• -Cinacalcet Devatis wird oral gegeben. Es wird empfohlen, Cinacalcet Devatis mit oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen. Die Tabletten sollen als Ganzes eingenommen und nicht geteilt werden.
• -Übliche Dosierung
• +Cinacalcet Devatis wird oral angewendet. Die Tabletten sollten als Ganzes eingenommen und nicht zerkaut, zerstossen oder anderweitig geteilt werden.
• +Es wird empfohlen, Cinacalcet Devatis mit oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen.
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene und ältere Patienten (>65 Jahre) ist 30 mg einmal täglich. Die Dosis wird danach alle 2–4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons (PTH) zwischen 150–300 pg/ml (15.9–31.8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Cinacalcet Devatis gemessen werden.
• -Die Serumkalziumspiegel sollten sowohl während der Dosistitration wie auch innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung häufig kontrolliert werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel ungefähr monatlich gemessen werden. Wenn der Serumkalziumspiegel unter den Normwert fällt, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden, um den Serumkalziumspiegel aufrechtzuerhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Einleitung der Therapie
• +Vor Beginn der Behandlung mit Cinacalcet Devatis muss das Kalzium im Serum bestimmt werden. Der Albuminkorrigierte Kalziumspiegel sollte daher mindestens an der Untergrenze des Normbereiches liegen, bevor die erste Dosis eingenommen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hierbei ist zu beachten, dass der Normbereich für das Serumkalzium von den jeweils verwendeten Methoden abhängig ist und sich daher von Labor zu Labor unterscheiden kann. Gegebenenfalls sollte der Kalziumspiegel vor Therapiebeginn in den unteren Normbereich angehoben werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg einmal täglich.
• +Dosistitration
• +Die Dosis wird danach alle 2–4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons (PTH) zwischen 150–300 pg/ml (15,9–31,8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Cinacalcet Devatis gemessen werden.
• +In der ersten Woche nach Beginn der Therapie, während der Dosistitration sowie nach jeder Dosisanpassung sollte der Serumkalziumspiegel häufig kontrolliert werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel ungefähr monatlich bestimmt werden. Wenn der korrigierte Serumkalziumspiegel unter 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) fällt und/oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird folgendes Vorgehen empfohlen:
• +Korrigierter Serumkalziumspiegel / klinische Symptomatik empfohlene Massnahmen
• +<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder klinische Symptome einer Hypokalzämie Erhöhung des Serumkalziums durch kalziumhaltige Phosphatbinder, Vitamin D-Sterole und/oder Anpassung der Kalziumkonzentration im Dialysat.
• +<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder anhaltende Symptome einer Hypokalzämie trotz Versuchen, das Serumkalzium zu erhöhen Cinacalcet-Dosis reduzieren oder Behandlung vorübergehend aussetzen.
• +≤7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder anhaltende Symptome einer Hypokalzämie und wenn die Vitamin D-Dosis nicht erhöht werden kann Anwendung von Cinacalcet Devatis aussetzen, bis ein Serumkalziumspiegel von 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) erreicht ist und/oder die Symptome der Hypokalzämie abgeklungen sind. Die Behandlung sollte mit der nächsttieferen Dosis von Cinacalcet Devatis wieder aufgenommen werden.
• +
• +
• -Cinacalcet Devatis kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole beinhalten kann, sofern angemessen.
• +Cinacalcet Devatis kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder Vitamin D-Sterole beinhalten kann, sofern angemessen.
• -Nach Absetzen von Etelcalcetid sollte die Behandlung mit Cinacalcet Devatis frühestens begonnen werden, wenn mindestens drei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden. Vor Behandlungsbeginn mit Cinacalcet Devatis ist sicherzustellen, dass die Serumkalziumspiegel im Normbereich liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach Absetzen von Etelcalcetid sollte die Behandlung mit Cinacalcet Devatis frühestens begonnen werden, wenn mindestens drei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden. Vor Behandlungsbeginn mit Cinacalcet Devatis ist sicherzustellen, dass die Serumkalziumspiegel im Normbereich liegen (Empfehlungen zum Vorgehen bei erniedrigtem Serumkalzium siehe oben).
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Cinacalcet Devatis kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg, alle 2–4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3–4× täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Cinacalcet Devatis kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg, alle 2–4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3–4 × täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B, C) sollten bei der Einführung von Cinacalcet Devatis engmaschig kontrolliert werden, da Cinacalcet in diesen Patienten 2- bis 4-fach höhere Plasmaspiegel aufweisen kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung bei Patienten >65 Jahre ist nicht erforderlich.
• -Cinacalcet Devatis ist nicht indiziert für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cinacalcet Devatis Filmtabletten sind für pädiatrische Patienten nicht geeignet, da in dieser Altersgruppe erheblich niedrigere Anfangsdosen erforderlich sind (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B und C) sollten bei Therapiebeginn mit Cinacalcet Devatis engmaschig kontrolliert werden, da die Cinacalcet-Plasmaspiegel bei diesen Patienten 2- bis 4-fach höher sein können (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Hypokalzämie (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Krampfanfälle
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 3883 Dialysepatienten wurde bei 1.2 und 0.8 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Cinacalcet- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe von Anfällen berichtet. Die Gründe für Unterschiede im Auftreten berichteter Krampfanfälle sind nicht klar. Durch eine signifikante Reduktion der Serumkalziumspiegel ist jedoch die Schwelle für die Auslösung von Krampfanfällen gesenkt.
• -Bei Patienten, deren Serumkalziumspiegel tiefer als die unterste Normgrenze lag, wurde in klinischen Studien eine Behandlung mit Cinacalcet nicht begonnen.
• -Es wurde berichtet von lebensbedrohlichen Ereignissen und Todesfällen im Zusammenhang mit Hypokalzämie bei mit Cinacalcet behandelten Patienten, einschliesslich pädiatrischen Patienten. Cinacalcet Devatis ist nicht indiziert für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cinacalcet wurde bei der pädiatrischen Population nicht nachgewiesen. Es wurde von einem Todesfall berichtet bei einem pädiatrischen Studienpatienten mit schwerer Hypokalzämie.
• -Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Konvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was möglicherweise eine ventrikuläre Arrhythmie zur Folge hat. Über Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie sekundär zu einer Hypokalzämie wurde berichtet bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Vorsicht wird geraten bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für QT-Verlängerung wie bei Patienten mit kongenitalem langem QT-Syndrom oder Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche dafür bekannt sind eine QT-Verlängerung hervorzurufen.
• -Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Hypokalzämiesymptome überwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach dem Beginn der Behandlung oder einer Dosisanpassung von Cinacalcet Devatis gemessen werden. Wenn die Erhaltungsdosis eingestellt ist, sollte das Serumkalzium ungefähr monatlich bestimmt werden. Wenn das Serumkalzium unter 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) fällt, aber über 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l) bleibt oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, können kalziumhaltige Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole verwendet werden, um den Serumkalziumspiegel anzuheben. Wenn die Hypokalzämie anhält, sollte die Dosis von Cinacalcet Devatis erniedrigt oder die Behandlung abgebrochen werden. Falls das Serumkalzium unter 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l) fällt oder die Symptome einer Hypokalzämie bestehen bleiben und die Dosis von Vitamin D nicht erhöht werden kann, sollte die Anwendung von Cinacalcet Devatis gestoppt werden bis ein Serumkalziumspiegel von 8.0 mg/dl (2.0 mmol/l) erreicht ist und/oder die Symptome einer Hypokalzämie verschwunden sind. Die Behandlung sollte wieder aufgenommen werden mit der nächst tieferen Dosis von Cinacalcet Devatis.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Cinacalcet erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% bzw. 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l).
• -Es kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln, falls der Parathormonspiegel chronisch unterhalb der unteren Grenze des empfohlenen Zielwerts abfällt (Reduktion der Spiegel auf weniger als 1.5× des höchsten Normalspiegels). Falls die PTH-Spiegel bei mit Cinacalcet Devatis behandelten Patienten tiefer als die unteren empfohlenen Zielwerte sinken, sollten die Dosierung der Vitamin-D-Sterole oder von Cinacalcet Devatis reduziert bzw. die Behandlung abgebrochen werden.
• +Bei mit Cinacalcet behandelten Patienten wurde über lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle im Zusammenhang mit einer Hypokalzämie berichtet.
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Cinacalcet erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% bzw. 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
• +Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Konvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was ventrikuläre Arrhythmien zur Folge haben kann. Über Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien sekundär zu einer Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, berichtet. Zu besonderer Vorsicht wird geraten bei Patienten, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung aufweisen, wie kongenitales langes QT-Syndrom oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, für welche eine QT-Verlängerung bekannt ist.
• +Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung oder nach einer Dosisanpassung von Cinacalcet Devatis bestimmt werden. Zu den empfohlenen Massnahmen im Falle eines erniedrigten Serumkalziums siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Bei Patienten, bei denen der (Albumin-korrigierte) Serumkalziumspiegel unterhalb der Untergrenze des Normbereichs liegt, sollte keine Behandlung mit Cinacalcet Devatis begonnen werden.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die ebenfalls den Serumkalziumspiegel senken, darf Cinacalcet Devatis nur mit Vorsicht angewendet werden. Der Serumkalziumspiegel muss sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten, die Cinacalcet Devatis erhalten, sollten nicht mit Etelcalcetid behandelt werden.
• +Krampfanfälle
• +Bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, wurde über Krampfanfälle berichtet. Eine signifikante Reduktion der Serumkalziumspiegel führt zu einer Senkung der Krampfschwelle. Daher sollte der Serumkalziumspiegel bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese unter der Behandlung mit Cinacalcet Devatis besonders sorgfältig überwacht werden.
• +Einfluss auf die Knochen
• +Wenn der Parathormonspiegel dauerhaft unter dem etwa 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereiches (gemessen mit dem iPTH-Assay) liegt, kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln. Falls die PTH-Spiegel unter der Therapie mit Cinacalcet unter den empfohlenen Zielbereich absinken, sollte die Dosierung der Vitamin D-Sterole oder von Cinacalcet Devatis reduziert bzw. die Behandlung unterbrochen werden.
• +Gelenkveränderungen
• +Eine Hyperkalziämie im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus stellt einen Risikofaktor für eine Chondrokalzinose dar. Es gibt jedoch Hinweise, dass auch ein rascher Abfall des Serumkalziums bei einer Therapie des Hyperparathyreoidismus (z.B. unmittelbar nach Parathyreoidektomie) Symptome einer sogenannten «Pseudogicht» auslösen könnte.
• +Auch unter Anwendung von Cinacalcet wurde über unerwünschte Wirkungen wie Arthralgien, Arthritis oder Gelenkschwellung sowie in Einzelfällen über eine Chondrokalzinose berichtet. Teilweise bildete sich die Symptomatik trotz fortgesetzter Behandlung mit Cinacalcet zurück. Ein Kausalzusammenhang infolge einer raschen Senkung des Kalziumspiegels im Serum kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 3883 Dialysepatienten wurde bei 2.9 bzw. 2.5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Cinacalcet- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe über Neoplasien berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Cinacalcet wurde nicht hergestellt.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie an 3883 Dialysepatienten wurde bei 2,9 bzw. 2,5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Cinacalcet- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe über Neoplasien berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Cinacalcet wurde nicht hergestellt.
• -Bei Patienten im Endstadium der Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel oftmals unter dem normalen Grenzwert. In einer klinischen Studie mit dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sanken die freien Testosteronwerte bei Patienten in der Cinacalcet Gruppe um einen Mittelwert von 31.3% und bei den Patienten in der Placebo-kontrollierten Gruppe um 16.3% nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten.
• -Nach 3 Jahren wurde keine weitere Senkung der freien und der totalen Testosteronkonzentration festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme der Serumtestosteronwerte ist unbekannt.
• +Bei Patienten im Endstadium der Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel oftmals unterhalb des Normbereichs. In einer klinischen Studie mit dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sanken die freien Testosteronwerte bei Patienten nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten unter Cinacalcet um durchschnittlich 31,3%, unter Placebo um 16,3%. Nach 3 Jahren wurde keine weitere Senkung von freiem oder totalem Testosteron festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme der Serumtestosteronwerte ist unbekannt.
• -Gelenkveränderungen
• -Eine Hyperkalzämie im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus stellt einen Risikofaktor für eine Chondrokalzinose dar. Es gibt jedoch Hinweise, dass auch ein rascher Abfall des Serumkalziums bei einer Therapie des Hyperparathyreoidismus (z.B. unmittelbar nach Parathyreoidektomie) Symptome einer sogenannten «Pseudogicht» auslösen könnte.
• -Auch unter Anwendung von Cinacalcet wurde über unerwünschte Wirkungen wie Arthralgien, Arthritis oder Gelenkschwellung sowie in Einzelfällen über eine Chondrokalzinose berichtet. Teilweise bildete sich die Symptomatik trotz fortgesetzter Behandlung mit Cinacalcet zurück. Ein Kausalzusammenhang infolge einer raschen Senkung des Kalziumspiegels im Serum kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• +Pädiatrische Population
• +Auch bei pädiatrischen Patienten wurde unter Anwendung von Cinacalcet über Komplikationen einer schweren Hypokalziämie bis hin zu einem Fall mit letalem Ausgang berichtet. Cinacalcet Devatis Filmtabletten sind für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht zugelassen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Wechselwirkungen mit Nahrung
• -Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet wird die maximale Plasmakonzentration von Cinacalcet in ungefähr 2–6 Stunden erreicht. Die Verabreichung von Cinacalcet Devatis mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50–80%igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Cinacalcet. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.
• -Ketoconazol
• -Cinacalcet wird teilweise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken Hemmstoff von CYP3A4, resultiert in einer ungefähr 2-fachen Erhöhung der Cinacalcet-Spiegel. Eine Dosisanpassung von Cinacalcet Devatis ist notwendig, wenn ein Patient, der Cinacalcet Devatis einnimmt, eine Therapie mit einem starken Hemmstoff (z.B. Ketoconazol, Erythromycin, Itraconazole) oder einem Induktor dieses Enzyms (z.B. Rifampicin, Phenytoin) beginnt oder beendet.
• -Arzneistoffe, die durch CYP2D6 metabolisiert werden
• -Cinacalcet ist ein Hemmstoff von CYP2D6. Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte die Desipramin-Exposition um das 3.6-fache in schnellen CYP2D6-Metabolisierern. Daher können Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeter Medikation notwendig sein, wenn Cinacalcet Devatis zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Metoprolol) und besonders diejenigen mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Flecainid, und die meisten trizyklischen Antidepressiva).
• -Dextromethorphan
• -Mehrfachdosen von 50 mg Cinacalcet erhöhten die AUC von 30 mg Dextromethorphan (hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert) in extensiven CYP2D6-Metabolisierern um das 11-fache.
• -Amitriptylin
• -Gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet mit Amitriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum, welches teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, erhöht bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 die Exposition von Amitriptylin und seines aktiven Metaboliten Nortriptylin um ungefähr 20%. Eine Dosisreduktion von Amitriptylin kann bei einigen Patienten unter Cinacalcet Devatis notwendig sein.
• -Arzneistoffe, die durch andere Cytochrom P450-Enzyme (CYP) metabolisiert werden
• -Basierend auf in-vitro Daten ist Cinacalcet in klinisch erreichten Konzentrationen kein Hemmstoff anderer CYP-Enzyme. Cinacalcet ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
• -Es konnten keine Interaktionen beobachtet werden, wenn Cinacalcet Devatis gleichzeitig mit folgenden Arzneimitteln zusammen verabreicht wurde, welche häufig in der Patientenzielgruppe verwendet werden: Sevelamer, Calciumcarbonat, Warfarin und Pantoprazol.
• -Midazolam
• -Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) mit oral verabreichtem Midazolam (2 mg), einem Substrat von CYP3A4 und CYP3A5, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Daten legen nahe, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik jener von CYP3A4 metabolisierten Arzneimittelklassen, wie bestimmte Immunsuppressiva einschliesslich Cyclosporin und Tacrolimus, nicht beeinflusst.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Cinacalcet
• +CYP3A4-Inhibitoren
• +Cinacalcet wird teilweise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, resultiert in einer ungefähren Verdopplung der Cinacalcet-Spiegel. Eine Dosisanpassung von Cinacalcet Devatis ist notwendig, wenn ein Patient, der Cinacalcet Devatis einnimmt, eine Therapie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, Voriconazol, Cobicistat) oder einem CYP3A4-Induktor (z.B. Barbiturate, Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut) beginnt oder beendet.
• +Einfluss von Cinacalcet auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +CYP2D6-Substrate
• +Cinacalcet ist ein Inibitor von CYP2D6.
• +Dextromethorphan: Mehrfachdosen von 50 mg Cinacalcet erhöhten die AUC von 30 mg Dextromethorphan (hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert) in extensiven CYP2D6-Metabolisierern um das 11-Fache.
• +Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern die Desipramin-Exposition auf das 3,6-Fache.
• +Amitriptylin: Gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet mit Amitriptylin, einem trizyklischen Antidepressivum, welches teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 die Exposition von Amitriptylin und seines aktiven Metaboliten Nortriptylin um ungefähr 20%.
• +Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Metoprolol), kann daher notwendig sein, wenn diese zusammen mit Cinacalcet angewendet werden. Dies gilt insbesondere für Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite (z.B. Flecainid sowie die meisten trizyklischen Antidepressiva).
• +CYP3A4-Substrate
• +Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) mit oral verabreichtem Midazolam (2 mg), einem Substrat von CYP3A4 und CYP3A5, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Daten legen nahe, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 bzw. CYP3A5 metabolisiert werden (z.B. bestimmte Immunsuppressiva wie Cyclosporin und Tacrolimus), nicht beeinflusst.
• +Substrate anderer Cytochrom P450-Enzyme
• +Basierend auf in-vitro Daten ist Cinacalcet in klinisch erreichten Konzentrationen kein Inhibitor anderer CYP-Enzyme. Cinacalcet ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
• +Es wurden keine Interaktionen beobachtet, wenn Cinacalcet Devatis gleichzeitig zusammen mit folgenden Arzneimitteln verabreicht wurde, welche häufig in der Patientenzielgruppe verwendet werden: Sevelamer, Calciumcarbonat, Warfarin und Pantoprazol.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie den Serumkalziumspiegel senken
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen den Serumkalziumspiegel senken, zusammen mit Cinacalcet Devatis kann das Risiko einer Hypokalzämie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zur Anwendung von Cinacalcet Devatis bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine schädigenden Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Foeten, Geburt oder postnatale Entwicklung gaben, sollte Cinacalcet Devatis in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).
• +Zur Anwendung von Cinacalcet Devatis bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf schädigende Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Foeten, Geburt oder postnatale Entwicklung ergeben haben, sollte Cinacalcet Devatis in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Cinacalcet wird in die Muttermilch von stillenden Ratten ausgeschieden, mit einem hohen Milch zu Plasma-Verhältnis. Unter Berücksichtigung der Wichtigkeit von Cinacalcet Devatis für die Mutter, sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Cinacalcet Devatis-Behandlung zu beenden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte tritt Cinacalcet mit einem hohen Milchzu-Plasma-Verhältnis in die Muttermilch über. Unter Berücksichtigung der Relevanz der Behandlung für die Mutter, sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder auf eine Anwendung von Cinacalcet Devatis zu verzichten.
• -Unerwünschte Wirkungen: definiert als unerwünschte Ereignisse, welche zumindest möglicherweise (basierend auf einer Beurteilung der Kausalität nach bestem Wissen) mit der Cinacalcet-Behandlung im Zusammenhang stehen und welche in doppelblinden klinischen Prüfungen häufiger als unter Placebo berichtet wurden. Diese werden entsprechend folgender Einteilungskonvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; <1/10), gelegentlich (≥1/1'000; <1/100), selten (≥1/10'000; <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Unerwünschte Wirkungen: definiert als unerwünschte Ereignisse, welche zumindest möglicherweise (basierend auf einer Beurteilung der Kausalität nach bestem Wissen) mit der Cinacalcet-Behandlung im Zusammenhang stehen und welche in doppelblinden klinischen Prüfungen häufiger als unter Placebo berichtet wurden. Diese werden entsprechend folgender Einteilungskonvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; <1/10), gelegentlich (≥1/1000; <1/100), selten (≥1/10'000; <1/1000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Sicherheit in der pädiatrischen Population
• +In klinischen Studien wurden insgesamt 66 pädiatrische Patienten (im Alter von 8 Monaten bis <18 Jahren) mit Cinacalcet behandelt. Dabei trat bei 24,1% der Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis einer Hypokalzämie auf (entsprechend 64,5 Fällen pro 100 Patientenjahren), davon in einem Fall mit letalem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Auftitrierte Dosen von bis zu 300 mg einmal täglich erwiesen sich bei dialysepflichtigen Patienten als unbedenklich.
• +Auftitrierte Dosen von bis zu 300 mg einmal täglich wurden bei dialysepflichtigen Patienten ohne
• +unerwünschte Folgen angewendet.
• -Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivität der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zur Knochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agenz. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.
• +Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivität der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zur Knochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agens. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel, indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.
• +Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge
• +Der Nadir des PTH tritt ungefähr 2-6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht der Cmax von Cinacalcet (siehe «Pharmakokinetik»). Nach Erreichen des Steady-State bleiben die Serumkalziumspiegel über das Dosierungsintervall konstant.
• +
• -Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n= 1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Vitamin-D-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine Vitamin-D-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin-D-Dosierungen wurden konstant gehalten bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphatämie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien, welche Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3–4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1× täglich, um ein iPTH zwischen 100–250 pg/ml (10.6–26.5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1.5 und 4× höher als die obere Grenze des Normalbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28,7 und 968,5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen BasisiPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77.7 bzw. 72.4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca × P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.
• -Reduktionen der iPTH- und Ca × P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca × P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der BasisiPTH-Konzentration), der Dialysemodalitäten (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon ob die Patienten Vitamin-D-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31.8 bis ≤53.0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53.0 bis 84.8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84.8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca × P-Spiegel, unabhängig vom Ca × P-Spiegel vor der Behandlung.
• -EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalität oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0.93; 95% Konfidenzintervall (KI): 0.85, 1.02; p= 0.112). Nach Anpassung der Baseline Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0.88 (95% CI: 0.79, 0.97).
• +Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n= 1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Vitamin D-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine Vitamin D-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin-D-Dosierungen wurden konstant gehalten bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphatämie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien, welche Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3–4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1× täglich, um ein iPTH zwischen 100–250 pg/ml (10,6–26,5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1,5 und 4× höher als die obere Grenze des Normbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28,7 und 968,5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen BasisiPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77,7 bzw. 72,4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca × P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.
• +Reduktionen der iPTH- und Ca × P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca × P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der BasisiPTH-Konzentration), der Dialysemodalitäten (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon, ob die Patienten Vitamin D-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31,8 bis ≤53,0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53,0 bis 84,8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84,8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca × P-Spiegel, unabhängig vom Ca × P-Spiegel vor der Behandlung.
• +EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalität oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0,93; 95% Konfidenzintervall (KI): 0,85, 1,02; p = 0,112). Nach Anpassung der Baseline Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0,8 (95% CI: 0,79; 0,97).
• -Der primäre Endpunkt der Studie war eine Verringerung des Serumkalziums am Ende der Titrationsphase von ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l).
• -Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums von ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12.4 mg/dl (3.5 mmol/l auf 3.1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12.7 mg/dl auf 10.4 mg/dl (3.2 mmol/l auf 2.6 mmol/l) zurückging.
• -67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalziums (>11.3 mg/dl (2.82 mmol/l) und ≤12.5 mg/dl (3.12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Cinacalcet zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren fort mit einer 24-wöchigen Open-Label Extensionsphase zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10.3 mg/dl (2.57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0.25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75.8% vs 0%, p <0.001, respektive 84.8% vs 5.9%, p <0.001).
• +Der primäre Endpunkt der Studie war eine Verringerung des Serumkalziums am Ende der Titrationsphase von ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).
• +Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums von ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l auf 3,1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12,7 mg/dl auf 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l auf 2,6 mmol/l) zurückging.
• +67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalziums (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) und ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Cinacalcet zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren fort mit einer 24-wöchigen Open-Label Extensionsphase zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75,8% vs 0%, p<0,001, respektive 84,8% vs 5,9%, p<0,001).
• -Nach der Absorption fällt die Cinacalcet Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30–40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.
• +Die Verabreichung von Cinacalcet zusammen mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50-80%igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.
• +Nach der Absorption fällt die Cinacalcet-Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30–40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.
• -Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Der Nadir für PTH tritt ungefähr 2–6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht dem Tmax von Cinacalcet. Nach Erreichen des Steady-State bleiben die Serumkalziumspiegel über das Dosierungsintervall konstant.
• -Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei – berechnet auf AUC Basis – bei 0.4 Mal der maximalen Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4.4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.
• +Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei – berechnet auf AUC Basis – bei 0,4 Mal der maximalen Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4,4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC-Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.
• -April 2020.
• +November 2020.