• -Pulver: L-Histidin, Polysorbat 80, Calciumchlorid-Dihydrat, Natriumchlorid (entspricht 6,5 mg/ml Natrium bzw. 16,1 mg pro 500 I.E. und 1000 I.E. Durchstechflasche und 32,3 mg pro 2000 I.E. Durchstechflasche), Saccharose.
• +Pulver: L-Histidin, Polysorbat 80, Calciumchlorid-Dihydrat, Natriumchlorid (entspricht 0,7 mmol bzw. 16,1 mg Natrium pro 500 I.E. und 1000 I.E. Durchstechflasche und 1,4 mmol bzw. 32,3 mg pro 2000 I.E. Durchstechflasche), Saccharose.
• -Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII Mangel).
• +Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel).
• -Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Der erwartete in vivo-Maximalanstieg des Faktor-VIII-Spiegels, ausgedrückt als I.E./dl (oder % des Normalwerts) wird über die folgende Formel geschätzt:
• +Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Der erwartete In-vivo-Maximalanstieg des Faktor-VIII-Spiegels, ausgedrückt als I.E./dl (oder % des Normalwerts) wird über die folgende Formel geschätzt:
• -Die erforderliche Dosis zum Erreichen des gewünschten in vivo-Maximalanstiegs des Faktor-VIII-Spiegels kann nach folgender Formel berechnet werden:
• +Die erforderliche Dosis zum Erreichen des gewünschten In-vivo-Maximalanstiegs des Faktor-VIII-Spiegels kann nach folgender Formel berechnet werden:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von AFSTYLA bei zuvor unbehandelten Patienten ist noch nicht ermittelt.
• +Insgesamt entsprach das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von AFSTYLA bei PUPs dem Nutzen-Risiko-Profil, das bei den zuvor behandelten Patienten (previously treated patients, PTPs) berichtet wurde, mit Ausnahme des Auftretens von neutralisierenden Antikörpern, die ein anerkanntes Risiko einer FVIII-Substitutionstherapie in dieser Patientenpopulation darstellen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von AFSTYLA an einen Patienten, den Namen und die Chargennummer des Arzneimittels zu dokumentieren, damit eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Arzneimittelcharge hergestellt werden kann.
• -AFSTYLA 500 I.E. und 1000 I.E. enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».
• -AFSTYLA 2000 I.E. enthält 1,4 mmol (32,3 mg) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2g.
• +AFSTYLA 500 I.E. und 1000 I.E. enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».
• +AFSTYLA 2000 I.E. enthält ≤1,4 mmol (32,3 mg) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. Für diese Fälle wird empfohlenen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu kontaktieren. In klinischen Studien mit AFSTYLA wurden keine solchen Reaktionen festgestellt.
• +Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. Für diese Fälle wird empfohlenen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu kontaktieren. In klinischen Studien mit AFSTYLA wurden keine solchen Reaktionen festgestellt. Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII wurde in der klinischen Studie an zuvor unbehandelten Patienten mit AFSTYLA beobachtet (siehe nachstehende Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Gelegentlich (bei zuvor behandelten Patienten, PTPs), Häufigkeit der Faktor-VIII-Inhibition basiert auf der Klassenhäufigkeit für FVIII-Produkte), sehr häufig (bei zuvor unbehandelten Patienten (previously untreated patients, PUPs): Faktor-VIII-Inhibition.
• -Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems:
• -Gelegentlich (bei zuvor behandelten Patienten – PTPs): Faktor VIII Inhibition.
• -AFSTYLA (INN: Lonoctocog alfa) ist ein rekombinantes Protein, das den fehlenden Faktor VIII, der zu einer wirkungsvollen Blutstillung benötigt wird, ersetzt. AFSTYLA ist ein rekombinanter Faktor VIII, der einkettig vorliegt und bei dem ein Grossteil der bei dem Faktor-VIII-Wildtyp voller Länge vorkommenden B-Domäne entfernt wurde. Nach Aktivierung enthält das entstandene AFSTYLA-Molekül eine Aminosäuresequenz, die identisch mit der des Faktors VIIIa ist, der aus dem endogenen Faktor VIII voller Länge gebildet wird. Ausserdem führt der einzelkettige Aufbau zu einer hohen Bindungsaffinität von AFSTYLA zum von-Willebrand-Faktor.
• +AFSTYLA (INN: Lonoctocog alfa) enthält ein rekombinantes Protein, das den fehlenden Faktor VIII, der zu einer wirkungsvollen Blutstillung benötigt wird, ersetzt. Lonoctocog alfa ist ein rekombinanter Faktor VIII, der einkettig vorliegt und bei dem ein Grossteil der bei dem Faktor-VIII-Wildtyp voller Länge vorkommenden B-Domäne entfernt wurde. Nach Aktivierung enthält das Lonoctocog-alfa-Molekül eine Aminosäuresequenz, die identisch mit der des Faktors VIIIa ist, der aus dem endogenen Faktor VIII voller Länge gebildet wird. Ausserdem führt der einzelkettige Aufbau zu einer hohen Bindungsaffinität von Lonoctocog alfa zum von-Willebrand-Faktor.
• -Hämophilie A ist eine x-chromosomal vererbbare Erkrankung der Blutgerinnung verursacht durch erniedrigte Faktor-VIII-Spiegel und führt zu starken Blutungen in die Gelenke, Muskeln oder inneren Organe, entweder spontan oder als Folge von unfallbedingten oder chirurgischen Verletzungen. Durch die Substitutionstherapie wird der Plasmaspiegel von Faktor VIII erhöht und somit eine zeitlich begrenzte Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und eine Korrektur der Blutungsneigung erreicht.
• +Hämophilie A ist eine x-chromosomal vererbbare Erkrankung der Blutgerinnung, verursacht durch erniedrigte Faktor-VIII-Spiegel und führt zu starken Blutungen in die Gelenke, Muskeln oder inneren Organe, entweder spontan oder als Folge von unfallbedingten oder chirurgischen Verletzungen. Durch die Substitutionstherapie wird der Plasmaspiegel von Faktor VIII erhöht und somit eine zeitlich begrenzte Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und eine Korrektur der Blutungsneigung erreicht.
• +Offene Studien an zuvor behandelten Patienten (previously treated patients, PTPs): Studie 1001 an Jugendlichen und Erwachsenen, Studie 3002 an einer pädiatrischen Population
• +
• -An der Phase I/III Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen nahmen 175 männliche Patienten mit schwerer Hämophilie A (<1 % endogene FVIII Aktivität) teil, die zuvor schon eine Behandlung erfahren hatten. Das Alter der Patienten lag zwischen 12 bis 65 Jahren und schloss 14 Jugendliche im Alter von mindestens 12 bis unter 18 Jahren ein. Von den 175 Studienteilnehmern, erhielten 174 mindestens 1 Dosis AFSTYLA und 173 (99 %) waren für die Wirksamkeitsstudie auswertbar. 161 Patienten (92,5 %) schlossen die Studie ab. 120 (69,0 %) der Studienteilnehmer wurden mindestens 50 Behandlungstagen unterworfen, 52 (29,9 %) dieser Patienten erhielten mindestens 100 Behandlungstage. Die Patienten erhielten insgesamt 14'592 Injektionen, der Median lag bei 67 Injektionen, entsprechend einer Spannbreite von 1 bis 395 Injektionen pro Patient.
• -An der Phase III Studie mit Kindern nahmen 84 männliche Patienten mit schwerer Hämophilie A teil, 35 der Patienten waren im Alter zwischen 0 und weniger als 6 Jahren, und 49 zwischen 6 und 12 Jahren. Von den 84 teilnehmenden Patienten erhielten alle mindestens eine Dosis AFSTYLA und 83 (99 %) waren für die Wirksamkeitsstudie auswertbar. 65 (77,4 %) der Studienteilnehmer wurden mindestens 50 Behandlungstagen unterworfen, 8 (9,5 %) dieser Patienten erhielten mindestens 100 Behandlungstage. Die Patienten erhielten insgesamt 5'313 Injektionen, der Median lag bei 59 Injektionen, entsprechend einer Spannbreite von 4 bis 145 Injektionen pro Patient.
• +An der Phase I/III Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen nahmen 175 männliche Patienten mit schwerer Hämophilie A (<1 % endogene FVIII Aktivität) teil, die zuvor schon eine Behandlung erfahren hatten. Die Patienten waren zwischen 12 und 65 Jahre alt; darunter befanden sich 14 Jugendliche im Alter von mindestens 12 bis unter 18 Jahren. Von den 175 Studienteilnehmern erhielten 174 mindestens 1 Dosis AFSTYLA und 173 (99 %) waren für die Wirksamkeitsstudie auswertbar. 161 Patienten (92,5 %) schlossen die Studie ab. 120 (69,0 %) der Studienteilnehmer wurden mindestens 50 Behandlungstagen unterworfen, 52 (29,9 %) dieser Patienten erhielten mindestens 100 Behandlungstage. Die Patienten erhielten insgesamt 14'592 Injektionen, der Median lag bei 67 Injektionen, entsprechend einer Spannbreite von 1 bis 395 Injektionen pro Patient.
• +An der Phase-III-Studie mit Kindern nahmen 84 männliche Patienten mit schwerer Hämophilie A teil, 35 der Patienten waren im Alter zwischen 0 und weniger als 6 Jahren, und 49 zwischen 6 und 12 Jahren. Von den 84 teilnehmenden Patienten erhielten alle mindestens eine Dosis AFSTYLA und 83 (99 %) waren für die Wirksamkeitsstudie auswertbar. 65 (77,4 %) der Studienteilnehmer wurden mindestens 50 Behandlungstagen unterworfen, 8 (9,5 %) dieser Patienten erhielten mindestens 100 Behandlungstage. Die Patienten erhielten insgesamt 5'313 Injektionen, der Median lag bei 59 Injektionen, entsprechend einer Spannbreite von 4 bis 145 Injektionen pro Patient.
• -In der Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen und der pädiatrischen Studie wurde das Dosierungsschema für die Routineprophylaxe von dem klinischen Prüfer bestimmt. Dies geschah unter Berücksichtigung des FVIII Behandlungsschemas, dem der jeweilige Patient vor Studienbeginn folgte, und unter Berücksichtigung seines Blutungsphänotyps.
• +In der Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen und der pädiatrischen Studie wurde das Dosierungsschema für die Routineprophylaxe von dem klinischen Prüfer bestimmt. Dies geschah unter Berücksichtigung des FVIII-Behandlungsschemas, dem der jeweilige Patient vor Studienbeginn folgte, und unter Berücksichtigung seines Blutungsphänotyps.
• -Der Median der jährlichen Blutungsrate (ABR) unter Routineprophylaxe lag bei 1,14 (Interquartilbereich 0,0 bis 4,2) und war somit statistisch signifikant niedriger (p <0,0001) als bei Patienten unter Bedarfsbehandlung (Median der ABR 19,64, Interquartilbereich 6,2 bis 46,5). Die ABR von Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden (Median der ABR 1,53, Interquartilbereich 0,0 bis 4.,4) war vergleichbar mit der ABR der Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden (Median der ABR 0,00, Interquartilbereich 0,00 – 3,3). Die jährliche spontane Blutungsrate (AsBR) war bei diesen Patienten identisch, mit einem Median AsBR von 0,00 sowohl bei 3-mal wöchentlicher Behandlung (Interquartilbereich 0,00 bis 3,5) als auch bei 2-mal wöchentlicher Behandlung (Interquartilbereich 0,00 bis 1,1).
• +Der Median der jährlichen Blutungsrate (ABR) unter Routineprophylaxe lag bei 1,14 (Interquartilbereich 0,0 bis 4,2) und war somit statistisch signifikant niedriger (p <0,0001) als bei Patienten unter Bedarfsbehandlung (Median der ABR 19,64, Interquartilbereich 6,2 bis 46,5). Die ABR von Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden (Median der ABR 1,53, Interquartilbereich 0,0 bis 4.,4) war vergleichbar mit der ABR der Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden (Median der ABR 0,00, Interquartilbereich 0,00 – 3,3). Die jährliche spontane Blutungsrate (AsBR) war bei diesen Patienten identisch, mit einem Median der AsBR von 0,00 sowohl bei 3-mal wöchentlicher Behandlung (Interquartilbereich 0,00 bis 3,5) als auch bei 2-mal wöchentlicher Behandlung (Interquartilbereich 0,00 bis 1,1).
• -Die ABR lag bei Prophylaxe-Patienten bei 3,69 (Interquartilbereich 0,00 bis 7,20) mit einem Median ABR von 2,30 (Interquartilbereich 0,00 bis 11,58) für Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden und einem Median ABR von 4,37 (Interquartilbereich 2,31 bis 7,24) für Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden. Die jährliche spontane Blutungsrate (AsBR) war bei diesen Patienten identisch, der Median AsBR bei 3-mal wöchentlicher Behandlung sowie 2-mal wöchentlicher Behandlung lag bei 0,00 (Interquartilbereich 0,00 bis 3,03 und 0,00 bis 2,08).
• +Die ABR lag bei Prophylaxe-Patienten bei 3,69 (Interquartilbereich 0,00 bis 7,20) mit einem Median der ABR von 2,30 (Interquartilbereich 0,00 bis 11,58) für Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden und einem Median der ABR von 4,37 (Interquartilbereich 2,31 bis 7,24) für Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden. Die jährliche spontane Blutungsrate (AsBR) war bei diesen Patienten identisch, der Median der AsBR bei 3-mal wöchentlicher Behandlung sowie 2-mal wöchentlicher Behandlung lag bei 0,00 (Interquartilbereich 0,00 bis 3,03 und 0,00 bis 2,08).
• +Kinder, Jugendliche und Erwachsene (Verlängerungsstudie 3001)
• +In die Studie 3001 wurden 222 PTPs (67 Teilnehmende <12 Jahre) aufgenommen, darunter 204 PTPs aus den Lead-in-Studien 1001 und 3002. Die mittlere (SD) Anzahl Expositionstage (Eds) bei den PTPs in dieser Studie betrug 341,9 (135,48). Insgesamt erreichten 212 Teilnehmende (95,5 %) >100 Eds. Kein Patient entwickelte einen Inhibitor oder erlebte eine anaphylaktische Reaktion. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt in dieser Verlängerungsstudie. Die Ergebnisse zur individualisierten Prophylaxe und zur Behandlung von Blutungen waren vergleichbar mit denen früherer Studien.
• +Individualisierte Prophylaxe: Von den 211 prophylaktisch behandelten Patienten (Median der ABR 1,21 [Interquartilbereich: 0,33; 3,03]) wurden 85 (40 %) einem Zweimal-wöchentlich-Schema und 97 (46 %) einem Dreimal-wöchentlich-Schema zugewiesen. Patienten unter 2- und 3-mal wöchentlicher prophylaktischer Behandlung erhielten Dosen von im Median 35 bzw. 32 I.E./kg pro Injektion mit einem jährlichen Verbrauch von im Median 4,603 I.E./kg pro Jahr über alle Prophylaxeschemata hinweg.
• +Behandlung von Blutungen: Von den 2413 behandelten Blutungsereignissen, die in Studie 3001 auftraten, wurden 86,3 % mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht.
• +Zuvor unbehandelte Patienten (PUPs)
• +Pädiatrische Population <12 Jahre (Studie 3001)
• +In die Studie wurden insgesamt 24 PUPs mit einem Altersmedian von 1,0 Jahren (Bereich: 0 bis 5 Jahre) aufgenommen. Die Studienteilnehmenden erreichten insgesamt 5909 Eds mit rVIII-SingleChain.
• +Individualisierte Prophylaxe: Insgesamt 23 PUPs erhielten das prophylaktische Behandlungsschema während der Studie (11 nach Wechsel von der Bedarfsbehandlung). Die ABR betrug im Median 1,84 (Bereich: 0,0 bis 23,6), die AsBR im Median 0,88 (Bereich: 0,0 bis 19,7).
• +Behandlung von Blutungen: Von den 315 behandelten Blutungsereignissen, wurden 88,9 % mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht. Die zur Behandlung eines Blutungsereignisses verwendete Dosis lag im Median bei 66,2 I.E./kg.
• +Insgesamt stimmte das Nutzen-Risiko-Profil von AFSTYLA bei PUPs mit dem bei PTPs berichteten überein, mit Ausnahme des Auftretens von neutralisierenden Antikörpern, die ein anerkanntes Risiko einer FVIII-Substitutionstherapie bei PUPs darstellen.
• +Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) wurden von Patienten mit Hämophilie A erhoben, die Inhibitoren gegen FVIII entwickelten. Während der klinischen Studie an PUPs erhielten 11 Patienten eine ITI-Behandlung mit AFSTYLA, und 9 Patienten erreichten eine Immuntoleranz, die durch ein negatives Ergebnis im Hemmkörper-Test bei Abschluss der Studie belegt wurde.
• +Zu beachten ist, dass die jährliche Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.
• +
• -Pharmakokinetische Parameter (Arithmetisches Mittel, CV %) nach einer Einzelinjektion von 50 I.E./kg AFSTYLA - Chromogener Substrat-Test:
• +Pharmakokinetische Parameter (Arithmetisches Mittel, CV %) nach einer Einzelinjektion von 50 I.E./kg AFSTYLA – Chromogener Substrat-Test:
• -Vergleich der pharmakokinetischen Parameter je nach Altersklasse (Arithmetisches Mittel, CV %) nach einer Einzelinjektion von 50 I.E./kg AFSTYLA - Chromogener Substrat-Test:
• +Vergleich der pharmakokinetischen Parameter je nach Altersklasse (Arithmetisches Mittel, CV %) nach einer Einzelinjektion von 50 I.E./kg AFSTYLA – Chromogener Substrat-Test:
• -Keine Angaben
• +Keine Angaben.
• -Keine Angaben
• +Keine Angaben.
• -Keine Angaben
• +Keine Angaben.
• -Keine Angaben
• +Keine Angaben.
• -Im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern.
• -Das Lösungsmittel auf Raumtemperatur (15 - 25 °C) bringen. Die Schutzkappen der Produkt- und Lösungsmittelflaschen entfernen, die Stopfen mit antiseptischer Lösung behandeln und vor dem Öffnen der Mix2Vial™-Verpackung trocknen lassen.
• +Das Lösungsmittel auf Raumtemperatur (15 – 25 °C) bringen. Die Schutzkappen der AFSTYLA- und Lösungsmittelflaschen entfernen, die Stopfen mit antiseptischer Lösung behandeln und vor dem Öffnen der Mix2Vial™-Verpackung trocknen lassen.
• - (image) 4 4. Die Produktflasche auf eine ebene und feste Oberfläche stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Set herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapterendes senkrecht nach unten in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
• - (image) 5 5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des Mix2Vial Set greifen und das Set vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn auseinanderschrauben, um eine übermässige Schaumbildung beim Auflösen des Produktes zu vermeiden. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten blauen Mix2Vial Adapter entsorgen.
• - (image) 6 6. Die Produktflasche mit aufgesetztem transparentem Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig aufgelöst ist. Nicht schütteln!
• - (image) 7 7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze durch Aufschrauben im Uhrzeigersinn mit dem Luer-Lock-Anschluss des Mix2Vial verbinden und die Luft in die Produktflasche injizieren.
• + (image) 4 4. Die AFSTYLA-Flasche auf eine ebene und feste Oberfläche stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Set herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapterendes senkrecht nach unten in den Stopfen der AFSTYLA-Flasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die AFSTYLA-Flasche über.
• + (image) 5 5. Mit der einen Hand die AFSTYLA-Seite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des Mix2Vial Set greifen und das Set vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn auseinanderschrauben, um eine übermässige Schaumbildung beim Auflösen des Produktes zu vermeiden. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten blauen Mix2Vial Adapter entsorgen.
• + (image) 6 6. Die AFSTYLA-Flasche mit aufgesetztem transparentem Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig aufgelöst ist. Nicht schütteln!
• + (image) 7 7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die AFSTYLA-Flasche aufrecht halten, die Spritze durch Aufschrauben im Uhrzeigersinn mit dem Luer-Lock-Anschluss des Mix2Vial verbinden und die Luft in die AFSTYLA-Flasche injizieren.
• -Juni 2021
• +September 2023