• -Orkambi ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe Rubrik 7 und 13).
• +Orkambi ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Orkambi sollte mit einer fetthaltigen Speise eingenommen werden. Eine fetthaltige Mahlzeit oder ein fetthaltiger Imbiss ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen (siehe Rubrik 14).
• +Orkambi sollte mit einer fetthaltigen Speise eingenommen werden. Eine fetthaltige Mahlzeit oder ein fetthaltiger Imbiss ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (Child-Pugh-Klasse A). Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis von zwei Tabletten morgens und einer Tablette abends (Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor/375 mg Ivacaftor) empfohlen (siehe Rubrik 14).
• -Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Orkambi nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer maximalen Dosis von 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor als Tagesgesamtdosis in Form von einer Tablette morgens und einer Tablette abends, oder weniger, anzuwenden (siehe Rubrik 7, 11, und 14).
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (Child-Pugh-Klasse A). Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis von zwei Tabletten morgens und einer Tablette abends (Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor/375 mg Ivacaftor) empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Orkambi nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer maximalen Dosis von 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor als Tagesgesamtdosis in Form von einer Tablette morgens und einer Tablette abends, oder weniger, anzuwenden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Wenn Orkambi für mehr als eine Woche abgesetzt und anschliessend wieder eingenommen wird, während gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren eingenommen werden, ist die Orkambi-Dosis in der ersten Woche nach Wiederaufnahme der Behandlung auf eine Tablette täglich zu reduzieren. Nach Ablauf dieses Zeitraums ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe Rubrik 8).
• +Wenn Orkambi für mehr als eine Woche abgesetzt und anschliessend wieder eingenommen wird, während gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren eingenommen werden, ist die Orkambi-Dosis in der ersten Woche nach Wiederaufnahme der Behandlung auf eine Tablette täglich zu reduzieren. Nach Ablauf dieses Zeitraums ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe „Interaktionen“).
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Orkambi mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik 7 und 14).
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Orkambi mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 12 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Rubrik 13).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 12 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe Rubrik 2).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe „Zusammensetzung“).
• -Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht (siehe Rubrik 13).
• +Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Respiratorische Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem FEV1 (ppFEV1, percent predicted FEV1) < 40 Prozent des Sollwerts ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe Rubrik 11). Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten.
• +Respiratorische Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten.
• -Bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet. Bei allen Patienten sollte der Blutdruck unter der Behandlung regelmässig kontrolliert werden (siehe Rubrik 11).
• +Bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet. Bei allen Patienten sollte der Blutdruck unter der Behandlung regelmässig kontrolliert werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Anomalien der Leberfunktion, einschliesslich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen. Bei einigen CF-Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Verschlechterung der Leberfunktion berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren (siehe Rubrik 5, 11 und 14).
• +Anomalien der Leberfunktion, einschliesslich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen. Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe Rubrik 5, 11 und 14).
• +Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die Gabe von Orkambi kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, reduzieren und so deren therapeutische Wirkung verringern. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nicht empfohlen (siehe Rubrik 8).
• -Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber hormonalen Kontrazeptiva erheblich verringern und deren Wirksamkeit reduzieren. Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen (siehe Rubrik 8).
• +Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die Gabe von Orkambi kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, reduzieren und so deren therapeutische Wirkung verringern. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• +Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber hormonalen Kontrazeptiva erheblich verringern und deren Wirksamkeit reduzieren. Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen (siehe „Interaktionen“).
• -Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit starken CYP3A-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, reduziert deutlich die Ivacaftor-Exposition, wodurch sich die therapeutische Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor verringern kann. Daher wird die Gabe zusammen mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe Rubrik 8).
• +Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit starken CYP3A-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, reduziert deutlich die Ivacaftor-Exposition, wodurch sich die therapeutische Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor verringern kann. Daher wird die Gabe zusammen mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik 5 und 14).
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Pharmakokinetik“).
• -Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik 15). Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
• +Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter Lumacaftor/Ivacaftor und unter der Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden (siehe „Präklinische Daten“). Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
• -Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen. Siehe Rubrik 8 zu Interaktionen mit Immunsuppressiva.
• +Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen. Siehe „Interaktionen“ zu Interaktionen mit Immunsuppressiva.
• -Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette täglich (Tagesgesamtdosis 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) zu reduzieren, um den Steady-State-Induktionseffekt von Lumacaftor zu ermöglichen. Nach Ablauf dieses Zeitraums ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis gemäss Rubrik 5 fortzusetzen. Wenn Lumacaftor/Ivacaftor für mehr als eine Woche abgesetzt wird, ist die Dosis in der ersten Woche nach Wiederaufnahme der Behandlung auf eine Tablette täglich zu reduzieren.
• +Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette täglich (Tagesgesamtdosis 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) zu reduzieren, um den Steady-State-Induktionseffekt von Lumacaftor zu ermöglichen. Nach Ablauf dieses Zeitraums ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis gemäss Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ fortzusetzen. Wenn Lumacaftor/Ivacaftor für mehr als eine Woche abgesetzt wird, ist die Dosis in der ersten Woche nach Wiederaufnahme der Behandlung auf eine Tablette täglich zu reduzieren.
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe Rubrik 15). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, ausser der klinische Zustand der Mutter rechtfertigt eine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor.
• +Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe „Präklinische Daten“). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, ausser der klinische Zustand der Mutter rechtfertigt eine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor.
• -Ivacaftor kann Schwindel verursachen (siehe Rubrik 11).
• +Ivacaftor kann Schwindel verursachen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt und nach Systemorganklasse, Häufigkeit und unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 2 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt und nach Systemorganklasse, Häufigkeit und unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 2 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Die Sicherheitsdaten von Patienten, die in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 3) weitere 24 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen placebokontrollierten Studien (siehe Rubrik 13).
• +Die Sicherheitsdaten von Patienten, die in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 3) weitere 24 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen placebokontrollierten Studien (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe Rubrik 7).
• -Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe Rubrik 7).
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde nach Markteinführung über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet.
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Reaktionen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser Ereignisse war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Bei den Patienten mit einem ppFEV1 < 70 lag sie bei 29,6 %, bei den Patienten mit einem ppFEV1 < 40 bei 37,7 %, im Vergleich zu 21,0 % resp. 21,4 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe Rubrik 7).
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Reaktionen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser Ereignisse war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 < 40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von respiratorischen Ereignissen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient ein schwerwiegendes respiratorisches Ereignis, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden respiratorischen Ereignisse, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe Rubrik 8). Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Reaktionen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe „Interaktionen“). Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Reaktionen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• -Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 3,4 % resp. 1,5 %, im Vergleich zu 1,6 % resp. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe Rubrik 7).
• +Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 3,4 % resp. 1,5 %, im Vergleich zu 1,6 % resp. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n = 62) oder Placebo (n = 63) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo (Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMI oder Gewichts (siehe Rubrik 7).
• +Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n = 62) oder Placebo (n = 63) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo (Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMI oder Gewichts (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Orkambi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe Rubrik 5 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• +Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Orkambi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe „Dosierung/Anwendung“ bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• -Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wie bei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7tägiger Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftor niedriger als die von Tag 1 (siehe Rubrik 8).
• +Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wie bei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7tägiger Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftor niedriger als die von Tag 1 (siehe „Interaktionen“).
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nach einer Risiko-Nutzen-Abwägung mit Vorsicht in einer maximalen Dosis von einer Tablette morgens und einer Tablette abends (Tagesgesamtdosis 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor) oder weniger anzuwenden (siehe Rubrik 5, 7 und 11).
• +Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nach einer Risiko-Nutzen-Abwägung mit Vorsicht in einer maximalen Dosis von einer Tablette morgens und einer Tablette abends (Tagesgesamtdosis 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor) oder weniger anzuwenden (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Bei oraler Gabe an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 10-Fachen (Exposition gegenüber Ivacaftor und Metaboliten) resp. 46-Fachen der Ivacaftor-Exposition am Menschen bei therapeutischen Lumacaftor/Ivacaftor-Dosen entsprachen, war Ivacaftor nicht teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten Abnahmen des fetalen Körpergewichts sowie eine Zunahme der Häufigkeit an Variationen bei zervikalen Rippen, hypoplastischen Rippen und welligen Rippen sowie Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Bei oraler Gabe an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 7-Fachen (Exposition gegenüber Ivacaftor und Metaboliten) resp. 46-Fachen der Ivacaftor-Exposition am Menschen bei therapeutischen Lumacaftor/Ivacaftor-Dosen entsprachen, war Ivacaftor nicht teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten Abnahmen des fetalen Körpergewichts sowie eine Zunahme der Häufigkeit an Variationen bei zervikalen Rippen, hypoplastischen Rippen und welligen Rippen sowie Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Januar 2017
• +August 2017