Nach einer Startdosis von 160 mg wurde der Steady-State mit dem 80 mg Q2W Dosierungsschema in der Woche 8 erreicht. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten Cmax,ss, und Ctrough,ss betrugen 21.5 (9.16) µg/ml und 5.23 (3.19) µg/ml.
• -Nach Umstellung der Dosierungsschema in Woche 12 von 80 mg Q2W auf 80 mg Q4W, würde der Steady-State nach etwa 10 Wochen erreicht werden. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten Cmax,ss, und Ctrough,ss betrugen 14.6 (6.04) µg/ml und 1.87 (1.30) µg/ml.
• +Nach einer Startdosis von 160 mg wurde der Steady-State mit dem 80 mg Q2W Dosierungsschema in der Woche 8 erreicht. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten Cmax,ss, und C trough,ss betrugen 21.5 (9.16) µg/ml und 5.23 (3.19) µg/ml.
• +Nach Umstellung der Dosierungsschema in Woche 12 von 80 mg Q2W auf 80 mg Q4W, würde der Steady-State nach etwa 10 Wochen erreicht werden. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten Cmax,ss, und C trough,ss betrugen 14.6 (6.04) µg/ml und 1.87 (1.30) µg/ml.
• -März 2018.
• +September 2019.