• -Ixazomibzitrat.
• +Ixazomib als Ixazomibzitrat.
• -Excip. pro capsula.
• +Kapselinhalt: Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Talkum.
• +Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172) rot (Ninlaro 2,3 mg und 4,0 mg), gelb (Ninlaro 4,0 mg) bzw. schwarz (Ninlaro 3,0 mg).
• +Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172), Ammoniaklösung 30%.
• -Die empfohlene Anfangsdosis NINLARO beträgt 4 mg (eine Kapsel) oral einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.
• +Die empfohlene Anfangsdosis NINLARO beträgt 4 mg (eine Hartkapsel) oral einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.
• -·Nichthämatologische Toxizitäten müssen sich nach Ermessen des Arztes allgemein bis zum Ausgangszustand des Patienten oder ≤ Grad 1 rückbilden.
• +·Nicht-hämatologische Toxizitäten müssen sich nach Ermessen des Arztes allgemein bis zum Ausgangszustand des Patienten oder ≤ Grad 1 rückbilden.
• -Thrombozytenzahl <30'000/mm3 ·NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis Thrombozytenzahl ≥30'000/mm3. ·Bei Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der entsprechenden Fachinformation sowie mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren. ·Sinkt die Thrombozytenzahl erneut <30'000/mm3, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die Thrombozytenzahl ≥30'000/mm3. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren. *
• +Thrombozytenzahl <30'000/mm3 ·NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis Thrombozytenzahl ≥30'000/mm3. ·Bei Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der entsprechenden Fachinformation sowie mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren. ·Sinkt die Thrombozytenzahl erneut <30'000/mm3, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die Thrombozytenzahl ≥30'000/mm3. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren.*
• -Absolute Neutrophilenzahl <500/mm3 ·NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die absolute Neutrophilenzahl ≥500/mm3. Gemäss den klinischen Leitlinien kann auch das Hinzufügen von G-CSF in Betracht gezogen werden. ·Bei Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der entsprechenden Fachinformation sowie mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren. ·Sinkt die Neutrophilenzahl erneut <500/mm3, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die Neutrophilenzahl ≥500/mm3. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren. *
• +Absolute Neutrophilenzahl <500/mm3 ·NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die absolute Neutrophilenzahl ≥500/mm3. ·Gemäss den klinischen Leitlinien kann auch das Hinzufügen von G-CSF in Betracht gezogen werden. ·Bei Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der entsprechenden Fachinformation sowie mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren. ·Sinkt die Neutrophilenzahl erneut <500/mm3, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die Neutrophilenzahl ≥500/mm3. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren.*
• -Pädiatrische Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -Leberfunktionsstörung
• +Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Nierenfunktionsstörung
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einer Anfangsdosis von 4 mg Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde in einer globalen klinischen Studie mit asiatischen Patienten nachgewiesen. Bei kaukasischen und asiatischen Patienten gab es eine Überschneidung der AUC von Ixazomib; Jedoch war die mittlere AUC bei asiatischen Patienten um 35% erhöht. Eine genaue Beobachtung dieser Patienten wird empfohlen. Siehe Abschnitt «Dosisanpassungen».
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einer Anfangsdosis von 4 mg Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde in einer globalen klinischen Studie mit asiatischen Patienten nachgewiesen. Bei kaukasischen und asiatischen Patienten gab es eine Überschneidung der AUC von Ixazomib; jedoch war die mittlere AUC bei asiatischen Patienten um 35% erhöht. Eine genaue Beobachtung dieser Patienten wird empfohlen. Siehe Abschnitt «Dosisanpassungen».
• -NINLARO sollte jeweils etwa zur gleichen Tageszeit an den Tagen 1, 8 und 15 mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach der Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Kapsel muss vollständig und mit Wasser geschluckt werden. Die Kapsel darf nicht zerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).
• +NINLARO sollte jeweils etwa zur gleichen Tageszeit an den Tagen 1, 8 und 15 mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach der Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Hartkapsel muss vollständig und mit Wasser geschluckt werden. Die Hartkapsel darf nicht zerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).
• -Thrombozytopenien wurden unter NINLARO beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Thrombozyten-Nadir trat dabei üblicherweise zwischen den Tagen 14-21 des sich wiederholenden 28-tägigen Zyklus auf. Zu Beginn des nächsten Zyklus war der Wert auf die Ausgangszahl zurückgekehrt. Drei Prozent der Patienten unter NINLARO und 1% der Patienten unter Placebo wiesen während der Behandlung eine Thrombozytenzahl ≤10'000/mm3 auf. Weniger als 1% der Patienten unter beiden Behandlungen wiesen während der Behandlung eine Thrombozytenzahl ≤5'000/mm3 auf. Die Thrombozytopenie führte bei <1% der Patienten unter NINLARO und 2% der Patienten unter Placebo zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel. Die Thrombozytopenie führte nicht zu einem Anstieg von hämorrhagischen Ereignissen oder von Thrombozytentransfusionen.
• +Thrombozytopenien wurden unter NINLARO beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Thrombozyten-Nadir trat dabei üblicherweise zwischen den Tagen 14-21 des sich wiederholenden 28-tägigen Zyklus auf. Zu Beginn des nächsten Zyklus war der Wert auf die Ausgangszahl zurückgekehrt. Die Thrombozytopenie führte nicht zu einem Anstieg von hämorrhagischen Ereignissen oder von Thrombozytentransfusionen.
• -Über Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe wurde unter NINLARO berichtet. Gelegentlich war die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika sowie unterstützender Massnahmen erforderlich. Diarrhoe führte bei 1% der Patienten unter NINLARO und <1% der Patienten unter Placebo zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel. Die Dosis sollte bei schweren Symptomen (Grad 3-4) angepasst werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Über Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe wurde unter NINLARO berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Gelegentlich war die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika sowie unterstützender Massnahmen erforderlich. Die Dosis sollte bei schweren Symptomen (Grad 3-4) angepasst werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die meisten unerwünschten Reaktionen einer peripheren Neuropathie waren vom Grad 1 (18% im NINLARO- und 14% im Placebo-Regime) und vom Grad 2 (8% im NINLARO- und 5% im Placebo-Regime). Unerwünschte Reaktionen einer peripheren Neuropathie vom Grad 3 wurden bei 2% in beiden Regimen beobachtet; es kam zu keinen Grad-4-Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen.
• -Die am häufigsten berichtete Reaktion war eine periphere sensorische Neuropathie (19% im NINLARO- und 14% im Placebo-Regime). Periphere motorische Neuropathien wurden in beiden Regimen gelegentlich beobachtet (<1%). Periphere Neuropathien führten bei 1% der Patienten in beiden Regimen zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel. Die Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden. Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten, die mit NINLARO behandelt wurden, wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden. Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Periphere Ödeme wurden bei 25% der Patienten im NINLARO-Regime und 18% der Patienten im Placebo-Regime berichtet. Die meisten unerwünschten Reaktionen in Form peripherer Ödeme waren vom Grad 1 (16% im NINLARO- und 13% im Placebo-Regime) und vom Grad 2 (7% im NINLARO- und 4% im Placebo-Regime).
• -Periphere Ödeme vom Grad 3 wurden bei 2% der Patienten im NINLARO-Regime und 1% der Patienten im Placebo-Regime berichtet. Es wurden keine peripheren Ödeme vom Grad 4 berichtet. Es wurden keine Behandlungsabbrüche aufgrund peripherer Ödeme berichtet. Die zugrundeliegenden Ursachen sollten untersucht und bei Bedarf unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Die Dosierung von Dexamethason sollte entsprechend der Fachinformation bzw. die Dosierung von NINLARO entsprechend den Dosierungsvorschriften für den Fall des Auftretens von Symptomen vom Grad 3 oder 4 angepasst werden.
• +Unter Therapie mit NINLARO wurden periphere Ödeme berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die zugrundeliegenden Ursachen sollten untersucht und bei Bedarf unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Die Dosierung von Dexamethason sollte entsprechend der Fachinformation bzw. die Dosierung von NINLARO entsprechend den Dosierungsvorschriften für den Fall des Auftretens von Symptomen vom Grad 3 oder 4 angepasst werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Sicherheitspopulation der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Phase-3-Studie umfasste 720 Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktärem multiplem Myelom, die NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (NINLARO-Regime; N=360) oder Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Placebo-Regime; N=360) erhielten.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20%) unter dem NINLARO-Regime umfassten Diarrhoe, Verstopfung, Thrombozytopenie, periphere Neuropathie, Übelkeit, periphere Ödeme, Erbrechen und Rückenschmerzen. Zu den bei ≥2% der Patienten beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten Thrombozytopenie (2%) und Diarrhoe (2%). Bei allen unerwünschten Wirkungen wurden bei <1% der Patienten unter dem NINLARO-Regime ein oder mehrere der drei Arzneimittel abgesetzt.
• +Die Sicherheitspopulation der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Phase-3-Studie umfasste 720 Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktärem multiplem Myelom, die NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (NINLARO-Regime; N=361) oder Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Placebo-Regime; N=359) erhielten.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20%) unter dem NINLARO-Regime umfassten Diarrhoe, Thrombozytopenie, Verstopfung, periphere Neuropathie, Übelkeit, Infektion der oberen Atemwege, periphere Ödeme, Rückenschmerzen, Rash, Erbrechen und Bronchitis. Zu den bei ≥2% der Patienten beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten Diarrhoe (3%), Thrombozytopenie (2%) und Bronchitis (2%).
• -Sehr häufig (alle Grade): Infektion der oberen Atemwege (19%).
• +Sehr häufig (alle Grade): Infektion der oberen Atemwege (27%), Bronchitis (22%).
• -Gelegentlich (Grad 3): Infektion der oberen Atemwege, Herpes Zoster.
• +Häufig (Grad 3): Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis.
• +Gelegentlich (Grad 3): Herpes Zoster.
• -Sehr häufig (alle Grade): Thrombozytopenie* (28%).
• -Sehr häufig (Grad 3): Thrombozytopenie* (10%).
• +Sehr häufig (alle Grade): Thrombozytopenie* (37%).
• +Sehr häufig (Grad 3): Thrombozytopenie* (13%).
• -Sehr häufig (alle Grade): Periphere Neuropathien* (28%).
• +Sehr häufig (alle Grade): Periphere Neuropathien* (32%).
• -Sehr häufig (alle Grade): Diarrhoe (42%), Verstopfung (34%), Übelkeit (26%), Erbrechen (22%).
• -Häufig (Grad 3): Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.
• +Sehr häufig (alle Grade): Diarrhoe (52%), Verstopfung (35%), Übelkeit (32%), Erbrechen (26%).
• +Sehr häufig (Grad 3): Diarrhoe (10%)
• +Häufig (Grad 3): Übelkeit, Erbrechen.
• -Sehr häufig (alle Grade): Rash* (19%).
• +Sehr häufig (alle Grade): Rash* (27%).
• -Sehr häufig (alle Grade): Rückenschmerzen (21%).
• +Sehr häufig (alle Grade): Rückenschmerzen (27%).
• -Sehr häufig (alle Grade): Periphere Ödeme (25%).
• +Sehr häufig (alle Grade): Periphere Ödeme (27%).
• -Rash trat bei 19% der Patienten unter dem NINLARO-Regime im Vergleich zu 11% der Patienten unter dem Placebo-Regime auf. Die meisten Rash-Ereignisse entsprachen Grad 1 oder Grad 2. Rash Grad 3 wurde bei 3% der Patienten unter dem NINLARO-Regime im Vergleich zu 1% der Patienten unter dem Placebo-Regime beobachtet. Während der Phase-3-Studie kam es zu keinen Grad-4-Ereignissen oder schweren unerwünschten Reaktionen von Rash. Die am häufigsten unter beiden Regimen beobachteten Rashtypen waren makulopapulöse und makulare Exantheme. Rash führte bei <1% der Patienten unter beiden Behandlungsregimen zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
• +Rash trat bei 27% der Patienten unter dem NINLARO-Regime auf. Die meisten Rash-Ereignisse entsprachen Grad 1 oder Grad 2. Rash Grad 3 wurde bei 3% der Patienten unter dem NINLARO-Regime beobachtet. Es wurden keine Grad-4-Ereignisse von Rash beobachtet. Schwere unerwünschte Reaktionen von Rash wurden bei <1% der Patienten im NINLARO-Regime beobachtet. Die am häufigsten beobachteten Rashtypen waren makulopapulöse und makulare Exantheme. Rash führte bei <1% der Patienten zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
• -Unerwünschte Wirkungen einer peripheren Neuropathie Grad 3 wurden bei 2% unter beiden Regimen beobachtet; es kam zu keinen Grad-4-Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen. Die am häufigsten berichtete Reaktion war eine periphere sensorische Neuropathie (19% unter dem NINLARO- und 14% unter dem Placebo-Regimen). Periphere motorische Neuropathien wurden unter beiden Regimen nicht häufig beobachtet (<1%). Periphere Neuropathien führten bei 1% der Patienten unter beiden Regimen zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
• +Die meisten unerwünschten Reaktionen einer peripheren Neuropathie waren vom Grad 1 (18% im NINLARO- und 16% im Placebo-Regime) und vom Grad 2 (11% im NINLARO- und 6% im Placebo-Regime). Unerwünschte Reaktionen einer peripheren Neuropathie vom Grad 3 wurden bei 2% in beiden Regimen beobachtet; es kam zu keinen Grad-4-Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen.
• +Die am häufigsten berichtete Reaktion war eine periphere sensorische Neuropathie (24% im NINLARO- und 17% im Placebo-Regime). Periphere motorische Neuropathien wurden in beiden Regimen gelegentlich beobachtet (<1%). Periphere Neuropathien führten bei 4% der Patienten im NINLARO- und <1% der Patienten im Placebo-Regime zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
• +Thrombozytopenie
• +Zwei Prozent der Patienten sowohl im NINLARO- als auch im Placebo-Regime wiesen während der Behandlung eine Thrombozytenzahl ≤10'000/mm3 auf. Weniger als 1% der Patienten unter beiden Behandlungen wiesen während der Behandlung eine Thrombozytenzahl ≤5'000/mm3 auf. Die Thrombozytopenie führte bei 2% der Patienten im NINLARO- und 3% der Patienten im Placebo-Regime zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
• +Gastrointestinale Toxizitäten
• +Diarrhoe führte bei 3% der Patienten im NINLARO- und 2% der Patienten im Placebo-Regime zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
• +Periphere Ödeme
• +Periphere Ödeme wurden bei 27% der Patienten im NINLARO-Regime und 21% der Patienten im Placebo-Regime berichtet. Die meisten unerwünschten Reaktionen in Form peripherer Ödeme waren vom Grad 1 (17% im NINLARO- und 14% im Placebo-Regime) und vom Grad 2 (7% im NINLARO- und 6% im Placebo-Regime).
• +Periphere Ödeme vom Grad 3 wurden bei 2% der Patienten im NINLARO-Regime und 1% der Patienten im Placebo-Regime berichtet. Es wurden keine peripheren Ödeme vom Grad 4 berichtet. Periphere Ödeme führten bei <1% der Patienten in beiden Regimen zum Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
• -Das Gesundheitspersonal sollte Patienten und Pflegepersonal anweisen, jeweils nur eine Dosis NINLARO auf einmal und nur im vorgeschriebenen Intervall einzunehmen (eine Kapsel, einmal pro Woche, an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus). Die Bedeutung der sorgfältigen Befolgung aller Dosierungsanweisungen sollte mit Patienten, die die Behandlung beginnen, besprochen werden.
• +Das Gesundheitspersonal sollte Patienten und Pflegepersonal anweisen, jeweils nur eine Dosis NINLARO auf einmal und nur im vorgeschriebenen Intervall einzunehmen (eine Hartkapsel, einmal pro Woche, an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus). Die Bedeutung der sorgfältigen Befolgung aller Dosierungsanweisungen sollte mit Patienten, die die Behandlung beginnen, besprochen werden.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde in einer internationalen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 bei Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktärem multiplem Myelom untersucht, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten hatten.
• -Insgesamt wurden 722 Patienten (Intention-to-treat Population) in einem 1:1-Verhältnis randomisiert und erhielten entweder die Kombination aus NINLARO, Lenalidomid und Dexamethason (N=360; NINLARO-Regime) oder Placebo, Lenalidomid und Dexamethason (N=362; Placebo-Regime) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung wurde entsprechend der Anzahl vorangegangener Therapielinien (1 gegenüber 2 oder 3), dem Internationalen Myelom-Staging-System (ISS) (Stadium I oder II gegenüber III) und vorangegangenen Therapien mit einem Proteasom-Inhibitor (exponiert oder naiv) stratifiziert.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde in einer internationalen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 bei Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktärem multiplem Myelom untersucht, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten hatten.
• +Insgesamt wurden 722 Patienten (Intent-to-treat [ITT]-Population) in einem 1:1-Verhältnis randomisiert und erhielten entweder die Kombination aus NINLARO, Lenalidomid und Dexamethason (N=360; NINLARO-Regime) oder Placebo, Lenalidomid und Dexamethason (N=362; Placebo-Regime) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung wurde entsprechend der Anzahl vorangegangener Therapielinien (1 gegenüber 2 oder 3), dem Internationalen Myelom-Staging-System (ISS) (Stadium I oder II gegenüber III) und vorangegangenen Therapien mit einem Proteasom-Inhibitor (exponiert oder naiv) stratifiziert.
• -Auch Patienten, die die Therapien vor der Krankheitsprogression wechselten, wurden eingeschlossen, ebenso Patienten mit kontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen. Von der Phase-III-Studie ausgeschlossen waren Patienten, die refraktär auf Lenalidomid oder Proteasom-Inhibitoren waren oder mehr als drei vorangegangene Therapien erhalten haben. Da zu diesen Patienten nur begrenzte Daten vorliegen, wird vor Beginn der Behandlung mit NINLARO eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.
• +Auch Patienten, die die Therapien vor der Krankheitsprogression wechselten, wurden eingeschlossen, ebenso Patienten mit kontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen. Von der Phase-3-Studie ausgeschlossen waren Patienten, die refraktär auf Lenalidomid oder Proteasom-Inhibitoren waren oder mehr als drei vorangegangene Therapien erhalten haben. Da zu diesen Patienten nur begrenzte Daten vorliegen, wird vor Beginn der Behandlung mit NINLARO eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.
• -Die demographischen und die Krankheitscharakteristika wurden gleich gewichtet und waren zwischen den Studiengruppen vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren (Bereich: 38-91 Jahre); 58% der Patienten waren älter als 65 Jahre. 57% der Patienten waren männlich. 85% der Studienpopulation waren kaukasisch, 9% asiatisch und 2% schwarz. 93% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0-1 und 12% befanden sich zu Studienbeginn im ISS-Stadium III (N=90). 25% der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance <60 ml/min. Bei 23% der Patienten lag ein Leichtkettenmyelom vor und bei 12% der Patienten war die Krankheit nur mit einem freien Leichtkettentest nachweisbar. 43% der Gesamtpopulation (N=309) waren Patienten mit erhöhtem zytogenetischem Risiko (hohes Risiko für [del(17), t(4;14), t(14;16)] oder 1q-Amplifikation [1q21]). 19% (N=137) wiesen hochrisikobehaftete zytogenetische Anomalitäten und 10% (N=69) die Deletion del(17) auf. Die Patienten erhielten ein bis drei vorangegangene Therapielinien (median: 1) einschliesslich einer früheren Behandlung mit Bortezomib (69%), Carfilzomib (<1%), Thalidomid (45%), Lenalidomid (12%) und Melphalan (81%). Bei 57% der Patienten war zuvor eine Stammzelltransplantation durchgeführt worden. Bei 77% der Patienten kam es nach vorangegangenen Therapielinien zu einem Rezidiv und 11% der Patienten waren refraktär auf vorangegangene Therapielinien. Primäre Refraktärität (d.h. das beste Ansprechen bei allen vorherigen Therapielinien war eine stabile Erkrankung oder Krankheitsprogression) wurde bei 6% der Patienten dokumentiert.
• -Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss des Konsens der International Myeloma Working Group 2011 (IMWG) über einheitliche Responsekriterien nach Prüfung durch ein unabhängiges Expertenkomitee (IRC) basierend auf zentralen Laborergebnissen. Die Response wurde alle vier Wochen bis zur Krankheitsprogression überprüft.
• -Bei der primären und abschliessenden Analyse für die statistische Prüfung (Folgeuntersuchung im Median nach 14,7 Monaten und mediane Zyklusanzahl 13) wurden für das NINLARO-Behandlungsregime signifikant bessere Ergebnisse mit einem Anstieg des medianen PFS um etwa sechs Monate belegt. Im NINLARO-Regime traten 129 (36%) und im Placebo-Regime 157 (43%) PFS-Ereignisse auf. Das mediane PFS betrug im NINLARO-Regime 20,6 Monate und im Placebo-Regime 14,7 Monate (HR=0,74 [95% CI (0,587, 0,939)]), p-Wert=0,012).
• +Die demographischen Ausgangsdaten und die Krankheitscharakteristika wurden gleich gewichtet und waren zwischen den Studiengruppen vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren (Bereich: 38-91 Jahre); 58% der Patienten waren älter als 65 Jahre. 57% der Patienten waren männlich. 85% der Studienpopulation waren kaukasisch, 9% asiatisch und 2% schwarz. 93% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0-1 und 12% befanden sich zu Studienbeginn im ISS-Stadium III (N=90). 25% der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance <60 ml/min. Bei 23% der Patienten lag ein Leichtkettenmyelom vor und bei 12% der Patienten war die Krankheit nur mit einem freien Leichtkettentest nachweisbar. 43% der Gesamtpopulation (N=309) waren Patienten mit erhöhtem zytogenetischem Risiko (Hochrisiko [del(17), t(4;14), t(14;16)] oder 1q-Amplifikation [1q21]). 19% (N=137) wiesen hochrisikobehaftete zytogenetische Anomalitäten und 10% (N=69) die Deletion del(17) auf. Die Patienten erhielten ein bis drei vorangegangene Therapielinien (median: 1) einschliesslich einer früheren Behandlung mit Bortezomib (69%), Carfilzomib (<1%), Thalidomid (45%), Lenalidomid (12%) und Melphalan (81%). Bei 57% der Patienten war zuvor eine Stammzelltransplantation durchgeführt worden. Bei 77% der Patienten kam es nach vorangegangenen Therapielinien zu einem Rezidiv und 11% der Patienten waren refraktär auf vorangegangene Therapielinien. Primäre Refraktärität (d.h. das beste Ansprechen bei allen vorherigen Therapielinien war eine stabile Erkrankung oder Krankheitsprogression) wurde bei 6% der Patienten dokumentiert.
• +Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss des Konsens der International Myeloma Working Group 2011 (IMWG) über einheitliche Responsekriterien nach Prüfung durch ein verblindetes unabhängiges Expertenkomitee (IRC) basierend auf zentralen Laborergebnissen. Das Ansprechen wurde alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression überprüft.
• +Bei der primären und abschliessenden Analyse für die statistische Prüfung (mediane Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten und mediane Zyklusanzahl 13) wurden für das NINLARO-Behandlungsregime signifikant bessere Ergebnisse mit einem Anstieg des medianen PFS um etwa 6 Monate belegt. Im NINLARO-Regime traten 129 (36%) und im Placebo-Regime 157 (43%) PFS-Ereignisse auf. Das mediane PFS betrug im NINLARO-Regime 20,6 Monate und im Placebo-Regime 14,7 Monate (HR=0,74 [95%-KI (0,587, 0,939)], p-Wert=0,012).
• -Die Verbesserung des PFS im NINLARO-Regime wurde durch Verbesserungen der Gesamt-Responserate gestützt.
• -Eine geplante Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten mit 35% der für die finale OS-Analyse erforderlichen Anzahl Todesfälle in der ITT-Population durchgeführt. Im NINLARO-Arm waren 81 Todesfälle, im Placebo-Arm 90 Todesfälle aufgetreten. Das mediane Gesamtüberleben wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Gleichzeitig wurde eine nichtinferentielle exploratorische PFS-Analyse durchgeführt. Das geschätzte mediane progressionsfreie Überleben in der ITT-Population betrug im NINLARO-Arm 20 Monate und im Placebo-Arm 15,9 Monate (HR=0,82 [95%-KI (0,67, 1,0)]).
• -Das Gesamtüberleben in der Untergruppe der Hochrisikopatienten, deren multiples Myelom eine Deletion des Chromosoms 17 (del[17]) in sich birgt, war ebenfalls ein wichtiger sekundärer Endpunkt und wurde zentral in einem CLIA-zertifizierten Labor überprüft. Bei Patienten mit del(17) im Placebo-Ast kam es zu mehr Todesfällen (27,3%) als bei Patienten im NINLARO-Ast (11,1%).
• +Die Verbesserung des PFS im NINLARO-Regime wurde durch Verbesserungen der Gesamtansprechrate gestützt.
• +Eine geplante Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten mit 35% der für die finale OS-Analyse erforderlichen Anzahl Todesfälle in der ITT-Population durchgeführt. Im NINLARO-Arm waren 81 Todesfälle, im Placebo-Arm 90 Todesfälle aufgetreten. Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Gleichzeitig wurde eine nichtinferentielle exploratorische PFS-Analyse durchgeführt. Das geschätzte mediane PFS in der ITT-Population betrug im NINLARO-Arm 20 Monate und im Placebo-Arm 15,9 Monate (HR=0,82 [95%-KI (0,67, 1,0)]).
• +Bei der finalen OS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. 85 Monaten betrug das mediane OS in der ITT-Population 53,6 Monate für Patienten im NINLARO-Regime und 51,6 Monate für Patienten im Placebo-Regime (HR=0,94 [95%-KI (0,78, 1,13)]).
• +Bei der OS-Interimsanalyse kam es in der Untergruppe der Hochrisikopatienten, deren multiples Myelom zentral in einem CLIA-zertifizierten Labor auf eine Deletion des Chromosoms 17 (del[17]) untersucht wurde, zu weniger Todesfällen bei Patienten mit del(17) im NINLARO-Arm (11,1%) als bei Patienten im Placebo-Arm (27,3%). Bei der finalen OS-Analyse betrug das mediane OS in dieser Subpopulation 42,2 Monate für Patienten im NINLARO-Regime und 29,4 Monate für Patienten im Placebo-Regime (HR=0,92 [95%-KI (0,52, 1,63)]).
• +Bei Patienten mit einem hohen zytogenetischen Risiko betrug das mediane OS in der finalen Analyse 46,9 Monate im NINLARO-Regime und 30,9 Monate im Placebo-Regime (HR=0,87 [95%-KI (0,58, 1,31)]) und bei Patienten mit erhöhtem zytogenetischem Risiko betrug das mediane OS 44,6 Monate im NINLARO-Regime und 33,4 Monate im Placebo-Regime (HR=0,86 [95%-KI (0,66, 1,12)]).
• -Es wurde eine Analyse zur Ermittlung der klinischen Wirksamkeitsergebnisse anhand festgelegter zytogenetischer und stratifizierten klinisch ungünstigen Risikomerkmalen durchgeführt. In der ITT-Population wurde eine stärkere Verbesserung der Wirksamkeitsergebnisse bei 69% der Patienten (N=501, «indizierte Population») beobachtet, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben und Hochrisikomerkmale aufwiesen (definiert als erhöhtes zytogenetisches Risiko [hohes Risiko für (del[17], t[4;14], t[14;16]) oder 1q21] oder ISS-Stadium III) oder die mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten haben. In der Primäranalyse traten im NINLARO-Ast 98 (39%) PFS-Ereignisse und im Placebo-Ast 121 (49%) PFS-Ereignisse auf. Das mediane PFS betrug im NINLARO-Ast 18,4 Monate und im Placebo-Ast 12,2 Monate (HR=0,70 [95% CI (0,534, 0,917)]), p-Wert=0,009).
• +Es wurde eine Analyse zur Ermittlung der klinischen Wirksamkeitsergebnisse anhand festgelegter zytogenetischer und stratifizierter klinisch-ungünstiger Risikomerkmale durchgeführt. In der ITT-Population wurde eine stärkere Verbesserung der Wirksamkeitsergebnisse bei 70% der Patienten (N=505, «indizierte Population») beobachtet, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben und Hochrisikomerkmale aufwiesen (definiert als erhöhtes zytogenetisches Risiko [Hochrisiko (del[17], t[4;14], t[14;16]) oder 1q21] oder ISS-Stadium III) oder die mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten haben. Bei der Primäranalyse traten im NINLARO-Arm 98 (39%) PFS-Ereignisse und im Placebo-Arm 122 (49%) PFS-Ereignisse auf. Das mediane PFS betrug im NINLARO-Arm 18,4 Monate und im Placebo-Arm 12,2 Monate (HR=0,681 [95%-KI (0,520, 0,892)], p-Wert=0,005).
• -Zum Zeitpunkt der geplanten OS-Interimsanalyse waren in der indizierten Population im NINLARO-Arm 58 Todesfälle und im Placebo-Arm 76 Todesfälle aufgetreten. Das mediane Gesamtüberleben wurde im NINLARO-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 30,9 Monate (HR=0,706; [95% KI (0.499, 0.998)]). Die Ergebnisse der nichtinferentiellen exploratorischen PFS-Analyse zeigten ein geschätztes medianes PFS in der ITT-Population von 18,9 Monaten im NINLARO-Arm und von 12,9 Monaten im Placebo-Arm (HR=0,745 [95%-KI (0,587, 0,946)]). Diese Ergebnisse stimmen mit der Schlussfolgerung der primären PFS-Analyse überein, dass ein positiver Behandlungseffekt besteht.
• -Pädiatrische Population
• -Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse der Studien zu NINLARO bei allen Untergruppen der pädiatrischen Population vorzulegen, aufgehoben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen»).
• +Zum Zeitpunkt der geplanten OS-Interimsanalyse waren in der indizierten Population im NINLARO-Arm 58 Todesfälle und im Placebo-Arm 76 Todesfälle aufgetreten. Das mediane OS wurde im NINLARO-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 30,9 Monate (HR=0,706 [95%-KI (0,499, 0,997)]). Die Ergebnisse der nichtinferentiellen exploratorischen PFS-Analyse zeigten ein geschätztes medianes PFS in der indizierten Population von 19,1 Monaten im NINLARO-Arm und von 12,6 Monaten im Placebo-Arm (HR=0,728 [95%-KI (0,573, 0,924)]). Ergebnisse stimmen mit der Schlussfolgerung der primären PFS-Analyse überein, dass ein positiver Behandlungseffekt besteht.
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden OS-Analyse gab es in der indizierten Population 181 Todesfälle im NINLARO-Regime und 179 Todesfälle im Placebo-Regime. Das mediane OS betrug 50,4 Monate im NINLARO-Regime und 42,0 Monate im Placebo-Regime (HR=0,912 [95%-KI (0,74, 1,125)]).
• +Pädiatrie
• +Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse der Studien zu NINLARO bei allen Untergruppen der pädiatrischen Population vorzulegen, aufgehoben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Kinder und Jugendliche»).
• -In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden zählten der Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt), die Lymphgewebe und das Nervensystem zu den wichtigsten Zielorganen. Die GI-Befunde umfassten Erbrechen und/oder Diarrhoe, einen Anstieg der Leukozyten und mikroskopische Veränderungen (Entzündung, epitheliale Hyperplasie, neutrophile Infiltration, Einzelzellnekrose und Erosion/Ulzeration). Die Toxizität auf das Lymphsystem war gekennzeichnet durch lymphoide Depletion/Nekrose (einschliesslich Knochenmark), neutrophile Infiltration und Einzelzellnekrose. Auswirkungen auf das Nervensystem traten vorwiegend bei Hunden bei Dosen ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) auf und umfassten mikroskopische Befunde minimaler bis leichter neuronaler Degeneration der sympathischen, spinalen-, peripheren autonomen (Speicheldrüse) und Endorganganglien und minimale sekundäre axonale Degenerationen der peripheren Nerven und des aufsteigenden Trakts in den Hintersäulen des Rückenmarks (Neurotoxizität). In der neun Monate (10 Zyklen umfassenden) Studie an Hunden, in der das Dosierungsschema dem klinischen Schema (28-tägiger Zyklus) entsprach, waren die mikroskopischen neuronalen Wirkungen allgemein minimal und wurden nur bei 0,2 mg/kg (4 mg/m2; AUC168 1940 hr*ng/ml) beobachtet. Die meisten Zielorganbefunde bildeten sich nach Behandlungsabbruch teilweise bis vollständig zurück. Ausgenommen hiervon waren die neuronalen Befunde der lumbalen Spinalganglien und der dorsalen Säule. Eine fehlende fortschreitende neuronale Degeneration in den peripheren Ganglien und nur sekundäre periphere Veränderungen der Nervenfasern und Axone stehen für eine fehlende persistente Toxizität.
• +In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden zählten der Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt), die Lymphgewebe und das Nervensystem zu den wichtigsten Zielorganen. Die GI-Befunde umfassten Erbrechen und/oder Diarrhoe, einen Anstieg der Leukozyten und mikroskopische Veränderungen (Entzündung, epitheliale Hyperplasie, neutrophile Infiltration, Einzelzellnekrose und Erosion/Ulzeration). Die Toxizität auf das Lymphsystem war gekennzeichnet durch lymphoide Depletion/Nekrose (einschliesslich Knochenmark), neutrophile Infiltration und Einzelzellnekrose. Auswirkungen auf das Nervensystem traten vorwiegend bei Hunden bei Dosen ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) auf und umfassten mikroskopische Befunde minimaler bis leichter neuronaler Degeneration der sympathischen, spinalen-, peripheren autonomen (Speicheldrüse) und Endorganganglien und minimale sekundäre axonale Degenerationen der peripheren Nerven und des aufsteigenden Trakts in den Hintersäulen des Rückenmarks (Neurotoxizität). In der neun Monate (10 Zyklen umfassenden) Studie an Hunden, in der das Dosierungsschema dem klinischen Schema (28-tägiger Zyklus) entsprach, waren die mikroskopischen neuronalen Wirkungen allgemein minimal und wurden nur bei 0,2 mg/kg (4 mg/m2; AUC168 1940 h*ng/ml) beobachtet. Die meisten Zielorganbefunde bildeten sich nach Behandlungsabbruch teilweise bis vollständig zurück. Ausgenommen hiervon waren die neuronalen Befunde der lumbalen Spinalganglien und der dorsalen Säule. Eine fehlende fortschreitende neuronale Degeneration in den peripheren Ganglien und nur sekundäre periphere Veränderungen der Nervenfasern und Axone stehen für eine fehlende persistente Toxizität.
• -Die Kapsel sollte erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden.
• +Die Hartkapsel sollte erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden.
• -NINLARO ist zytotoxisch. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerbrochen werden. Ein direkter Kontakt mit dem Kapselinhalt ist zu vermeiden. Bei Zerbrechen einer Kapsel Staubaufwirbelung bei der Säuberung vermeiden. Sollte es zu einem Kontakt kommen, gründlich mit Seife und Wasser abwaschen.
• +NINLARO ist zytotoxisch. Die Hartkapseln dürfen nicht geöffnet oder zerbrochen werden. Ein direkter Kontakt mit dem Kapselinhalt ist zu vermeiden. Bei Zerbrechen einer Hartkapsel Staubaufwirbelung bei der Säuberung vermeiden. Sollte es zu einem Kontakt kommen, gründlich mit Seife und Wasser abwaschen.
• -Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• +Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
• -April 2021.
• +April 2022