• -Odefsey ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei therapienaiven Erwachsenen, bei denen HIV-1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), Tenofovir oder Emtricitabin assoziiert sind, und bei denen eine Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml vorliegt, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
• +Odefsey ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei therapienaiven Erwachsenen, bei denen HIV-1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), Tenofovir oder Emtricitabin assoziiert sind, und bei denen eine Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL vorliegt, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
• -·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• +·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), und
• -Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist nicht erforderlich.
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Odefsey begonnen werden, da für diese Patientengruppe keine Daten zur Anwendung von Odefsey vorliegen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Odefsey sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 mL/min ist nicht erforderlich. Odefsey sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 mL/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Anwendung von Odefsey sollte bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 mL/min und < 30 mL/min oder bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 15 mL/min, die keine chronische Hämodialyse erhalten, vermieden werden, da die Sicherheit von Odefsey in diesen Populationen nicht erwiesen ist. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik».
• +Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (geschätzte CrCl < 15 mL/min) bei chronischer Hämodialyse ist nicht erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakokinetik»). An Tagen, an denen eine Hämodialyse durchgeführt wird, sollte Odefsey nach Beendigung der Hämodialyse-Behandlung angewendet werden.
• -Die Filmtablette darf weder zerkaut, zerdrückt noch geteilt werden.
• +Es wird empfohlen, die Filmtablette aufgrund des bitteren Geschmacks nicht zu zerkauen, zu zerkleinern oder zu teilen.
• -Bei den gepoolten Wirksamkeitsanalysen aus zwei klinischen Phase-3-Studien bei Erwachsenen (C209 [ECHO] und C215 [THRIVE]) über 96 Wochen bestand bei den Patienten, die mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) + Rilpivirin behandelt wurden und bei Baseline eine Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml hatten, ein grösseres Risiko für ein virologisches Versagen (17,6% bei Rilpivirin versus 7,6% bei Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml bei Baseline (5,9% bei Rilpivirin versus 2,4% bei Efavirenz). Die Rate des virologischen Versagens bei mit F/TDF + Rilpivirin behandelten Patienten betrug in Woche 48 9,5% und in Woche 96 11,5% sowie 4,2% bzw. 5,1% im F/TDF + Efavirenz-Arm. Der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen den Ergebnissen aus Woche 48 und aus Woche 96 zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm war statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der NNRTI höher. Eine Lamivudin/Emtricitabin-assoziierte Resistenz entwickelten mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Rilpivirin als mit einem virologischen Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei den gepoolten Wirksamkeitsanalysen aus zwei klinischen Phase-3-Studien bei Erwachsenen (C209 [ECHO] und C215 [THRIVE]) über 96 Wochen bestand bei den Patienten, die mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) + Rilpivirin behandelt wurden und bei Baseline eine Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL hatten, ein grösseres Risiko für ein virologisches Versagen (17,6% bei Rilpivirin versus 7,6% bei Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL bei Baseline (5,9% bei Rilpivirin versus 2,4% bei Efavirenz). Die Rate des virologischen Versagens bei mit F/TDF + Rilpivirin behandelten Patienten betrug in Woche 48 9,5% und in Woche 96 11,5% sowie 4,2% bzw. 5,1% im F/TDF + Efavirenz-Arm. Der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen den Ergebnissen aus Woche 48 und aus Woche 96 zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm war statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der NNRTI höher. Eine Lamivudin/Emtricitabin-assoziierte Resistenz entwickelten mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Rilpivirin als mit einem virologischen Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht belegt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht belegt (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» / «Patienten mit Leberfunktionsstörungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurde sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit der Fixkombination (fixed dose combination, FDC) von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (F/TAF) mit Elvitegravir und Cobicistat (E/C/F/TAF) und in klinischen Studien mit Odefsey wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit E/C/F/TAF bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten zu schweren renal-bedingten unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit E/C/F/TAF behandelt wurden, wurde E/C/F/TAF bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Odefsey bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.
• +Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurde sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit der Fixkombination (fixed dose combination, FDC) von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (F/TAF) mit Elvitegravir und Cobicistat (E/C/F/TAF) und in klinischen Studien mit Odefsey wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit E/C/F/TAF bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 mL/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten zu schweren renal-bedingten unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 mL/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 144 Wochen mit E/C/F/TAF behandelt wurden, wurde E/C/F/TAF bei fünf von 80 (6%) Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 mL/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Odefsey wird bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von ≥15 mL/min und < 30 mL/min bzw. bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von < 15 mL/min ohne chronische Hämodialysebehandlung nicht empfohlen, da die Sicherheit von Odefsey bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist. (Siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik», «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von < 30 ml/min sollte keine Behandlung mit Odefsey begonnen werden. Odefsey sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• -In einer klinischen Studie mit E/C/F/TAF bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min) zeigten Patienten mit eGFR < 50 ml/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR > 50 ml/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Odefsey sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 mL/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• +In einer klinischen Studie mit E/C/F/TAF bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 mL/min) zeigten Patienten mit eGFR < 50 mL/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR > 50 mL/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arzneimitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome.
• +Osteonekrose
• +Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Osteonekrose
• -Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Rilpivirin ist ein In-vitro-Inhibitor des Transporters MATE-2K mit einem IC50-Wert von <2,7 nM. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist derzeit unbekannt.
• +Rilpivirin ist ein In-vitro-Inhibitor des Transporters MATE-2K mit einem IC50-Wert von < 2,7 nM. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist derzeit unbekannt.
• -Tenofoviralafenamid wird von Pgp und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (breast cancer resistance protein, BCRP) transportiert. Arzneimittel, die einen Einfluss auf die Pgp- und die BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Absorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen (siehe Tabelle 1). Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Pgp-Aktivität induzieren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Absorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Odefsey und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Odefsey mit anderen Arzneimitteln, die die Pgp- und die BCRP-Aktivität hemmen (z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass Absorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und Xanthinoxidasehemmern (z.B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir erhöhen würde.
• -Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat der Transport-Polypeptide für organische Anionen (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die Distribution von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.
• +Tenofoviralafenamid wird von Pgp und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (breast cancer resistance protein, BCRP) transportiert. Arzneimittel, die einen Einfluss auf die Pgp- und die BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Absorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen (siehe Tabelle 1). Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Pgp-Aktivität induzieren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Absorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Odefsey und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Odefsey mit anderen Arzneimitteln, die die Pgp- und die BCRP-Aktivität hemmen (z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass Absorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Basierend auf den Daten einer In-vitro-Studie ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und Xanthinoxidasehemmern (z.B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir in vivo erhöht.
• +Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat der Transport-Polypeptide für organische Anionen (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die Distribution von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)/Rilpivirin4 Sofosbuvir: ↔ AUC: 1,16 (1,09; 1,24) ↔ Cmax: 1,09 (0,95; 1,25) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↔ AUC: 1,04 (1,00; 1,07) ↔ Cmin: 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmax: 0,96 (0,90; 1,01) Velpatasvir: ↔ AUC: 0,99 (0,88; 1,11) ↔ Cmin: 1,02 (0,91; 1,15) ↔ Cmax: 0,96 (0,85; 1,10) Rilpivirin: ↔ AUC: 0,95 (0,90; 1,00) ↔ Cmin: 0,96 (0,90; 1,03) ↔ Cmax: 0,93 (0,88; 0,98) Emtricitabine: ↔ AUC: 0.99 (0.97, 1.02) ↔ Cmin: 1.05 (0.99, 1.11) ↔ Cmax: 0.95 (0.90, 1.00) Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Erhöhte Tenofoviralafenamid- und Tenofovir-Expositionen werden erwartet. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen verstärken.
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)5/ Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid (200 mg/25 mg/25 mg q.d.) Sofosbuvir: ↔ AUC: 1,01 (0,97; 1,06) Cmin: N/A ↔ Cmax: 0,95 (0,86; 1,05) Metabolit von Sofosbuvir GS-331007: ↔ AUC: 1,04 (1,01; 1,06) Cmin: N/A ↔ Cmax: 1,02 (0,98; 1,06) Velpatasvir: ↔ AUC: 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin: 1,01 (0,95; 1,09) ↔ Cmax: 1,05 (0,96; 1,16) Voxilaprevir: ↔ AUC: 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin: 1,02 (0,92; 1,12) ↔ Cmax: 0,96 (0,84; 1,11) Emtricitabin: ↔ AUC: 0,93 (0,90; 0,96) ↔ Cmin: 1,07 (1,01; 1,14) ↔ Cmax: 0,88 (0,83; 0,93) Rilpivirin: ↔ AUC: 0,80 (0,76; 0,85) ↔ Cmin: 0,82 (0,77; 0,87) ↔ Cmax: 0,79 (0,74; 0,84) Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,52 (1,43; 1,61) Cmin: N/A ↑ Cmax: 1,32 (1,17; 1,48) Tenofovir: ↑ AUC: 1,79 (1,73; 1,85) ↑ Cmin: 1,89 (1,81, 1,97) ↑ Cmax: 1,64 (1,58, 1,70) Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen verstärken.
• +4 Studie mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat Fixkombinationstablette durchgeführt.
• +5 Studie wurde mit zusätzlichen Voxilaprevir 100 mg durchgeführt, um die bei HCV-infizierten Patienten zu erwartenden Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen.
• +
• -Es wurden keine Studien zu der Wirkung von Odefsey auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung der Wirkstoffe von Odefsey über Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies sollte bei der Einschätzung, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.
• +Odefsey kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung der Wirkstoffe von Odefsey über Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies sollte bei der Einschätzung, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten unter Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat waren Übelkeit (10%), Diarrhö (7%) und Kopfschmerzen (6%). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat waren Übelkeit (9%), Schwindelgefühl (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhö (5%) und Schlaflosigkeit (5%).
• -Bis Woche 48 wurden in 2 klinischen Studien mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) auf Odefsey (Studie GS-US-366-1216) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) auf Odefsey (Studie GS-US-366-1160) umgestellt wurden, keine neuen unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten unter Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat waren Übelkeit (11%), Diarrhö (7%) und Kopfschmerzen (6%). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat waren Übelkeit (9%), Schwindelgefühl (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhö (5%) und Schlaflosigkeit (5%).
• +Bis Woche 96 wurden in 2 klinischen Studien mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) auf Odefsey (Studie GS-US-366-1216) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) auf Odefsey (Studie GS-US-366-1160) umgestellt wurden, keine neuen unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
• -Tabelle 2: Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
• +Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Therapienaive Erwachsene: In zwei 48-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in den F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TAF) - und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TDF) -Gruppen zwischen Studienbeginn und Woche 48 um durchschnittlich 0,1 mg/dl. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der E/C/F/TAF-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und in Woche 48. Bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 55 mg/g in Woche 48.
• -Virologisch supprimierte Erwachsene: In Studie GS-US-292-0109 mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf E/C/F/TAF randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 48 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 46 mg/g in Woche 48. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 63 mg/g in Woche 48.
• -Die gepoolten Daten aus den Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 mit therapienaiven Patienten zeigten auch, dass es unter Rilpivirin über 96 Wochen zu einer Erhöhung des Serumkreatinins und zu einer Abnahme der eGFR kam. Der grösste Teil des Anstiegs des Serumkreatinins und der Abnahme der eGFR erfolgte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen. Über 96 Wochen Behandlung mit Rilpivirin wurden mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Bereich: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und -13,3 ml/min/1,73 m2 (Bereich: -63,7 ml/min/1,73 m2 bis 40,1 ml/min/1,73 m2) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Anstieg widerspiegelt keine Veränderung der tatsächlichen GFR.
• -Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 48-wöchigen Studie (GS-US-292-0112) mit 248 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die E/C/F/TAF erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 1,5 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 48 bei 85 mg/g.
• -Effekte auf die Knochenmineraldichte
• -Therapienaive Erwachsene: In Studien mit therapienaiven erwachsenen Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) ging die Anwendung von E/C/F/TAF im Vergleich zu E/C/F/TDF nach 48-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Verminderung der Knochenmineraldichte (BMD; gemessen mittels DXA-Analyse von Hüftknochen und Lendenwirbelsäule) einher (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Virologisch supprimierte Erwachsene: 48 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF wurden geringe Verbesserungen der BMD im Vergleich zur Beibehaltung des TDF-haltigen Behandlungsregimes beobachtet (Studie GS-US-292-0109). In Odefsey-Studien wurden bei virologisch supprimierten erwachsenen Patienten (Studie GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160) 48 Wochen nach der Umstellung auf Odefsey Erhöhungen der BMD beobachtet im Vergleich zu geringen Veränderungen bei der Aufrechterhaltung des Behandlungsregimes mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF, und zwar an der Hüfte und an der Wirbelsäule (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Therapienaive Erwachsene: In zwei 144-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 mL/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TAF)–Gruppe um weniger als 0,04 mg/dl und in der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TDF)-Gruppe um 0,08 mg/dl. Während der 144-wöchigen Behandlung setzte im Vergleich zu 12 Patienten, die E/C/F/TDF absetzten, kein Patient E/C/F/TAF aufgrund eines therapiebedingten renalen unerwünschten Ereignisses ab (p<0,001). Bis Woche 144 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der E/C/F/TAF-Gruppe auf.
• +Tabelle 3: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 144 Wochen)
• + E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• +Mediane eGFRCG (mL/min) Studienbeginn: 117 Woche 144: 114 Studienbeginn: 114 Woche 144: 107
• +Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 44 Woche 144: 40 Studienbeginn: 44 Woche 144: 56
• +Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 4,9 Woche 144: 4,9 Studienbeginn: 4,9 Woche 144: 6,8
• +
• +E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
• +UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
• +UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
• +Virologisch supprimierte Erwachsene: In Studie GS-US-292-0109 mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 mL/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf E/C/F/TAF randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 96 in beiden Gruppen ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 45 mg/g in Woche 96. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 61 mg/g in Woche 96. Bis Woche 96 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der E/C/F/TAF-Gruppe auf.
• +In Studien GS-US-366-1160/1216 mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten kam es in der 96-wöchigen Behandlung zu geringfügigen Veränderungen oder Abnahmen der Albuminurie (UACR) bei Patienten, die Odefsey erhalten haben, verglichen mit Erhöhungen gegenüber dem Studienbeginn bei Patienten, die die Behandlung mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF weiterhin erhielten.
• +Die gepoolten Daten aus den Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 mit therapienaiven Patienten zeigten auch, dass es unter Rilpivirin über 96 Wochen zu einer Erhöhung des Serumkreatinins und zu einer Abnahme der eGFR kam. Der grösste Teil des Anstiegs des Serumkreatinins und der Abnahme der eGFR erfolgte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen. Über 96 Wochen Behandlung mit Rilpivirin wurden mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Bereich: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und -13,3 mL/min/1,73 m2 (Bereich: -63,7 mL/min/1,73 m2 bis 40,1 mL/min/1,73 m2) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Anstieg widerspiegelt keine Veränderung der tatsächlichen GFR.
• +Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 144-wöchigen Studie (GS-US-292-0112) mit 242 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 mL/min), die E/C/F/TAF erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin zu Studienbeginn 1,5 mg/dl und in Woche 144 1,4 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 144 bei 77 mg/g.
• +Effekte auf die Knochenmineraldichte (BMD)
• +Therapienaive Erwachsene: In Studien mit therapienaiven erwachsenen Patienten ging die Anwendung von E/C/F/TAF im Vergleich zu E/C/F/TDF nach 144-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Verminderung der Knochenmineraldichte einher: In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (siehe Studienbeschreibung unter «Eigenschaften/Wirkungen»/»Klinische Wirksamkeit») wurde die Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 144 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid (TAF) für die Knochen mit der von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) bei Verabreichung als E/C/F/TAF bzw. E/C/F/TDF zu vergleichen. Die gepoolte Analyse der Studien ergab Folgendes: Die mittlere BMD veränderte sich an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 144 unter E/C/F/TAF um -0,92%, verglichen mit -2,95% unter E/C/F/TDF (p<0,001), und an der Hüfte um -0,75% verglichen mit -3,36% (p<0,001). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 29% der mit E/C/F/TDF behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 15% der Patienten unter E/C/F/TAF und bei 29% der Patienten unter E/C/F/TDF auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
• +Virologisch supprimierte Erwachsene:
• +In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf E/C/F/TAF zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 96 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden (2,12% an der Lendenwirbelsäule, 2,44% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,09% an der Lendenwirbelsäule, -0,46% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 2% der Patienten unter E/C/F/TAF und 7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
• +In Odefsey-Studien wurden bei virologisch supprimierten erwachsenen Patienten (Studie GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160) 96 Wochen nach der Umstellung auf Odefsey Erhöhungen der BMD beobachtet im Vergleich zu geringen Veränderungen bei der Aufrechterhaltung des Behandlungsregimes mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF, und zwar an der Hüfte (mittlere Veränderung 1,6% für Odefsey versus -0,6% für FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% für Odefsey versus -0,6% für EFV/FTC/TDF, p < 0,001) und an der Wirbelsäule (mittlere Veränderung 2,0% für Odefsey versus -0,3% für FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% für Odefsey versus -0,1% für EFV/FTC/TDF; p < 0,001).
• -In beiden Behandlungsgruppen wurden in Studien mit therapienaiven Patienten, die Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (FTC+TAF) oder Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC+TDF) jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, in Woche 48 im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes, an Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) oder hoher Dichte (HDL) gebundenes Cholesterin sowie der Triglyzeride beobachtet. Der mediane Anstieg dieser Parameter im Vergleich zu Studienbeginn war bei den Patienten, die FTC+TAF erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die FTC+TDF erhielten, grösser (p <0,001 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für die Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglyzeride). Die mediane (Q1, Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Woche 48 im Vergleich zu Studienbeginn betrug bei den Patienten, die FTC+TAF erhielten, 0,1 (-0,3, 0,5) und bei den Patienten, die FTC+TDF erhielten, 0,0 (-0,5, 0,4) (p <0,001 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen).
• -Die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf Odefsey kann zu einem leichten Anstieg der Lipidparameter führen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von FTC/RPV/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS-US-366-1216), wurden im Vergleich zum Studienbeginn Erhöhungen der Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin sowie der Triglyzeride im Odefsey-Arm beobachtet; in beiden Behandlungsarmen wurden in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn keine klinisch relevanten Veränderungen in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin beobachtet. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von EFV/FTC/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS-US-366-1160), wurde im Vergleich zum Studienbeginn im Nüchternzustand Senkungen der Nüchternwerte für Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin sowie der Triglyzeride im Odefsey-Arm beobachtet; in beiden Behandlungsarmen wurden in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn keine klinisch relevanten Veränderungen in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin oder direkt gemessenes LDL-Cholesterin beobachtet.
• +In beiden Behandlungsgruppen wurden in Studien mit therapienaiven Patienten, die Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (FTC+TAF) oder Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC+TDF) jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes, an Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) oder hoher Dichte (HDL) gebundenes Cholesterin sowie der Triglyzeride beobachtet. Der mediane Anstieg dieser Parameter im Vergleich zu Studienbeginn war bei den Patienten, die FTC+TAF erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die FTC+TDF erhielten, grösser (p < 0,001 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für die Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglyzeride). Die mediane (Q1, Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn betrug bei den Patienten, die FTC+TAF erhielten, 0,2 (-0,3; 0,7) und bei den Patienten, die FTC+TDF erhielten, 0,1 (-0,4; 0,6) (p = 0,006 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen).
• +Die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf Odefsey kann zu einem leichten Anstieg der Lipidparameter führen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von FTC/RPV/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS-US-366-1216), wurden im Vergleich zum Studienbeginn Erhöhungen der Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin sowie der Triglyzeride im Odefsey-Arm beobachtet; in beiden Behandlungsarmen wurden in Woche 96 im Vergleich zum Studienbeginn keine klinisch relevanten Veränderungen in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin beobachtet. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von EFV/FTC/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS-US-366-1160), wurden im Vergleich zum Studienbeginn Senkungen der Nüchternwerte für Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin im Odefsey-Arm beobachtet; in beiden Behandlungsarmen wurden in Woche 96 im Vergleich zum Studienbeginn keine klinisch relevanten Veränderungen in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin oder der Triglyzeride beobachtet.
• +In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette umgestellt wurden (Studie GS-US-292-1825), waren nach 48 Wochen keine klinisch signifikanten Veränderungen der Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand zu beobachten.
• -Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht, in der 248 mit HIV-1infizierte Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242), E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Häufigkeit von Laborwertveränderungen in Studie GS-US-292-0112 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten mit einer eGFRCG <50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48 Wochen ist in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie GS-US-292-0112 in Woche 48
• -Laborwertveränderunga, n (%) Kohorte 1: Umstellung
• -eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• -ALT 0 2 (1,2%)
• -Amylase 6 (7,5%)a 2 (1,2%)a
• -AST 1 (1,3%) 0
• -GGT 2 (2,5%) 1 (0,6%)
• -Hämoglobin 0 1 (0,6%)
• -Harnsäure (Hyperurikämie) 2 (2,5%) 2 (1,2%)
• -Lipaseb 3 (16,7%) 1 (6,7%)
• +Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht, in der 248 mit HIV-1infizierte Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 mL/min), entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242), E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Häufigkeit von Laborwertveränderungen in Studie GS-US-292-0112 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten mit einer eGFRCG < 50 mL/min bzw. ≥50 mL/min nach 48, 96 und 144 Wochen ist in Tabelle 4 dargestellt.
• +Tabelle 4: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie GS-US-292-0112 in Woche 48, 96 und 144
• +Laborwertveränderung, n (%) Kohorte 1: Umstellung
• +Woche 48 Woche 96 Woche 144
• +eGFRCG < 50 mL/min (n = 80) eGFRCG ≥50 mL/min (n = 162) eGFRCG < 50 mL/min (n = 80) eGFRCG ≥50 mL/min (n = 162) eGFRCG < 50 mL/min (n = 80) eGFRCG ≥50 mL/min (n = 162)
• +ALT (> 5,0 x ULN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%) 1 (1%) 5 (3%)
• +Amylase (> 2,0 x ULN) 6 (8%) 2 (1%) 6 (8%) 4 (2%) 6 (8%) 5 (3%)
• +AST (> 5,0 x ULN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%) 1 (1%) 3 (2%)
• +GGT (> 5,0 x ULN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%) 2 (3%) 4 (3%)
• +Hämoglobin (< 7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• +Harnsäure (Hyperurikämie) (> 12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• -a Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn Amylasewerte vom Grad 2 auf.
• -b Die Lipaseuntersuchung wurde nur bei Patienten durchgeführt, die einen Serumamylasewert von >1,5 x upper limit of normal aufwiesen.
• +Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG ≥15 mL/min und <30 mL/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz ohne chronische Hämodialyse (eGFRCG <15mL/min) ist nicht erwiesen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825), in der 55 virologisch supprimierte HIV-1infizierte Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min) bei chronischer Hämodialyse Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, über einen Zeitraum von 48 Wochen untersucht. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei diesen Patienten identifiziert (siehe «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
• -Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette wurde bei ca. 70 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) untersucht.
• -Auf der Grundlage dieser begrenzten Erfahrungen scheint das Sicherheitsprofil von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar zu sein mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion.
• +Patienten mit einer HIV- und HBV-Koinfektion
• +Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht, in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von 72 Patienten TDF enthielt) auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin zeigte auch eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml), primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml), und weist eine eingeschränkte Invitro-Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten von 2510 bis 10'830 nM (920 bis 3970 ng/ml).
• +Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/mL). Rilpivirin zeigte auch eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/mL), primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/mL), und weist eine eingeschränkte Invitro-Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten von 2510 bis 10'830 nM (920 bis 3970 ng/mL).
• -In der gepoolten 48-Wochen-Analyse bei antiretroviral naiven Patienten in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111, die Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) erhielten, entwickelte sich bei 10 von 866 (1,2%) der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine oder mehrere primäre Resistenz-assoziierte Mutation(en) der HIV-1-Isolate. Zu diesen 10 HIV-1-Isolaten gehörten folgende Mutationen: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 1) an der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 1) an der Integrase.
• +In der gepoolten 144-Wochen-Analyse bei antiretroviral naiven Patienten in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111, die Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) erhielten, entwickelte sich bei 12 von 866 (1,4%) der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine oder mehrere primäre Resistenz-assoziierte Mutation(en) der HIV-1-Isolate. Zu diesen 12 HIV-1-Isolaten gehörten folgende Mutationen: M184V/I (n = 11) und K65R (n = 2) an der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) an der Integrase.
• -Im Rilpivirin-Arm traten bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin (7/288) auf, als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml (30/262).
• +Im Rilpivirin-Arm traten bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/mL Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin (7/288) auf, als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 Kopien/mL (30/262).
• -In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC + TDF) auf E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette (fixed-dose combination, FDC) umgestellt wurden (GS-US-292-0109; n = 959), entwickelte ein Patient eine Resistenz (M184M/I).
• -Bis Woche 48 wurden bei Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) auf Odefsey umgestellt wurden (Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160; n = 754) keine behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Mutationen festgestellt. Von den Patienten, die in der Studie GS-US-366-1216 mit Odefsey behandelt wurden und bei denen bereits eine NNRTI-assoziierte K103N-Substitution vorlag, blieb die virologische Suppression bis Woche 48 bei 9 von 10 Patienten bestehen, ein Patient schied vor Woche 48 mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml aus der Studie aus.
• +In einer Analyse nach 96 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von einer antiretroviralen Behandlung mit FTC+TDF+drittes Arzneimittel auf FTC+TAF umgestellt wurden, das zusammen mit EVG+COBI in einer Fixkombinationstablette verabreicht wurde (GS-US-292-0109), entwickelten 3 von 6 analysierten Patienten in der E/C/F/TAF-Gruppe (3 von 959 [0,3%]) eine Resistenz gegen die Studienmedikamente (2 mit EVG/FTC-Resistenz, M184I + E92G und M184V + E92Q; und 1 mit nur FTC-Resistenz, M184M/I).
• +Bis Woche 96 wurden bei Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) auf Odefsey umgestellt wurden (Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160; n = 754), keine behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Mutationen festgestellt.
• +Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
• +In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten HIV-Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Koinfektion, die über 48 Wochen E/C/F/TAF erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), waren 2 Patienten für die Resistenzanalyse geeignet. Bei diesen 2 Patienten wurden keine Aminosäure-Substitutionen beim HIV-1 oder HBV gefunden, die mit einer Resistenz gegen einen der Bestandteile von E/C/F/TAF assoziiert waren.
• -Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich: 18-76), 85% waren männlich. 57% waren weiss, 25% farbig, 10% waren asiatischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn betrug 4,5 log10 Kopien/ml (Bereich: 1,3-7,0), 23% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich: 0-1360), 13% hatten eine CD4+-Zellzahl <200 Zellen/mm3.
• -In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erfüllte E/C/F/TAF hinsichtlich des Erreichens von HIV-1-RNA-Werten von <50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von entweder EFV/FTC/TDF, F/TDF plus Atazanavir (geboostet entweder mit Cobicistat oder Ritonavir) oder E/C/F/TDF auf eine E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht (n = 959, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden, n = 477, die auf dem Behandlungsregime zu Studienbeginn blieben [Stayed on Baseline Regimen, SBR]). Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich: 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich: 79-1951).
• -In der Studie GS-US-292-0109 war die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf E/C/F/TAF dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts <50 Kopien/ml überlegen. Die Behandlungsergebnisse nach 48 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 und GS-US-292-0109 in Woche 48a
• +Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich: 18-76), 85% waren männlich. 57% waren weiss, 25% farbig, 10% waren asiatischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn betrug 4,5 log10 Kopien/mL (Bereich: 1,3-7,0), 23% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/mL. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich: 0-1360), 13% hatten eine CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm3.
• +In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erfüllte E/C/F/TAF hinsichtlich des Erreichens von HIV-1-RNA-Werten von < 50 Kopien/mL die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber E/C/F/TDF in Woche 144. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• +In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von entweder EFV/FTC/TDF, F/TDF plus Atazanavir (geboostet entweder mit Cobicistat oder Ritonavir) oder E/C/F/TDF auf eine E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL) HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht (n = 959, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden, n = 477, die auf dem Behandlungsregime zu Studienbeginn blieben [Stayed on Baseline Regimen, SBR]). Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich: 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich: 79-1951).
• +In der Studie GS-US-292-0109 war die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf E/C/F/TAF dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/mL überlegen. Die Behandlungsergebnisse nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• +Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 in Woche 48, 96 und 144 und GS-US-292-0109 in Woche 48a und Woche 96a
• - FTC + TAFb (n = 866) FTC + TDFc (n = 867) FTC + TAFb (n = 959) Ausgangstherapie (n = 477)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 92% 90% 97% 93%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 2,0% (95%-KI: -0,7% bis 4,7%) 4,1% (95%-KI: 1,6% bis 6,7%, p <0,001h)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mld 4% 4% 1% 1%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall 4% 6% 2% 6%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetzte 1% 2% 1% 1%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mlf 2% 4% 1% 4%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% <1% 0% <1%
• + Woche 48 Woche 96 Woche 144 Woche 48 Woche 96
• + FTC + TAFb (n = 866) FTC + TDFc (n = 867) FTC + TAFb (n = 866) FTC + TDFc (n = 867) FTC + TAFb (n = 866) FTC + TDFc (n= 867) FTC + TAFb (n= 959) Ausgangstherapie (n = 477) FTC + TAFb (n= 959) Ausgangstherapie (n= 477)
• +HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL 92% 90% 87% 85% 84% 80% 97% 93% 93% 89%
• +Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 2,0% (95%-KI: -0,7% bis 4,7%) 1,5% (95% KI: -1,8% bis 4,8%) 4,2% (95% KI: 0,6% bis 7,8%) 4,1% (95%-KI: 1,6% bis 6,7%, p < 0,001h) 3,7% (95% KI: 0,4% bis 7,0%, p < 0,017h)
• +HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mLd 4% 4% 5% 4% 5% 4% 1% 1% 2% 2%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48, -96-, oder -144-Zeitintervall 4% 6% 9% 11% 11% 16% 2% 6% 5% 9%
• +Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetzte 1% 2% 1% 2% 2% 3% 1% 1% 1% 3%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mLf 2% 4% 6% 7% 9% 11% 1% 4% 3% 6%
• +Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% < 1% 2% 1% 1% 1% 0% < 1% 1% < 1%
• -a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).
• +a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive); das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und Tag 713 (inklusive); das Woche-144-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 966 und Tag 1049 (inklusive).
• -d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/mL im Woche-48, -96 oder -144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL aufwiesen.
• -g In beiden Studien wurden die Patienten stratifiziert nach HIV-1-RNA zu Studienbeginn (≤100'000 Kopien/ml, >100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder >400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (<50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) und nach Region (USA oder ausserhalb der USA).
• +g In beiden Studien wurden die Patienten stratifiziert nach HIV-1-RNA zu Studienbeginn (≤100'000 Kopien/mL, > 100'000 Kopien/mL bis ≤400'000 Kopien/mL oder > 400'000 Kopien/mL), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) und nach Region (USA oder ausserhalb der USA).
• -Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl betrug von Studienbeginn bis Woche 48 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten 230 Zellen/mm3 und bei mit E/C/F/TDF behandelten Patienten 211 Zellen/mm3 (p = 0,024).
• +Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl betrug von Studienbeginn bis Woche 48 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten 230 Zellen/mm3 und bei mit E/C/F/TDF behandelten Patienten 211 Zellen/mm3 (p = 0,024) und nach 144 Wochen 326 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 305 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,06).
• -In der gepoolten Analyse für TMC278-C209 und TMC278-C215 waren die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm bei den 1096 Patienten, die eine Basistherapie (background regimen, BR) mit F/TDF erhielten, ausgewogen. Das mediane Alter betrug 36 Jahre, 78% waren männlich, 62% weiss und 24% farbig/afro-amerikanisch. Der mediane Plasma-HIV-1-RNA-Wert lag bei 5,0 log10 Kopien/ml und die mediane CD4+-Zellzahl bei 255 Zellen/mm3.
• -Tabelle 5 zeigt die Gesamtansprechrate und eine Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) in Woche 48 und in Woche 96 sowie das virologische Versagen nach Baseline-Viruslast (gepoolte Daten der beiden klinischen Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 für Patienten unter Basistherapie mit F/TDF).
• -Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 (gepoolte Daten von Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit F/TDF erhalten haben) in Woche 48 (primärer Endpunkt) und Woche 96
• +In der gepoolten Analyse für TMC278-C209 und TMC278-C215 waren die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm bei den 1096 Patienten, die eine Basistherapie (background regimen, BR) mit F/TDF erhielten, ausgewogen. Das mediane Alter betrug 36 Jahre, 78% waren männlich, 62% weiss und 24% farbig/afro-amerikanisch. Der mediane Plasma-HIV-1-RNA-Wert lag bei 5,0 log10 Kopien/mL und die mediane CD4+-Zellzahl bei 255 Zellen/mm3.
• +Tabelle 6 zeigt die Gesamtansprechrate und eine Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens (< 50 HIV-1-RNA-Kopien/mL) in Woche 48 und in Woche 96 sowie das virologische Versagen nach Baseline-Viruslast (gepoolte Daten der beiden klinischen Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 für Patienten unter Basistherapie mit F/TDF).
• +Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 (gepoolte Daten von Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit F/TDF erhalten haben) in Woche 48 (primärer Endpunkt) und Woche 96
• -Gesamtansprechrate (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml [TLOVRa])b 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546)
• -Nach Baseline-Viruslast (Kopien/ml)
• -≤ 100'000 89,6% (258/288) 84,8% (217/256) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255)
• +Gesamtansprechrate (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL [TLOVRa])b 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546)
• +Nach Baseline-Viruslast (Kopien/mL)
• +≤100'000 89,6% (258/288) 84,8% (217/256) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255)
• -Nach Baseline-Viruslast (Kopien/ml)
• -≤ 100'000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255)
• +Nach Baseline-Viruslast (Kopien/mL)
• +≤100'000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255)
• -c Es traten 17 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse in Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UE abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
• -d Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse in Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UE abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
• +c Es traten 17 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/mL und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 Kopien/mL). Zudem gab es in der primären Analyse in Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UE abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
• +d Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/mL und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 Kopien/mL). Zudem gab es in der primären Analyse in Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UE abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
• -F/TDF + Rilpivirinhydrochlorid erwies sich im Vergleich zu F/TDF + Efavirenz als nicht unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml.
• +F/TDF + Rilpivirinhydrochlorid erwies sich im Vergleich zu F/TDF + Efavirenz als nicht unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA-Konzentration von < 50 Kopien/mL.
• -Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 in Woche 48a
• +Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 sind in Tabelle 7 dargestellt.
• +Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 in Woche 48a und 96b
• - Odefsey (n = 316) FTC/RPV/TDF (n = 313)b Odefsey (n = 438) EFV/FTC/TDF (n = 437)
• -HIV-1-RNA < 50 Kopien/mlc 94% 94% 90% 92%
• -Unterschied zwischen Behandlungsgruppen -0,3% (95%-KI: -4,2% bis 3,7%) -2,0% (95%-KI: -5,9% bis 1,8%)
• -HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlc 1% 0% 1% 1%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-intervall 6% 6% 9% 7%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml 2% 1% 3% 1%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mld 4% 4% 5% 5%
• -Keine Daten aus dem Zeitintervall, aber weiter unter Studienmedikation <1% 1% 1% 1%
• + Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96
• + ODE (n = 316) FTC/RPV/TDF (n = 313)c ODE (n = 316) FTC/RPV/TDF (n = 313)c ODE (n = 438) EFV/FTC/TDF (n = 437) ODE (n = 438) EFV/FTC/TDF (n = 437)
• +HIV-1-RNA < 50 Kopien/mLd 94% 94% 89% 88% 90% 92% 85% 85%
• +Unterschied zwischen Behandlungsgruppen -0,3% (95%-KI: -4,2% bis 3,7%) 0,7% (95% KI: -4,3% bis 5,8%) -2,0% (95%-KI: -5,9% bis 1,8%) 0% (95% KI: -4,8% bis 4,8%)
• +HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mLd 1% 0% 1% 1% 1% 1% 1% 1%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48- oder Woche-96-Intervall 6% 6% 10% 11% 9% 7% 14% 14%
• +Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/mL 2% 1% 2% 3% 3% 1% 4% 3%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mLe 4% 4% 8% 8% 5% 5% 10% 11%
• +Keine Daten aus dem Zeitintervall, aber weiter unter Studienmedikation < 1% 1% 1% 0 1% 1% < 1% 0
• +ODE = Odefsey
• -b Ein Patient, der vor dem Screening nicht FTC/RPV/TDF erhalten hatte, wurde von der Auswertung ausgeschlossen.
• -c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -d Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
• -In Woche 48 war die Umstellung auf Odefsey in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts <50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF in den jeweiligen Studien erhielten, nicht unterlegen.
• -In der Studie GS-US-366-1216 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 9 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, und -1 Zelle/mm3 bei Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF erhielten. In der Studie GS-US-366-1160 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 23 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, und 12 Zellen/mm3 bei Patienten, die weiterhin EFV/FTC/TDF erhielten.
• +b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 631 und Tag 714 (inklusive).
• +c Ein Patient, der vor dem Screening nicht FTC/RPV/TDF erhalten hatte, wurde von der Auswertung ausgeschlossen.
• +d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/mL im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL aufwiesen.
• +e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
• +In Woche 96 war die Umstellung auf Odefsey in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/mL im Vergleich zu Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF in den jeweiligen Studien erhielten, nicht unterlegen.
• +In der Studie GS-US-366-1216 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 96 12 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, und 16 Zellen/mm3 bei Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF erhielten. In der Studie GS-US-366-1160 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 96 12 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, und 6 Zellen/mm3 bei Patienten, die weiterhin EFV/FTC/TDF erhielten.
• -In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer offenen klinischen Studie bei 242 HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 ml/min) untersucht.
• -Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. 79% waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. 35% der Patienten hatten ein Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxilfumarat. Zu Studienbeginn lag die mediane eGFRCG bei 56 ml/min, und 33% der Patienten hatten eine eGFRCG zwischen 30 und 49 ml/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich: 126-1813).
• -48 Wochen nach der Umstellung auf die E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette behielten 92% (222/242 Patienten) einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zu einem virologischen Versagen.
• -Veränderungen der Werte der Knochenmineraldichte
• -In der gepoolten Analyse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (zwei 48-wöchige kontrollierte klinische Studien, in denen 1733 therapienaive Patienten FTC + TAF (n=866) oder FTC + TDF (n= 867), jeweils zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, erhielten, wurde die Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid für die Knochen mit der von TDF bei Verabreichung als E/C/F/TAF bzw. E/C/F/TDF zu vergleichen. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 48 unter E/C/F/TAF um 1,30% ab, verglichen mit -2,86% unter E/C/F/TDF, und an der Hüfte um -0,66% verglichen mit -2,95%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 10% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 22% der mit E/C/F/TDF behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 7% der Patienten unter E/C/F/TAF und 19% der Patienten unter E/C/F/TDF auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 7 (0,8%) der Patienten in der E/C/F/TAF-Gruppe und 12 (1,4%) der Patienten in der E/C/F/TDF-Gruppe berichtet.
• -In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf E/C/F/TAF zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden (1,55% an der Lendenwirbelsäule, 1,47% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,44% an der Lendenwirbelsäule, -0,34% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 4,0% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 7,6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 1,0% der Patienten unter E/C/F/TAF und 3,7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 10 (1%) der auf E/C/F/TAF umgestellten Patienten und 2 (0,4%) der Patienten berichtet, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
• -In Odefsey-Studien wurden bei virologisch supprimierten erwachsenen Patienten (Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160) 48 Wochen nach der Umstellung auf Odefsey Erhöhungen der BMD beobachtet im Vergleich zu geringen Veränderungen bei der Aufrechterhaltung des Behandlungsregimes mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF, und zwar an der Hüfte (mittlere Veränderung 1,0% für Odefsey versus -0,2% für FTC/RPV/TDF, p <0,001; 1,3% für Odefsey versus -0,1% für EFV/FTC/TDF, p <0,001) und an der Wirbelsäule (mittlere Veränderung 1,6% für Odefsey versus 0,1% für FTC/RPV/TDF, p <0,001; 1,6% für Odefsey versus -0% für EFV/FTC/TDF; p <0,001) (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Veränderungen der Werte der Nierenfunktion
• -In Studien mit therapienaiven erwachsenen Patienten ging die Anwendung von E/C/F/TAF im Vergleich zu E/C/F/TDF nach 48-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Auswirkung auf die renalen Sicherheitsparameter (gemessen als eGFRCG, Protein-Kreatinin-Quotient im Urin [UPCR] und Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin [UACR]) einher. In Studien mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten war nach 48 Wochen Behandlung ein Abfall der Proteinurie (UPCR und UACR) bei Patienten, die Odefsey erhalten haben, zu beobachten, verglichen mit geringen Veränderungen oder Erhöhungen gegenüber dem Studienbeginn bei Patienten, die die Behandlung mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF weiterhin erhielten. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer offenen klinischen Studie bei 242 HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 mL/min) untersucht.
• +Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. 79% waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. 35% der Patienten hatten ein Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxilfumarat. Zu Studienbeginn lag die mediane eGFRCG bei 56 mL/min, und 33% der Patienten hatten eine eGFRCG zwischen 30 und 49 mL/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich: 126-1813).
• +144 Wochen nach der Umstellung auf die E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette behielten 83,1% (197/237 Patienten) einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/mL. Bei 2,1% (5/237 Patienten) kam es bis Woche 144 zu einem virologischen Versagen.
• +HIV-1-infizierte erwachsene Patienten mit terminaler Nierenerkrankung
• +In der Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF in einer einarmigen, offenen klinischen Studie mit 55 HIV-1infizierten Erwachsenen mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf die E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette umgestellt wurden, untersucht. Die Patienten waren vor der Umstellung für mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL).
• +Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Bereich: 23–64). 76% waren männlich, 82% waren farbig und 18% waren weiss. 15% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm³ (Bereich: 205–1473). 48 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF konnten 81,8% (45/55 Patienten) eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL aufrechterhalten.
• +Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
• +In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit E/C/F/TAF waren die 72 Patienten für mindestens 6 Monate HIV-supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA bei kompensierter Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Bereich: 28-67), 92% der Patienten waren männlich, 69% weiss, 18% farbig und 10% asiatischer Abstammung. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Bereich: 263-1498). Zu Studienbeginn waren 86% der Patienten (62/72) HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 IE/mL) und 42% (30/72) waren HBeAg-positiv.
• +Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBeAg-positiv waren, erreichte 1/30 (3,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBe. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBsAg-positiv waren, erreichten 3/70 (4,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBs.
• +In Woche 48 behielten 92% der Patienten (66/72) nach der Umstellung auf E/C/F/TAF eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL. Die mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn in der CD4+-Zellzahl in Woche 48 betrug -2 Zellen/mm³. 92% (66/72 Patienten) hatten in der Missing = Failure-Analyse in Woche 48 eine HBV-DNA < 29 IE/mL. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert und bei 3 Patienten waren keine Daten vorhanden. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-DNA ≥29 IE/mL), wurden 7 supprimiert, 2 blieben messbar und bei 1 lagen keine Daten vor. Eine Normalisierung der Alanin-Aminotransferase (ALT) wurde bei 40% (4/10) der Patienten erreicht, bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn über der oberen Normgrenze (ULN) lag.
• +Zur Anwendung von E/C/F/TAF bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion liegen nur begrenzte klinische Daten vor.
• -Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1-infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Emtricitabin ca. 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steady-state bei HIV-1-infizierten Patienten lagen bei 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml bzw. 0,14 ± 0,25 µg/ml.
• +Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1-infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Emtricitabin ca. 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steady-state bei HIV-1-infizierten Patienten lagen bei 1,9 ± 0,5 µg/mL, 13 ± 4,5 µg•h/mL bzw. 0,14 ± 0,25 µg/mL.
• -Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1-infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid ca. 1 Stunde nach Einnahme erreicht. Cmax und AUCtau (Mittelwert ± SD) im Steady-state lagen bei 0,16 ± 0,08 µg/ml bzw. 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.
• +Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1-infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid ca. 1 Stunde nach Einnahme erreicht. Cmax und AUCtau (Mittelwert ± SD) im Steady-state lagen bei 0,16 ± 0,08 µg/mL bzw. 0,21 ± 0,15 µg•h/mL.
• -Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei <4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 μg/ml konzentrationsunabhängig.
• +Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 μg/mL konzentrationsunabhängig.
• -Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei <0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 μg/ml konzentrationsunabhängig. Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.
• +Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 μg/mL konzentrationsunabhängig. Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.
• -Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft >80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid, verabreicht mit Emtricitabin, Cobicistat und Elvitegravir, zu 3- bis 5fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu ~ 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), verabreicht mit Emtricitabin, Cobicistat und Elvitegravir.
• +Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid, verabreicht mit Emtricitabin, Cobicistat und Elvitegravir, zu 3- bis 5fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu ~ 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), verabreicht mit Emtricitabin, Cobicistat und Elvitegravir.
• -Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. 13% der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
• -Die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Rilpivirin liegt bei etwa 45 Stunden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von [14C]-Rilpivirin wurden im Durchschnitt 85% bzw. 6,1% der Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. In den Fäzes machte unverändertes Rilpivirin durchschnittlich 25% der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurden nur Spuren unveränderten Rilpivirins (<1% der Dosis) nachgewiesen.
• -Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich durch seine Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da <1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• +Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. 13% der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 mL/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
• +Die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Rilpivirin liegt bei etwa 45 Stunden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von [14C]-Rilpivirin wurden im Durchschnitt 85% bzw. 6,1% der Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. In den Fäzes machte unverändertes Rilpivirin durchschnittlich 25% der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurden nur Spuren unveränderten Rilpivirins (< 1% der Dosis) nachgewiesen.
• +Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich durch seine Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• -Rilpivirinhydrochlorid wird primär über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter (Klasse A nach Child-Pugh) und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) jeweils mit 8 entsprechenden Kontrollen verglichen wurden, war nach mehreren Dosen die Rilpivirin-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 47% höher und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 5% höher. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Exposition gegenüber pharmakologisch aktivem, ungebundenem Rilpivirin bei einer mittelschweren Funktionsstörung signifikant erhöht ist. Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht.
• -Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.
• +Rilpivirinhydrochlorid wird primär über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter (Klasse A nach Child-Pugh) und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) jeweils mit 8 entsprechenden Kontrollen verglichen wurden, war nach mehreren Dosen die Rilpivirin-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 47% höher und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 5% höher. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Exposition gegenüber pharmakologisch aktivem, ungebundenem Rilpivirin bei einer mittelschweren Funktionsstörung signifikant erhöht ist. Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112), in der die Patienten Cobicistat-geboostetem Elvitegravir, Emtricitabin und Tenfofoviralafenamid erhielten, untersucht (Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion
• - AUCtau µg•h/ml Mittelwert (CV%)
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) ≥90 (n = 18)a 60-89 (n = 11)b 30-59 (n = 18)c
• +Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 mL/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112), in der die Patienten Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Emtricitabin und Tenfofoviralafenamid (150/150/200/10 mg) erhielten, untersucht. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir wird in Tabelle 8 beschrieben (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»)
• +Tabelle 8: Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion
• + AUCtau µg•h/mL Mittelwert (CV%)
• +Kreatinin-Clearance (mL/min) ≥90 (n = 18)a 60-89 (n = 11)b 30-59 (n = 18)c
• -b Diese Patienten aus der Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.
• -c Studie GS-US-292-0112
• -Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). Die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <15 ml/min vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +b Diese Patienten aus der Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 mL/min.
• +c Studie GS-US-292-0112.
• +In einer Phase-1 Studie mit Tenofoviralafenamid war die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 mL/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/mL) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/mL). In einer separaten Phase-1-Studie mit Emtricitabin allein war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 mL/min) höher (33,7 µg•h/mL) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/mL) (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Emtricitabin- und Tenofovir-Expositionen bei 12 Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (geschätzte CrCl < 15 mL/min) bei chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten, waren signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dagegen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung bei chronischer Hämodialyse im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Dosierung/Anwendung»).
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (geschätzte CrCl < 15 mL/min) vor, die keine chronische Hämodialyse erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 8).
• +Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 9).
• -Tabelle 8: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• +Tabelle 9: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• -Cmin, ng/ml 84,0 ± 58,8 54,3 ± 25,8 52,9 ± 24,4
• -Cmax, ng/ml 167 ± 101 121 ± 45,9 123 ± 47,5
• +Cmin, ng/mL 84,0 ± 58,8 54,3 ± 25,8 52,9 ± 24,4
• +Cmax, ng/mL 167 ± 101 121 ± 45,9 123 ± 47,5
• -AUC24h, ng•h/ml 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662
• +AUC24h, ng•h/mL 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Allgemeine Toxizität
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Karzinogenität
• -Karzinogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Karzinogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Die Tenofovir-Exposition in diesen Studien war ungefähr das 151-Fache (Maus) bzw. das 50-Fache (Ratte) der Exposition, die beim Menschen nach Verabreichung von Tenofoviralafenamid wahrgenommen wurde. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
• +Kanzerogenität
• +Kanzerogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Kanzerogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Die Tenofovir-Exposition in diesen Studien war ungefähr das 151-Fache (Maus) bzw. das 50-Fache (Ratte) der Exposition, die beim Menschen nach Verabreichung von Tenofoviralafenamid wahrgenommen wurde. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
• -66031 (Swissmedic).
• +66031 (Swissmedic)
• -Juli 2021
• +April 2022