• +Lactoseintoleranz
• +Zurampic enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Exsikkose
• -In den Phase 3 randomisierten kontrollierten Studien mit Lesinurad wurden kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle (kardiovaskuläre Todesfälle, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) als schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse definiert. In den randomisierten kontrollierten Studien betrug die Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (pro 100 Patientenjahre Exposition) 3 (0,71) für Placebo, 4 (0,96) für Lesinurad 200 mg und 8 (1,94) für Lesinurad 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor. Inzidenzraten für Lesinurad 200 mg und 400 mg im Vergleich mit Placebo waren entsprechend 1.36 (95% CI: 0.23, 9.25) und 2.71 (95% CI: 0.66, 16.00).
• +In den Phase 3 randomisierten kontrollierten Studien mit Lesinurad wurden kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle (kardiovaskuläre Todesfälle, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) als schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse definiert. In den randomisierten kontrollierten Studien betrug die Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (pro 100 Patientenjahre Exposition) 3 (0,71) (95% CI 0.23, 2.21) für Placebo, 4 (0,96) (95% CI 0.36, 2.57) für Lesinurad 200 mg und 8 (1,94) (95% CI 0.97, 3.87) für Lesinurad 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor. Ein kausaler Zusammenhang mit Zurampic wurde nicht hergestellt. Alle Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, die mit Zurampic 200 mg behandelt wurden, wiesen in der Vorgeschichte Herzversagen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt auf. Nachträgliche Analysen in einer Untergruppe von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko vor Behandlungsbeginn (definiert als transitorische ischämische Attacke, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, periphere Verschlusskrankheit und/oder Schlaganfall) zeigten, dass die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse 1/52 für Placebo und 4/53 für Zurampic 200 mg in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor betrug.
• +Andere besondere Patientengruppen
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eCRCL 30–89 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit von Zurampic festgestellt.
• +Zurampic wird als eine 50:50-Mischung von Lesinurad-Atropisomeren angewendet. Das Verhältnis von Atropisomer 1 zu Atropisomer 2 AUC (0-24) war 44:56, da Atropisomer 1 einen umfangreicheren Metabolismus als Atropisomer 2 durchläuft. Dies führt zu einer geringeren Plasma-Exposition von Atropisomer 1 als von Atropisomer 2.
• -Lesinurad ist weitgehend (zu mehr als 98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Lesinurad im Steady State betrug nach intravenöser Verabreichung etwa 20 l.
• +Lesinurad ist weitgehend (zu mehr als 98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Lesinurad im Steadystate betrug nach intravenöser Verabreichung etwa 20 l. Das mittlere Plasma-zu-Blut-Verhältnis der AUC und Cmax von Lesinurad betrug etwa 1,8. Das lässt darauf schliessen, dass die Radioaktivität vor allem im Plasmaraum verbleibt und nicht extensiv in rote Blutkörperchen penetriert oder partitioniert.
• -Lesinurad ist einem oxidativen Metabolismus, vorwiegend durch Cytochrom P450 CYP2C9, unterworfen. Die Plasmaexpositionen der Metaboliten sind minimal (<10% des unveränderten Lesinurad). Es ist nicht bekannt, dass Metabolite zur harnsäuresenkenden Wirkung von Lesinurad beitragen. Ein kurzlebiger Oxid-Metabolit wird rasch durch mikrosomale Epoxidhydrolase in der Leber eliminiert und kann im Plasma nicht nachgewiesen werden.
• +Lesinurad ist einem oxidativen Metabolismus, vorwiegend durch Cytochrom P450 CYP2C9, unterworfen. Die Plasmaexpositionen der Metaboliten sind minimal (<10% des unveränderten Lesinurad). Es ist nicht bekannt, dass Metabolite zur harnsäuresenkenden Wirkung von Lesinurad beitragen. Ein kurzlebiger Oxid-Metabolit wird rasch durch mikrosomale Epoxidhydrolase (meH) in der Leber eliminiert und kann im Plasma nicht nachgewiesen werden.
• -Innerhalb von 7 Tagen nach Gabe einer Einzeldosis von radiomarkiertem Lesinurad wurden 63% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin und 32% in den Fäzes gefunden. Die Radioaktivität im Urin wurde zum grössten Teil (>60% der Dosis) in den ersten 24 Stunden nachgewiesen. Etwa 30% der Dosis entfielen auf unverändertes Lesinurad im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Lesinurad betrug nach Gabe einer Einzeldosis etwa 5 Stunden. Lesinurad akkumuliert nicht nach Mehrfachgabe.
• +Die renale Clearance beträgt 25,6 ml/min (VK=56 %). Lesinurad verfügt über eine hohe Proteinbindung und hohe renale Clearance (im Vergleich zur typischen glomerulären Filtrationsrate beim Menschen). Dies deutet auf eine wichtige Rolle einer aktiven Sekretion bei der renalen Ausscheidung von Lesinurad hin. Innerhalb von 7 Tagen nach Gabe einer Einzeldosis von radiomarkiertem Lesinurad wurden 63% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin und 32% in den Fäzes gefunden. Die Radioaktivität im Urin wurde zum grössten Teil (>60% der Dosis) in den ersten 24 Stunden nachgewiesen. Etwa 30% der Dosis entfielen auf unverändertes Lesinurad im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Lesinurad betrug nach Gabe einer Einzeldosis etwa 5 Stunden. Lesinurad akkumuliert nicht nach Mehrfachgabe.
• +Linearität/Nichtlinearität
• +Nach mehreren Dosen Lesinurad einmal täglich ergab sich kein Nachweis einer zeitabhängigen Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Dosisproportionalität blieb erhalten.
• +In vitro-Untersuchung von Wechselwirkungen
• +Lesinurad wird vor allem durch CYP2C9 und mEH metabolisiert und zu einem kleineren Ausmass durch CYP1A1, CYP2C19 und CYP3A. In vitro ist Lesinurad ein Inhibitor von CYP2C8, aber nicht von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und mEH. Darüber hinaus ist Lesinurad ein in vitro Induktor von CYP2B6 und CYP3A via CAR/PXR. In vivo ist Lesinurad weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP2C9 und 2C8, aber ein schwacher bis moderater Induktor von CYP3A. CYP2B6 wurde in vivo nicht untersucht.
• +Lesinurad ist ein Substrat von OATP1B1, OAT1, OAT3 und OCT1. In vitro ist Lesinurad ein Inhibitor von OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 und OCT1 bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen. Jedoch wurde die in vivo Aktivität von OATP1B1, OAT1, OAT3 und OCT1 durch Lesinurad nicht beeinflusst. Lesinurad ist kein in vitro Inhibitor vom P-Glykoprotein, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1 und MATE2-K.
• +
• -Die Lesinuradexposition ist bei Personen mit schlechtem CYP2C9-Metabolismus erhöht; Zurampic sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da ein erhöhtes Risiko für renale unerwünschte Wirkungen vorliegen kann.
• +Etwa die Hälfte einer oralen Dosis Lesinurad wird über den CYP2C9-Stoffwechsel ausgeschieden. Die Auswirkungen des CYP2C9-Genotyps auf die Pharmakokinetik von Lesinurad wurde bei 8 gesunden Probanden und 59 Gichtpatienten untersucht, die pro Tag zwischen 200 und 600 mg Lesinurad mit oder ohne Xanthin-Oxidase-Inhibitoren erhielten. Bei der 400-mg-Dosis wurde im Vergleich zu Personen mit extensivem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 *1/*1 [N=41]) bei Personen mit intermediärem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 *1/*3 [N=4]) eine erhöhte Lesinuradexposition nachgewiesen (AUC-Erhöhung um etwa 22 %). Dies galt auch bei Personen mit schlechtem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 *3/*3 [N=1], AUC-Erhöhung um etwa 111 %). Die AUC-Erhöhung ging mit einer vermehrten Lesinurad-Ausscheidung über die Nieren einher. Die einzelnen Werte lagen jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Personen mit extensivem Metabolismus beobachtet wurde.
• +Bei Patienten, die aufgrund der Vorgeschichte oder Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten als langsame Metabolisierer für CYP2C9 bekannt sind oder ein solcher Verdacht besteht, sollte Zurampic mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und ethnische Gruppe keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lesinurad.
• +Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und ethnische Gruppe keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lesinurad. Basierend auf pharmakokinetische Simulationsmodelle wird für Patienten mit einer mässigen Nierenfunktionsstörung und reduzierter CYP2C9-Aktivität (bei gleichzeitiger Gabe von einem CYP2C9-Inhibitor oder Langsam-Metabolisierer von CYP2C9) eine erhöhte AUC von circa 200 % im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion und unbeeinträchtigter CYP2C9-Aktivität vorausgesagt.
• -November 2016
• +November 2018