• -Hilfsstoffe: Vesikelbildende Lipide: 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholin (DSPC), Cholesterol, N-(carbonyl-methoxymacrogol 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin (MPEG-2000-DSPE)
• -Sonstige Bestandteile: Sucrosofat, 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1piperazinyl] ethansulfonsäure (HEPES Puffer), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke
• +Hilfsstoffe: Vesikelbildende Lipide: 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholin (DSPC), Cholesterol, N-(carbonyl-methoxymacrogol 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin (MPEG-2000-DSPE)
• +Sonstige Bestandteile: Sucrosofat, 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl] ethansulfonsäure (HEPES Puffer), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke
• -Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält das Äquivalent von 50 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (als Irinotecan Sucrosofat-Salz in pegylierter liposomaler Formulierung) entsprechend 43 mg Irinotecan.
• +Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält das Äquivalent von 50 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (als Irinotecan Sucrosofat-Salz in pegylierter liposomaler Formulierung) entsprechend 43 mg Irinotecan.
• -Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin bei Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie.
• +Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin bei Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie.
• -ONIVYDE (liposomales Irinotecan) entspricht nicht den nichtliposomalen Irinotecan-Formulierungen. Die unterschiedlichen Formulierungen sollten nicht gegeneinander ausgetauscht werden.
• +ONIVYDE (liposomales Irinotecan) entspricht nicht den nicht-liposomalen Irinotecan-Formulierungen. Die unterschiedlichen Formulierungen sollten nicht gegeneinander ausgetauscht werden.
• -Die empfohlene Dosis von ONIVYDE ist 80 mg/m2 intravenös über 90 Minuten, gefolgt von Leucovorin (LV) 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten und danach 5-Fluroruracil (5-FU) 2400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden in Abständen von 2 Wochen. ONIVYDE darf nicht als Monotherapie verabreicht werden.
• +Die empfohlene Dosis von ONIVYDE ist 80 mg/m2 intravenös über 90 Minuten, gefolgt von Leucovorin (LV) 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten und danach 5-Fluroruracil (5-FU) 2400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden in Abständen von 2 Wochen. ONIVYDE darf nicht als Monotherapie verabreicht werden.
• -Bei Patienten, die homozygote Träger von UGT1A1*28 sind, ist die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE (liposomales Irinotecan) 60 mg/m2 (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Eine Dosissteigerung von ONIVYDE auf 80 mg/m2 kann bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Patienten, die homozygote Träger von UGT1A1*28 sind, ist die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE (liposomales Irinotecan) 60 mg/m2 (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Eine Dosissteigerung von ONIVYDE auf 80 mg/m2 kann bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.
• -Drittes Auftreten Behandlungsabbruch
• -Neutropenie Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn die absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3 beträgt.
• -Thrombozytopenie Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn die Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 beträgt.
• +Drittes Auftreten Behandlungsabbruch
• +Neutropenie Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn die absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mm3 beträgt.
• +Thrombozytopenie Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn die Thrombozytenzahl ≥100.000/mm3 beträgt.
• -Die Anwendung von ONIVYDE wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung von ONIVYDE sollte bei Patienten mit einem Bilirubinspiegel von > 2,0 mg/dl oder einem Anstieg der Aspartataminotransferase- (AST) und Alaninaminotransferasespiegel (ALT) um ein > 2,5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bzw. ein > 5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bei Vorliegen von Lebermetastasen vermieden werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Anwendung von ONIVYDE wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung von ONIVYDE sollte bei Patienten mit einem Bilirubinspiegel von >2,0 mg/dl oder einem Anstieg der Aspartataminotransferase- (AST) und Alaninaminotransferasespiegel (ALT) um ein >2,5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bzw. ein >5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bei Vorliegen von Lebermetastasen vermieden werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die Anwendung von ONIVYDE wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von ONIVYDE wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht empfohlen. ONIVYDE wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr < 30 ml/min) empfohlen.
• +Die Anwendung von ONIVYDE wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von ONIVYDE wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht empfohlen. ONIVYDE wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr <30 ml/min) empfohlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von ≤ 18 Jahren) ist nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von ≤18 Jahren) ist nicht untersucht.
• -Es wurde schwere lebensbedrohende Neutropenie (Grad 3 oder höher) bei 27.4% der Patienten unter Behandlung mit ONIVYDE/5-FU/LV vs. 1.5% bei 5-FU/LV beobachtet, weiter traten Grad 3/4 neutropenisches Fieber und Sepsis mit letalem Ausgang auf (3.4% vs. 0.7%). Während der Behandlung mit ONIVYDE sollte das grosse Blutbild überwacht werden. Patienten sollten über das Risiko einer Neutropenie, neutropenischem Fieber oder Sepsis informiert werden. Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neutropenie ab Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach der ersten Dosis der Behandlung mit ONIVYDE. Bei febriler Neutropenie (Körpertemperatur > 38°C und Neutrophilenzahl ≤ 1000 Zellen/mm³) sollte im Spital eine intravenöse Behandlung mit Breitbandantibiotika eingeleitet werden.
• +Es wurde schwere lebensbedrohende Neutropenie (Grad 3 oder höher) bei 27.4% der Patienten unter Behandlung mit ONIVYDE/5-FU/LV vs. 1.5% bei 5-FU/LV beobachtet, weiter traten Grad 3/4 neutropenisches Fieber und Sepsis mit letalem Ausgang auf (3.4% vs. 0.7%). Während der Behandlung mit ONIVYDE sollte das grosse Blutbild überwacht werden. Patienten sollten über das Risiko einer Neutropenie, neutropenischem Fieber oder Sepsis informiert werden. Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neutropenie ab Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach der ersten Dosis der Behandlung mit ONIVYDE. Bei febriler Neutropenie (Körpertemperatur >38 °C und Neutrophilenzahl ≤1000 Zellen/mm³) sollte im Spital eine intravenöse Behandlung mit Breitbandantibiotika eingeleitet werden.
• -Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für Neutropenie durch nichtliposomales Irinotecan. Blutbild und Leberwerte sollten bei diesen Personen engmaschig überwacht werden.
• +Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für Neutropenie durch nicht-liposomales Irinotecan. Blutbild und Leberwerte sollten bei diesen Personen engmaschig überwacht werden.
• -In seltenen Fällen kann ONIVYDE schwere und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen. ONIVYDE darf nicht an Patienten mit Darmobstruktion und chronisch entzündlicher Darmerkrankung verabreicht werden, solange die Probleme nicht abgeklungen sind. Diarrhoe kann früh oder spät (mehr als 24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE) einsetzen. Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe sollte eine prophylaktische oder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist. Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe hingewiesen werden.
• +In seltenen Fällen kann ONIVYDE schwere und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen. ONIVYDE darf nicht an Patienten mit Darmobstruktion und chronisch entzündlicher Darmerkrankung verabreicht werden, solange die Probleme nicht abgeklungen sind. Diarrhoe kann früh oder spät (mehr als 24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE) einsetzen. Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe sollte eine prophylaktische oder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist. Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe hingewiesen werden.
• -Bei Patienten, die eine Behandlung mit nichtliposomalem Irinotecan erhielten, wurden tödlich verlaufende Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet. Risikofaktoren sind unter anderem eine vorhandene Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel, Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie. Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung mit ONIVYDE engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progressiv, sollte die Behandlung mit ONIVYDE sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartet werden.
• +Bei Patienten, die eine Behandlung mit nicht-liposomalem Irinotecan erhielten, wurden tödlich verlaufende Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet. Risikofaktoren sind unter anderem eine vorhandene Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel, Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie. Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung mit ONIVYDE engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progressiv, sollte die Behandlung mit ONIVYDE sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartet werden.
• -Patienten mit Bilirubin > 2-Fache des oberen Limits des Normalwertes [ULN] wurden nicht untersucht.
• -Untergewichtige Patienten (Körpermassenindex < 18,5 kg/m2)
• -Bei der Anwendung von ONIVYDE bei Patienten mit einem BMI < 18,5 kg/m2 ist Vorsicht geboten.
• +Patienten mit Bilirubin >2-Fache des oberen Limits des Normalwertes [ULN] wurden nicht untersucht.
• +Untergewichtige Patienten (Körpermassenindex <18,5 kg/m2)
• +Bei der Anwendung von ONIVYDE bei Patienten mit einem BMI <18,5 kg/m2 ist Vorsicht geboten.
• -Die Informationen zu den Arzneimittelwechselwirkungen mit ONIVYDE beruhen auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur zu nichtliposomalem Irinotecan.
• +Die Informationen zu den Arzneimittelwechselwirkungen mit ONIVYDE beruhen auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur zu nicht-liposomalem Irinotecan.
• -Patienten, die gleichzeitig nicht-liposomales Irinotecan und CYP3A4 Induktoren wie Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut oder Carbamazepin erhalten, weisen eine geringere AUC von Irinotecan (Senkung der AUC um 12 % bei Johanniskraut, 57 % bis 79 % bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) und von SN-38 (Senkung der AUC um 42 % bei Johanniskraut, 36 % bis 92 % bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) auf.
• +Patienten, die gleichzeitig nicht-liposomales Irinotecan und CYP3A4 Induktoren wie Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut oder Carbamazepin erhalten, weisen eine geringere AUC von Irinotecan (Senkung der AUC um 12% bei Johanniskraut, 57% bis 79% bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) und von SN-38 (Senkung der AUC um 42% bei Johanniskraut, 36% bis 92% bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) auf.
• -Patienten, die nichtliposomales Irinotecan und Ketoconazol (CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitor) erhalten, haben eine um 109% erhöhte Exposition gegenüber SN-38. Daher kann die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE mit anderen Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Grapefruit(saft), Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) oder anderen Inhibitoren von UGT1A1 (z.B. Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir) die systemische Exposition gegenüber ONIVYDE erhöhen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• +Patienten, die nicht-liposomales Irinotecan und Ketoconazol (CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitor) erhalten, haben eine um 109% erhöhte Exposition gegenüber SN-38. Daher kann die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE mit anderen Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Grapefruit(saft), Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) oder anderen Inhibitoren von UGT1A1 (z.B. Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir) die systemische Exposition gegenüber ONIVYDE erhöhen.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von ONIVYDE auf die menschliche Fertilität vor. Nichtliposomales Irinotecan führte nach mehrfachen täglichen Dosen bei Tieren nachweislich zu einer Atrophie der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe „Präklinische Daten“).
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von ONIVYDE auf die menschliche Fertilität vor. Nicht-liposomales Irinotecan führte nach mehrfachen täglichen Dosen bei Tieren nachweislich zu einer Atrophie der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe „Präklinische Daten“).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20 %) von ONIVYDE+5-FU/LV waren: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Neutropenie, Ermüdung, Asthenie, Anämie, Stomatitis und Fieber. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (≥ 2 %) der Behandlung mit ONIVYDE waren Diarrhoe, Erbrechen, febrile Neutropenie, Übelkeit, Fieber, Sepsis, Dehydratation, septischer Schock, Pneumonie, akutes Nierenversagen und Thrombozytopenie.
• -Die Rate der Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, lag für den Studienarm ONIVYDE+5-FU/LV bei 11 % und für den Monotherapiestudienarm bei 12%. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, waren für den ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm Infektion und Diarrhoe und für den Monotherapiestudienarm Erbrechen und Diarrhoe.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20%) von ONIVYDE+5-FU/LV waren: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Neutropenie, Ermüdung, Asthenie, Anämie, Stomatitis und Fieber. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (≥2%) der Behandlung mit ONIVYDE waren Diarrhoe, Erbrechen, febrile Neutropenie, Übelkeit, Fieber, Sepsis, Dehydratation, septischer Schock, Pneumonie, akutes Nierenversagen und Thrombozytopenie.
• +Die Rate der Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, lag für den Studienarm ONIVYDE+5-FU/LV bei 11% und für den Monotherapiestudienarm bei 12%. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, waren für den ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm Infektion und Diarrhoe und für den Monotherapiestudienarm Erbrechen und Diarrhoe.
• -Im Folgenden sind die Nebenwirkungen beschrieben, die bei einer Behandlung mit ONIVYDE auftreten können, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis<1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000).
• +Im Folgenden sind die Nebenwirkungen beschrieben, die bei einer Behandlung mit ONIVYDE auftreten können, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis<1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000).
• -Sehr häufig: Neutropenie (23.1 %), Leukopenie (10.3 %), Anämie (37.6 %), Thrombozytopenie (10.3 %)
• +Sehr häufig: Neutropenie (23.1%), Leukopenie (10.3%), Anämie (37.6%), Thrombozytopenie (10.3%)
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (12 %), Appetitmangel (44.4 %),
• +Sehr häufig: Hypokaliämie (12%), Appetitmangel (44.4%),
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (12.8 %)
• +Sehr häufig: Schwindelgefühl (12.8%)
• -Sehr häufig: Diarrhoe (59 %), Erbrechen (52.1 %), Übelkeit (51.3 %), Abdominalschmerz (23.1 %), Stomatitis (13.7 %)
• +Sehr häufig: Diarrhoe (59%), Erbrechen (52.1%), Übelkeit (51.3%), Abdominalschmerz (23.1%), Stomatitis (13.7%)
• -Sehr häufig: Alopezie (13.7 %)
• +Sehr häufig: Alopezie (13.7%)
• -Sehr häufig: Fieber (23.1 %), Peripheres Ödem (11.1 %), Schleimhautentzündung (10.3 %), Ermüdung (40.2 %), Asthenie (20.5 %)
• +Sehr häufig: Fieber (23.1%), Peripheres Ödem (11.1%), Schleimhautentzündung (10.3%), Ermüdung (40.2%), Asthenie (20.5%)
• -Sehr häufig: Gewichtsverminderung (17.1 %)
• +Sehr häufig: Gewichtsverminderung (17.1%)
• -Myelosuppression (Neutropenie/ Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) trat bei ONIVYDE + 5-FU/LV häufiger als bei 5-FU/LVauf. Neutropenie Grad 3 oder höher 27.4%vs. 1.5% und neutropenisches Fieber 3.4% vs. 0.7%.
• -Thrombozytopenie Grad 3 und höher trat bei 2,6 % der Patienten, die mit ONIVYDE+5-FU/LV behandelt wurden, und bei 0 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf; Anämie Grad 3 und höher trat bei 10.3 % der mit ONIVYDE+5-FU/LV behandelten Patienten und bei 6.7 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.
• +Myelosuppression (Neutropenie/ Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) trat bei ONIVYDE + 5-FU/LV häufiger als bei 5-FU/LV- auf. Neutropenie Grad 3 oder höher 27.4%vs. 1.5% und neutropenisches Fieber 3.4% vs. 0.7%.
• +Thrombozytopenie Grad 3 und höher trat bei 2,6% der Patienten, die mit ONIVYDE+5-FU/LV behandelt wurden, und bei 0% der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf; Anämie Grad 3 und höher trat bei 10.3% der mit ONIVYDE+5-FU/LV behandelten Patienten und bei 6.7% der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.
• -In der klinischen Studie traten Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 15/117 Patienten (12.8 %), die ONIVYDE+5-FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit einer spät einsetzenden Diarrhoe betrug die Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach erster Dosis.
• -Eine früh einsetzende Diarrhoe wurde bei 35 Patienten (29.9 %) und cholinerge Ereignisse (Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis, und Hyperperistaltik, abdominale Krämpfe) bei 4 Patienten (3.4 %), die ONIVYDE+5-FU/LV erhalten hatten, beobachtet.
• +In der klinischen Studie traten Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 15/117 Patienten (12.8%), die ONIVYDE+5-FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit einer spät einsetzenden Diarrhoe betrug die Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach erster Dosis.
• +Eine früh einsetzende Diarrhoe wurde bei 35 Patienten (29.9%) und cholinerge Ereignisse (Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis, und Hyperperistaltik, abdominale Krämpfe) bei 4 Patienten (3.4%), die ONIVYDE+5-FU/LV erhalten hatten, beobachtet.
• -Es wurden Nierenfunktionsbeeinträchtigungen und akutes Nierenversagen beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nierenversagen wurde bei 6 von 117 Patienten (5.1 %) im ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm, 10 von 147 Patienten (6.8 %) im ONIVYDE-Monotherapiearm und 6 von 134 Patienten (4.-,5 %) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.
• +Es wurden Nierenfunktionsbeeinträchtigungen und akutes Nierenversagen beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nierenversagen wurde bei 6 von 117 Patienten (5.1%) im ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm, 10 von 147 Patienten (6.8%) im ONIVYDE-Monotherapiearm und 6 von 134 Patienten (4.-,5%) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.
• -Akute Infusionsreaktionen wurden bei 8 von 117 Patienten (6.8 %) im ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm, 3 von 147 Patienten (2.0 %) im ONIVYDE-Monotherapiearm und 8 von 134 Patienten (6.0 %) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.
• +Akute Infusionsreaktionen wurden bei 8 von 117 Patienten (6.8%) im ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm, 3 von 147 Patienten (2.0%) im ONIVYDE-Monotherapiearm und 8 von 134 Patienten (6.0%) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.
• -Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein Karnofsky-Index von ≥70, ein normaler Bilirubinspiegel, ein Transaminasenanstieg um das ≤2,5-fache des oberen Limits des Normalwertes oder das ≤5-fache des oberen Limits des Normalwerts bei Patienten mit Lebermetastasen und ein Albuminwert von ≥ 3,0 g/dl.
• +Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein Karnofsky-Index von ≥70, ein normaler Bilirubinspiegel, ein Transaminasenanstieg um das ≤2,5-fache des oberen Limits des Normalwertes oder das ≤5-fache des oberen Limits des Normalwerts bei Patienten mit Lebermetastasen und ein Albuminwert von ≥3,0 g/dl.
• -In der Intent-totreat-Population (randomisiert) betrug das mediane Alter 63 Jahre (Altersbereich 31–87 Jahre), 57 % waren Männer, 61 % waren kaukasischer Abstammung und 33 % Asiaten. Zur Baseline betrug der durchschnittliche Albuminwert 3,6 g/dl und der Karnofsky-Index war 90-100 bei 55 % der Patienten. 68 % der Patienten wiesen Lebermetastasen und 31 % Lungenmetastasen auf.
• +In der Intent-to-treat-Population (randomisiert) betrug das mediane Alter 63 Jahre (Altersbereich 31–87 Jahre), 57% waren Männer, 61% waren kaukasischer Abstammung und 33% Asiaten. Zur Baseline betrug der durchschnittliche Albuminwert 3,6 g/dl und der Karnofsky-Index war 90-100 bei 55% der Patienten. 68% der Patienten wiesen Lebermetastasen und 31% Lungenmetastasen auf.
• -Gesamtüberleben (OS)1
• +Gesamtüberleben (OS)1
• -Progressionsfreies Überleben (PFS)1,2
• +Progressionsfreies Überleben (PFS)1,2
• -Objektive Ansprechrate (ORR)2
• +Objektive Ansprechrate (ORR)2
• -
• -
• -4Unstratifizierter Logrank-Test
• +4Unstratifizierter Log-rank-Test
• -Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber nichtliposomalem Irinotecan wurde der Nutzen von ONIVYDE nicht nachgewiesen.
• +Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber nicht-liposomalem Irinotecan wurde der Nutzen von ONIVYDE nicht nachgewiesen.
• -An Plasmaproteine gebunden ist <0.44% von Irinotecan in ONIVYDE. Die Plasmaproteinbindung des freien Irinotecans beträgt 30%-68%, die von SN-38 >95%.
• +An Plasmaproteine gebunden ist <0.44% von Irinotecan in ONIVYDE. Die Plasmaproteinbindung des freien Irinotecans beträgt 30%-68%, die von SN-38>95%.
• -Das aus dem Liposom freigesetzte Irinotecan folgt einer ähnlichen Verstoffwechselung wie bei nichtliposomalem Irinotecan und wird durch Carboxyesterasen in den aktiven Metaboliten SN-38 überführt. Die Eliminationshalbwertszeit von Irinotecan ist 25.8 Stunden, die von SN-38 67.8 Stunden. SN-38 wird zu einem glukoriniden Metaboliten konjugiert (in erster Linie durch das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1).
• +Das aus dem Liposom freigesetzte Irinotecan folgt einer ähnlichen Verstoffwechselung wie bei nicht-liposomalem Irinotecan und wird durch Carboxyesterasen in den aktiven Metaboliten SN-38 überführt. Die Eliminationshalbwertszeit von Irinotecan ist 25.8 Stunden, die von SN-38 67.8 Stunden. SN-38 wird zu einem glukoriniden Metaboliten konjugiert (in erster Linie durch das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1).
• -Nichtliposomales Irinotecan wird zu 11 % bis 20 % über den Urin ausgeschieden, SN-38 zu <1 % und SN-38-Glukuronid zu 3 %.
• +Nicht-liposomales Irinotecan wird zu 11% bis 20% über den Urin ausgeschieden, SN-38 zu <1% und SN-38-Glukuronid zu 3%.
• -Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Auswirkungen auf die auf die Körperoberfläche (KOF) korrigierte Exposition gegenüber SN-38. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr < 30 ml/min) wurden nicht untersucht.
• +Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Auswirkungen auf die auf die Körperoberfläche (KOF) korrigierte Exposition gegenüber SN-38. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr <30 ml/min) wurden nicht untersucht.
• -Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln von 1-2 mg/dl hatten um 37% erhöhte Steady-State-Konzentrationen für SN-38 vs 1.3% bei Gesamtbilirubinspiegeln von < 1 mg/dl; erhöhte ALT/AST-Spiegel wirkten sich nicht auf die Spiegel des Gesamt-SN-38 aus. Zu Patienten mit einem Gesamtbilirubin von >2mg/dl stehen keine Daten zur Verfügung.
• +Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln von 1-2 mg/dl hatten um 37% erhöhte Steady-State-Konzentrationen für SN-38 vs 1.3% bei Gesamtbilirubinspiegeln von <1 mg/dl; erhöhte ALT/AST-Spiegel wirkten sich nicht auf die Spiegel des Gesamt-SN-38 aus. Zu Patienten mit einem Gesamtbilirubin von >2mg/dl stehen keine Daten zur Verfügung.
• -Die populationspharmakokinetische Analyse weist darauf hin, dass Asiaten eine um 56 % niedrigere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von Irinotecan gesamt und eine um 8 % höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von SN-38 im Vergleich mit kaukasischen Patienten aufweisen.
• +Die populationspharmakokinetische Analyse weist darauf hin, dass Asiaten eine um 56% niedrigere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von Irinotecan gesamt und eine um 8% höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von SN-38 im Vergleich mit kaukasischen Patienten aufweisen.
• -Mit ONIVYDE wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Nichtliposomales Irinotecan und SN-38 erwiesen sich im in-vitro-Chromosomenaberrationstest bei CHO-Zellen sowie im in-vivo-Mikronukleustest bei Mäusen als genotoxisch. Im Ames-Test zeigte sich kein mutagenes Potential.
• -Mit ONIVYDE wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal pro Woche die maximale Dosis von nichtliposomalem Irinotecan von 150 mg/m² erhielten, wurden 91 Wochen nach Ende der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore berichtet. Unter diesen Bedingungen bestand eine signifikante lineare Tendenz bei der Dosis für die kombinierte Inzidenz von Polypen des Uterushornes des Endometriumstroma und Sarkomen des Endometriumstroma. Aufgrund des Wirkmechanismus gilt Irinotecan als potenziell karzinogen.
• +Mit ONIVYDE wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Nicht-liposomales Irinotecan und SN-38 erwiesen sich im in-vitro-Chromosomenaberrationstest bei CHO-Zellen sowie im in-vivo-Mikronukleustest bei Mäusen als genotoxisch. Im Ames-Test zeigte sich kein mutagenes Potential.
• +Mit ONIVYDE wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal pro Woche die maximale Dosis von nicht-liposomalem Irinotecan von 150 mg/m² erhielten, wurden 91 Wochen nach Ende der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore berichtet. Unter diesen Bedingungen bestand eine signifikante lineare Tendenz bei der Dosis für die kombinierte Inzidenz von Polypen des Uterushornes des Endometriumstroma und Sarkomen des Endometriumstroma. Aufgrund des Wirkmechanismus gilt Irinotecan als potenziell karzinogen.
• -Nichtliposomales Irinotecan erwies sich bei Ratten und Kaninchen in Dosierungen unterhalb der therapeutischen Dosis für Menschen als teratogen. Jungtiere von behandelten Ratten und mit externen Anomalitäten zeigten eine verminderte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet. Bei trächtigen Ratten verringerte sich das Gewicht der Plazenta und die Nachkommen zeigten eine verminderte fetale Lebensfähigkeit sowie vermehrte Verhaltensauffälligkeiten.
• -Nichtliposomales Irinotecan führte nach täglichen Mehrfachdosen von 20 mg/kg bzw. 0,4 mg/kg zu Atrophien der Fortpflanzungsorgane von Männchen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. Diese Wirkungen waren nach Beenden der Behandlung reversibel.
• +Nicht-liposomales Irinotecan erwies sich bei Ratten und Kaninchen in Dosierungen unterhalb der therapeutischen Dosis für Menschen als teratogen. Jungtiere von behandelten Ratten und mit externen Anomalitäten zeigten eine verminderte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet. Bei trächtigen Ratten verringerte sich das Gewicht der Plazenta und die Nachkommen zeigten eine verminderte fetale Lebensfähigkeit sowie vermehrte Verhaltensauffälligkeiten.
• +Nicht-liposomales Irinotecan führte nach täglichen Mehrfachdosen von 20 mg/kg bzw. 0,4 mg/kg zu Atrophien der Fortpflanzungsorgane von Männchen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. Diese Wirkungen waren nach Beenden der Behandlung reversibel.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2 – 8°C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde bei 15 - 25 °C für bis zu 6 Stunden oder im Kühlschrank (2°C - 8°C) für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.
• +Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde bei 15 - 25 °C für bis zu 6 Stunden oder im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.
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