• -1 Orkambi 100 mg/125 mg Filmtablette enthält 2.56 mg Natrium.
• -1 Orkambi 200 mg/125 mg Filmtablette enthält 3.51 mg Natrium.
• +1 Orkambi 100 mg/125 mg Filmtablette enthält 2,56 mg Natrium.
• +1 Orkambi 200 mg/125 mg Filmtablette enthält 3,51 mg Natrium.
• -1 Beutel Orkambi 100 mg/125 mg Granulat enthält 0.89 mg Natrium.
• -1 Beutel Orkambi 150 mg/188 mg Granulat enthält 1.34 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 100 mg/125 mg Granulat enthält 0,89 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 150 mg/188 mg Granulat enthält 1,34 mg Natrium.
• -Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Orkambi nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Orkambi daher nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 2 Tabletten am Morgen + 1 Tablette am Abend (12 Stunden später) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 300 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor Für Patienten ab 12 Jahren 600 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor
• -Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) 1 Tablette alle 12 Stunden (oder eine niedrigere Dosis) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor (oder eine niedrigere Dosis) Für Patienten ab 12 Jahren 400 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor (oder eine niedrigere Dosis)
• +Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 2 Tabletten zu 100 mg/125 mg am Morgen + 1 Tablette zu 100 mg/125 mg am Abend (12 Stunden später) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 300 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor
• +Für Patienten ab 12 Jahren 2 Tabletten zu 200 mg/125 mg am Morgen + 1 Tablette zu 200 mg/125 mg am Abend (12 Stunden später) Für Patienten ab 12 Jahren 600 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor
• +Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 1 Tablette zu 100 mg/125 mg am Morgen + 1 Tablette zu 100 mg/125 mg am Abend (12 Stunden später) oder eine niedrigere Tagesdosis Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor (oder eine niedrigere Dosis)
• +Für Patienten ab 12 Jahren 1 Tablette zu 200 mg/125 mg am Morgen + 1 Tablette zu 200 mg/125 mg am Abend (12 Stunden später) oder eine niedrigere Tagesdosis Für Patienten ab 12 Jahren 400 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor (oder eine niedrigere Dosis)
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Zusammensetzung»).
• -Respiratorische Ereignisse
• -Respiratorische Ereignisse (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
• +Unerwünschte respiratorische Wirkungen
• +Unerwünschte respiratorische Wirkungen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein.
• +Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
• -Anomalien der Leberfunktion, einschliesslich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen. Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Hepatobiliäre Ereignisse
• +Anomalien der Leberfunktion, einschliesslich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen. Es liegen Berichte über eine Verschlechterung der Leberfunktion bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung vor. Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Unerwünschte hepatobiliäre Wirkungen
• -Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN und/oder klinischer Gelbsucht) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Eine eingehende Untersuchung der möglichen Ursachen ist durchzuführen und die Patienten müssen engmaschig auf eine klinische Progression beobachtet werden. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Natrium
• +
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungsund Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, ausser der klinische Zustand der Mutter rechtfertigt eine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor.
• +Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, ausser der klinische Zustand der Mutter rechtfertigt eine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor.
• -Lumacaftor hatte keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Bei Gabe von ≤100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Über die Wirkungen von Lumacaftor und/oder Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Lumacaftor hatte keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie 1 und 2) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 7), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt und nach Systemorganklasse, Häufigkeit und unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie VX-14-809-109), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt und nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Häufig Atmung anormal, oropharyngeale Schmerzen, Nebenhöhlenverstopfung*, Rhinorrhoe, Pharynxerythem*
• +Häufig Atmung anormal, oropharyngeale Schmerzen, Nebenhöhlenverstopfung*, Rhinorrhoe, Pharynxerythem*, Bronchospasmus
• -* Bei Patienten in klinischen Studien mit Ivacaftor-Monotherapie (einem Bestandteil von Orkambi) beobachtete unerwünschte Wirkungen und deren Häufigkeit.
• +*Bei Patienten in klinischen Studien mit Ivacaftor-Monotherapie (einem Bestandteil von Orkambi) beobachtete unerwünschte Wirkungen und deren Häufigkeit.
• -Die Sicherheitsdaten von 1029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 3) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheitsdaten von 1029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie VX12-809-105) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Hepatobiliäre Ereignisse
• -Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unerwünschte hepatobiliäre Wirkungen
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Wirkungen mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Respiratorische Ereignisse
• -Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Reaktionen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser Ereignisse war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie 5) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 < 40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von respiratorischen Ereignissen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient ein schwerwiegendes respiratorisches Ereignis, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden respiratorischen Ereignisse, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unerwünschte respiratorische Wirkungen
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Wirkungen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie VX14-809-106) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 < 40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von unerwünschten respiratorischen Wirkungen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient eine schwerwiegende unerwünschte respiratorische Wirkung, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden unerwünschten respiratorischen Wirkungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe «Interaktionen»). Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Reaktionen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe «Interaktionen»). Die meisten dieser Wirkungen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Wirkungen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• -Während der Studien 1 und 2 wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• -Es wurden Sicherheitsdaten von 60 Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, 161 Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien 6, 7 und 8) und von 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie 1 und 2 eingeschlossen.
• -Das Sicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht im Allgemeinen dem bei erwachsenen Patienten. Die unerwünschten Wirkungen von Studie 6 sind in Tabelle 4 eingeschlossen.
• +Es wurden Sicherheitsdaten von 60 Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, 161 Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien VX13-809-011B, VX14-809-109 und VX15-809-115) und von 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 eingeschlossen.
• +Das Sicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht im Allgemeinen dem bei erwachsenen Patienten.
• +Die unerwünschten Wirkungen von Studie VX13-809-011B sind in Tabelle 4 eingeschlossen.
• -Hepatobiliäre Ereignisse
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 6) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung dauerhaft absetzte.
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 7) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie 8) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) bzw. 15,0 % (9/60). Bei keinem der Patienten kam es zu Gesamtbilirubinspiegeln > 2 x ULN. Drei Patienten brachen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
• -Respiratorische Ereignisse
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie 6) an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie 7) an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
• +Unerwünschte hepatobiliäre Wirkungen
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie VX13-809-011B) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung dauerhaft absetzte.
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie VX14-809-109) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) bzw. 15,0 % (9/60). Bei keinem der Patienten kam es zu Gesamtbilirubinspiegeln > 2 x ULN. Drei Patienten brachen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
• +Die Langzeitsicherheitsdaten aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie VX15-809-110) an 239 Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (Studie VX15-809-110), stimmten überwiegend mit denen aus den 24-wöchigen Hauptstudien an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien VX13-809-011B und VX14-809-109) überein. In Studie VX15-809-110 traten ALT-Erhöhungen bei 18,8 % der Patienten und AST-Erhöhungen bei 13,4 % der Patienten als unerwünschte Ereignisse auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (AST oder ALT) von > 8, > 5 und > 3 x ULN lag bei 3,8 %, 6,7 % bzw. 18,4 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel >2 x ULN. 4 Patienten (1,7 %) brachen die Behandlung mit Orkambi wegen Transaminasenerhöhung ab, 9 Patienten (3,8 %) unterbrachen die Therapie wegen Transaminasenerhöhung. Bei 2 Patienten (0,8 %) war die Transaminasenerhöhung schwerwiegend, davon wurde ein Fall als möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend bewertet und die Behandlung wurde unterbrochen, während das Ereignis im anderen Fall als nicht mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft und die Behandlung fortgesetzt wurde. Bei zwei Patienten wurde über Hepatitis berichtet; davon wurde eine Hepatitis mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft. In beiden Fällen lagen anfänglich Transaminasenerhöhungen vor und in einem Fall von Autoimmunhepatitis, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft wurde, lagen aufgrund der Anwendung einer Begleitmedikation noch andere Risikofaktoren vor.
• +Die Langzeitsicherheitsdaten aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie VX15-809-116) an 57 Patienten im Alter ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, stimmten überwiegend mit denen aus der 24-wöchigen Hauptstudie an Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115) überein.
• +In Studie VX16-809-116 traten ALT- und AST-Erhöhungen als unerwünschte Wirkungen bei 17,5 % bzw. 8,8 % der Patienten auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenerhöhungen (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN betrug 3,5 %, 10,5 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte eine Gesamtbilirubin-Erhöhung >2 x ULN.
• +Unerwünschte respiratorische Wirkungen
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie VX13-809-011B) an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie VX14-809-109) an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
• +Pulmonale Exazerbationen
• +Es wurden in der offenen, nicht kontrollierten Langzeit-Sicherheitsbeobachtungsstudie (Studie VX15-809-110) pulmonale Exazerbationen beobachtet. Die Inzidenz lag zwischen 32,3 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,30, 95 %-KI: 0,21; 0,43) in der Kohorte, die in der Hauptstudie das Placebo erhalten hatte und anschliessend während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi, und 49,5 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,45, 95 %-KI: 0,33; 0,61) in der Kohorte, die in den Hauptstudien mit Orkambi behandelt worden war und auch während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi erhalten hatte.
• +Katarakte
• +In Studie VX15-809-110 wurden bei 7,5% der zu Beginn der Studie bezüglich Augen gesunden Patienten bis zum Studienende Abnormitäten an den Augen beobachtet. In 9 Fällen (3,8 %) wurden Katarakte oder Linsentrübungen festgestellt: in einem Fall wurde der Katarakt vor der Behandlung mit Orkambi festgestellt und in 2 Fällen bei späteren Augenuntersuchungen nicht mehr beobachtet; Linsenanomalien wurden beim Screening in 2 Fällen festgestellt; in den übrigen 4 Fällen lagen Risikofaktoren wie die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine entsprechende Familienanamnese vor.
• +
• -Unerwünschte Ereignisse, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥5 % im Zeitraum der supratherapeutischen Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen, generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.
• +Unerwünschte Wirkungen, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥5 % im Zeitraum der supratherapeutischen Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen, generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.
• -Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie 7) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
• -In Studie 8 bei Patienten mit Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p < 0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam.
• +Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie VX14-809-109) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
• +In Studie VX15-809-115 bei Patienten mit Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p < 0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam.
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +Im Rahmen einer eingehenden klinischen QT-Studie zur Beurteilung von Lumacaftor 600 mg einmal täglich/Ivacaftor 250 mg q12h und Lumacaftor 1000 mg einmal täglich/Ivacaftor 450 mg q12h wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls oder des Blutdrucks beobachtet.
• +
• -Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Erweiterungsstudie qualifiziert.
• +Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Verlängerungsstudie qualifiziert.
• -Studie 1 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre) mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie 2 wertete die Daten von 559 Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstests auffällige Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN), wurden ausgeschlossen.
• +Studie VX12-809-103 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre) mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie VX12-809-104 wertete die Daten von 559 Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstests auffällige Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN), wurden ausgeschlossen.
• -In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 5). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien 1 und 2 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien 1 und 2 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥40.
• -Tabelle 5: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunkte in Studie 1 und Studie 2*
• - Studie 1 Studie 2 Gepoolt (Studie 1 und Studie 2)
• +In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 5). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥40.
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunkte in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104*
• + Studie VX12-809-103 Studie VX12-809-104 Gepoolt (Studie VX12-809-103 und Studie VX12- 809-104)
• -Absolute Veränderung des BMI bis Woche 24 (kg/m2) Behandlungsunterschied – 0,13 (P = 0,1938) – 0,36 (P < 0,0001)† – 0,24 (P = 0,0004)
• +Absolute Veränderung des BMI bis Woche 24 (kg/m2) Behandlungsunterschied – 0,13 (P = 0,1938) – 0,36 (P < 0,0001)† – 0,24 (P = 0,0004)
• -Anteil Patienten mit ≥5 % relative Veränderung des ppFEV1 bis Woche 24 % 25% 32% 26% 41% 26% 37%
• +Anteil Patienten mit ≥5 % relativer Veränderung des ppFEV1 bis Woche 24 % 25% 32% 26% 41% 26% 37%
• -Studie 3 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Erweiterungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie 1 und Studie 2 einschloss. Diese Erweiterungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie 3 bis zu weitere 96 Wochen (d.h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor einmal täglich/ 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Erweiterungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie 3, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie 3 einschloss.
• -Die in Studie 1 oder Studie 2 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie 3 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse von Studie 3 sind in Abbildung 1 und Tabelle 6 dargestellt.
• +Studie VX12-809-105 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Verlängerungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 einschloss. Diese Verlängerungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie VX12-809-103 oder Studie VX12-809-104 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie VX12-809-105 bis zu weitere 96 Wochen (d.h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor einmal täglich/ 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Verlängerungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie VX12-809-105, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie VX12-809-105 einschloss.
• +Die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie VX12-809-105 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse von Studie VX12-809-105 sind in Abbildung 1 und Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie 3*
• - Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=176)** 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=369)†
• +† Aus den Studien VX12-809-103, VX12-809-104 und VX12-809-105.
• +Tabelle 6: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie VX12-809-105*
• + Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=176)** 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=369)†
• -Erweiterungswoche 72 (n=134) 1,5 (0,2; 2,9) (n=75) 0,0254 (n=273) 0,5 (-0,4; 1,5) (n=147) 0,2806
• -Erweiterungswoche 96 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• +Verlängerungsstudie Woche 72 (n=134) 1,5 (0,2; 2,9) (n=75) 0,0254 (n=273) 0,5 (-0,4; 1,5) (n=147) 0,2806
• +Verlängerungsstudie Woche 96 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• -Erweiterungswoche 72 (n=134) 2,6 (0,2; 5,0) (n=75) 0,0332 (n=273) 1,4 (-0,3; 3,2) (n=147) 0,1074
• -Erweiterungswoche 96 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• +Verlängerungsstudie Woche 72 (n=134) 2,6 (0,2; 5,0) (n=75) 0,0332 (n=273) 1,4 (-0,3; 3,2) (n=147) 0,1074
• +Verlängerungsstudie Woche 96 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• -Erweiterungswoche 72 (n=145) 0,62 (0,45; 0,79) (n=80) <0,0001 (n=289) 0,69 (0,56; 0,81) (n=155) <0,0001
• -Erweiterungswoche 96 0,76 (0,56; 0,97) <0,0001 0,96 (0,81; 1,11) <0,0001
• +Verlängerungsstudie Woche 72 (n=145) 0,62 (0,45; 0,79) (n=80) <0,0001 (n=289) 0,69 (0,56; 0,81) (n=155) <0,0001
• +Verlängerungsstudie Woche 96 0,76 (0,56; 0,97) <0,0001 0,96 (0,81; 1,11) <0,0001
• -Erweiterungswoche 72 (n=135) 3,3 (0,7; 5,9) (n=81) 0,0124 (n=269) 5,7 (3,8; 7,5) (n=165) <0,0001
• -Erweiterungswoche 96 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen (Ereignisse)** † ***
• +Verlängerungsstudie Woche 72 (n=135) 3,3 (0,7; 5,9) (n=81) 0,0124 (n=269) 5,7 (3,8; 7,5) (n=165) <0,0001
• +Verlängerungsstudie Woche 96 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• +Anzahl der pulmonalen Exazerbationen (Ereignisse) ** † ***
• -* Insgesamt 82 % (421 von 516 geeigneten Patienten) schlossen 72 Wochen dieser Studie ab; 42 % schlossen 96 Wochen ab. Die meisten Patienten, die die Studie abbrachen, taten dies aus anderen Gründen als der Sicherheit. ** Bei den aus Studie 1 und 2 übernommenen Patienten (Gruppe mit Umstellung von Placebo auf Lumacaftor/Ivacaftor) betrug die Gesamtexposition bis zu 96 Wochen. Die dargestellte Dosisgruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h entspricht der empfohlenen Dosierung. *** Die Ereignisrate pro Patientenjahr wurde auf 48 Wochen umgerechnet. † Bei den aus Studie 1 und 2 übernommenen Patienten (Gruppe, die durchwegs mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurde) betrug die Gesamtexposition bis zu 120 Wochen. Die dargestellte Dosisgruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h entspricht der empfohlenen Dosierung. ‡ Die Ausgangswerte der Gruppe mit Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h waren die Ausgangswerte von Studie 3. Die Ausgangswerte der Gruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h waren die Ausgangswerte von Studie 1 und 2.
• +* Insgesamt 82 % (421 von 516 geeigneten Patienten) schlossen 72 Wochen dieser Studie ab; 42 % schlossen 96 Wochen ab. Die meisten Patienten, die die Studie abbrachen, taten dies aus anderen Gründen als der Sicherheit. ** Bei den aus Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 übernommenen Patienten (Gruppe mit Umstellung von Placebo auf Lumacaftor/Ivacaftor) betrug die Gesamtexposition bis zu 96 Wochen. Die dargestellte Dosisgruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h entspricht der empfohlenen Dosierung. *** Die Ereignisrate pro Patientenjahr wurde auf 48 Wochen umgerechnet. † Bei den aus Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 übernommenen Patienten (Gruppe, die durchwegs mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurde) betrug die Gesamtexposition bis zu 120 Wochen. Die dargestellte Dosisgruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h entspricht der empfohlenen Dosierung. ‡ Die Ausgangswerte der Gruppe mit Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h waren die Ausgangswerte von Studie VX12-809-105. Die Ausgangswerte der Gruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h waren die Ausgangswerte von Studie VX12-809-103 und VX12-809-104.
• -Studie 4 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschliesslich 90 hatten und die F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht, aufweisen.
• +Studie VX09-809-102 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschliesslich 90 hatten und die F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht, aufweisen.
• -Studie 7 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
• +Studie VX14-809-109 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
• -Tabelle 7: Zusammenfassung der primären und massgeblichen sekundären Zielkriterien von Studie 7
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der primären und massgeblichen sekundären Zielkriterien von Studie VX14-809-109
• -Studie 8: Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern mit CF im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Studie 8 untersuchte 60 Patienten, die beim Screening 2 bis 5 Jahre alt waren (mittleres Alter bei Baseline 3,7 Jahre). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten alle 12 Stunden Granulat vermischt mit einer Speise in einer Dosis von 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat bei Patienten unter 14 kg (n = 19) bzw. 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor bei Patienten von 14 kg oder mehr (n = 41) über 24 Wochen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Bewertung der Wirkungen ohne das Arzneimittel wurde bei den Patienten nach einer 2-wöchigen Auswaschphase eine Follow-up-Visite zur Sicherheit durchgeführt.
• +Studie VX15-809-115: Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern mit CF im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Studie VX15-809-115 untersuchte 60 Patienten, die beim Screening 2 bis 5 Jahre alt waren (mittleres Alter bei Baseline 3,7 Jahre). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten alle 12 Stunden Granulat vermischt mit einer Speise in einer Dosis von 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat bei Patienten unter 14 kg (n = 19) bzw. 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor bei Patienten von 14 kg oder mehr (n = 41) über 24 Wochen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Bewertung der Wirkungen ohne das Arzneimittel wurde bei den Patienten nach einer 2-wöchigen Auswaschphase eine Follow-up-Visite zur Sicherheit durchgeführt.
• -Tabelle 8: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von Studie 8
• +Tabelle 8: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von Studie VX15-809-115
• +Studie VX15-809-110: 96-wöchige Verlängerungsstudie
• +Patienten mit CF ab 6 Jahren aus Studie VX13-809-011B und Studie VX14-809-109 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX15-809-110) übernommen. Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 262 Patienten, die in Studie VX13-809-011B oder Studie VX14-809-109 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 239 (91 %) behandelt und erhielten alle die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor (Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren erhielten Lumacaftor 200 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h; Patienten ≥12 Jahre erhielten Lumacaftor 400 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h) für bis zu zusätzlich 96 Wochen (d.h. für bis zu insgesamt 120 Wochen) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die sekundären deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen pro Patientenjahr sind in Tabelle 9 zusammengestellt.
• +Tabelle 9: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie VX15-809-110
• + Umstellung von Placebo auf Lumacaftor / Ivacaftor (P-L/I) (n = 96)* Lumacaftor / Ivacaftor – Lumacaftor / Ivacaftor (L/I-L/I) (n = 143)*
• +Baseline und Endpunkt Mittelwert (SD) LS-Mittelwert (95 % KI) Mittelwert (SD) LS-Mittelwert (95 % KI)
• +Absolute Veränderung gegenüber Baseline bei LCI2,5
• + n = 101 n = 128
• +Baseline LCI2,5‡** 10,26 (2,24) 10,24 (2,42)
• +Verlängerungsstudie Woche 96 (n = 69) -0,86 (-1,33; -0,38) (n = 88) -0,85 (-1,25; -0,45)
• + n = 101 n = 159
• +Baseline ppFEV11 (Prozentpunkte)‡ 90,7 (10.8) 89,7 (13.8)
• +Absolute Veränderung gegenüber Baseline des ppFEV1 (Prozentpunkte)
• +Verlängerungsstudie Woche 96 n = 79 0,0 (-2,7, 2,7) n = 123 3,1 (1,0, 5,1)
• + n = 96 n = 143
• +Baseline BMI für das Alter, Z-Score (kg/m2)‡ -0,16 (0,90) n=96 in eigener Zeile abbilden. -0,09 (0,88) n=143 in eigener Zeile abbilden
• +Absolute Veränderung gegenüber Baseline beim BMI für das Alter, Z-Score (kg/m2)
• +Verlängerungsstudie Woche 96 (n = 83) 0,31 (0,19; 0,42) (n =130) 0,17 (0,08; 0,26)
• + n = 78 n = 135
• +Baseline CFQ-R‡ Respiratorische-Domäne-Score (Punkte) 77,1 (15,5) 78,5 (14,3)
• +Absolute Veränderung des Respiratorischen-Domäne-Scores des CFQ-R (Punkte)
• +Verlängerungsstudie Woche 96 (n = 65) 6,6 (3,1; 10,0) (n = 108) 7,4 (4,8; 10,0)
• +Anzahl der pulmonalen Exazerbationen (Ereignisse) (Studie VX14-809-109 FAS und ROS)†
• +Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr (95 % KI) n = 96 0,30 (0,21; 0,43) n = 103 0,45 (0,33; 0,61)
• +* Studienteilnehmer, die in Studie VX14-809-109 mit Placebo behandelt wurden (n=96) und in der Verlängerungsstudie auf eine Verumbehandlung mit LUM/IVA umgestellt wurden (P-L/I). Studienteilnehmer, die in einer der beiden Hauptstudien [Studie VX13-809-011B (n=49) oder Studie VX14-809-109 (n=94)] mit LUM/IVA behandelt wurden und in der Verlängerung weiterhin eine Verumbehandlung mit LUM/IVA erhielten (L/I-L/I). ‡ Die Baseline für beide Gruppen (P-L/I und L/I-L/I) war die Studie-VX13-809-011B- und Studie-VX14-809-109- (Hauptstudie) Baseline und die entsprechende Zahl «n» bezieht sich auf das Analyseset der Hauptstudie. ** Die LCI-Substudie schloss 117 Teilnehmer in der L/I-L/I-Gruppe und 96 Teilnehmer in der P-L/I-Gruppe ein. † FAS = vollständiges Analyseset (n=103), umfasst Teilnehmer, die in Studie VX13-809-109 und Studie VX15-809-110 L/I erhielten und über den kumulativen Studienzeitraum für L/I ausgewertet wurden; ROS = Rollover-Set (n=96), umfasst Teilnehmer, die in Studie VX14-809-109 Placebo erhielten und in Studie VX15-809-110 L/I und über den laufenden Studienzeitraum für Studie VX15-809-110 bewertet wurden.
• +
• +Studie VX16-809-116: 96–wöchige Verlängerungsstudie
• +Patienten mit CF ab 2 Jahren von Studie VX15-809-115 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 übernommen (Studie VX16-809-116). Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 60 Patienten, die in Studie VX15-809-115 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 57 (95 %) weiterbehandelt. 33,3 % der Patienten waren < 3 Jahre alt und 66,7 % der Patienten waren ≥3 Jahre alt. In den unkontrollierten, deskriptiven Wirksamkeitsuntersuchungen war die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit einer Verbesserung der Parameter Gewicht und Körpergrösse (BMI, Gewicht, Grösse) einschliesslich z-Scores verbunden. Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor in der Hauptstudie VX15-809-115 erhalten hatten, bevor sie in die Verlängerungsstudie VX16-809-116 aufgenommen wurden, konnte nach einer zusätzlichen 96-wöchigen Behandlung keine klinisch bedeutsame Veränderung in Bezug auf den LCI2,5 (N=17: -0,20, (95% KI -0,99; 0,60)) oder den ppFEV1 (N=13: 0,4, (95% KI -7,5, 8,4)) festgestellt werden.
• -Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment (VK).
• -Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient in Prozent (VK)].
• +Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient (VK) in Prozent].
• +Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment (VK).
• +In-vitro-Studien zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) ist.
• -Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 8,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Clearance gegenüber der Kreatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen. Daher wird für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion für Lumacaftor/Ivacaftor keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor jedoch mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 8,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Clearance gegenüber der Kreatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen. Daher wird bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion für Lumacaftor/Ivacaftor keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor jedoch mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 9 unten gezeigt ist:
• -Tabelle 9: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 10 unten gezeigt ist:
• +Tabelle 10: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human etheràgogo related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 μM, im Vergleich zur Cmax (1,5 μM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis für Lumacaftor/Ivacaftor. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachgabe mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM) keine Ivacaftorinduzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg. In einer gründlichen klinischen QT-Studie, in der entweder 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h oder 1000 mg Lumacaftor einmal täglich/450 mg Ivacaftor q12h bewertet wurde, wurden keine wesentlichen Veränderungen des QTc-Intervalls oder des Blutdrucks beobachtet, was eine fehlende Übertragbarkeit dieser nichtklinischen Ergebnisse auf die klinische Anwendung aufzeigt.
• +Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human etheràgogo related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 μM, im Vergleich zur Cmax (1,5 μM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis für Lumacaftor/Ivacaftor. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachgabe mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM) keine Ivacaftorinduzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Dosierungen über 100 mg/kg/Tag führten zu Überlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw.98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• +Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden (dies ergab Expositionen von etwa dem 4-Fachen, die mit der höchsten, für den Menschen empfohlenen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi erreicht wurden, basierend auf den aufsummierten AUCs für Ivacaftor und seine Metabolite). Dosierungen über 100 mg/kg/Tag führten zu Überlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• -Juli 2020
• +Oktober 2021