• -Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit sechswöchigen Dosierzyklen) für Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
• +Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit sechswöchigen Dosierzyklen) für Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind
• -Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 3.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 3:
• - Verdünnungs-Volumen Initiale Infusionsrate (erste Stunde) Erhöhungsschritte der Infusionsratea Maximale Infusionsrate
• + Verdünnungs-Volumen Initiale Infusionsrate (erste Stunde) Erhöhungsschritte der Infusionsratea Maximale Infusionsrate
• +Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus (HBV)
• +Bei Patienten unter Behandlung mit DARZALEX wurde über eine Reaktivierung von Hepatitis B (HBV), zum Teil mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit DARZALEX ein Screening auf HBV durchgeführt werden.
• +Patienten mit positiver HBV-Serologie sollten während und mindestens sechs Monate lang nach Ende der Behandlung mit DARZALEX auf klinische und laborchemische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwacht werden. Die Patienten sind den aktuellen klinischen Leitlinien entsprechend zu behandeln. Falls klinisch angezeigt, sollte ein Experte für Hepatitis konsultiert werden.
• +Bei Patienten, die unter Behandlung mit DARZALEX eine Reaktivierung von HBV entwickeln, ist die Behandlung mit DARZALEX und etwaigen begleitenden Steroiden und/oder einer Chemotherapie zu unterbrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit DARZALEX bei Patienten, bei denen die HBV-Reaktivierung unter ausreichender Kontrolle ist, sollte vorher mit einem Experten für Hepatitis besprochen werden.
• +
• -Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX (16 mg/kg) von 1166 Patienten mit multiplem Myelom wider, einschliesslich 872 Patienten aus 3 aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien, in denen die Patienten DARZALEX in Kombination entweder mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd, n=283; Studie MMY3003) , Bortezomib und Dexamethason (DVd, n=243; Studie MMY3004) oder Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n=346, Studie MMY3007) erhielten. In 5 weiteren klinischen Open-Label-Studien erhielten die Patienten DARZALEX entweder in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (DPd, n=103; Studie MMY1001), in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (n=35), oder als Monotherapie (n=156).
• +Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX (16 mg/kg) von 1166 Patienten mit multiplem Myelom wider, einschliesslich 872 Patienten aus 3 aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien, in denen die Patienten DARZALEX in Kombination entweder mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd, n=283; Studie MMY3003), Bortezomib und Dexamethason (DVd, n=243; Studie MMY3004) oder Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n=346, Studie MMY3007) erhielten. In 5 weiteren klinischen Open-Label-Studien erhielten die Patienten DARZALEX entweder in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (DPd, n=103; Studie MMY1001), in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (n=35), oder als Monotherapie (n=156).
• +Selten: Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus*.
• +
• -Selten: Anaphylaktische Reaktion (berichtet nach der Marktzulassung).
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion*.
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (22%, Grade 3-4: 2% ), Kopfschmerzen (11%, Grade 3: <1% ).
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (22%, Grade 3-4: 2%), Kopfschmerzen (11%, Grade 3: <1%).
• -Sehr häufig: Hypertonie (10%, Grade 3-4: 5%)
• +Sehr häufig: Hypertonie (10%, Grade 3-4: 5%).
• -Sehr häufig: Husten (27%, Grade 3: <1%), Dyspnoe (19%, Grade 3-4: 3%,).
• +Sehr häufig: Husten (27%, Grade 3: <1%), Dyspnoe (19%, Grade 3-4: 3%).
• -Sehr häufig: Diarrhö (31%, Grade 3-4: 3%), Übelkeit (22%, Grade 3: 1% ), Erbrechen (15%, Grade 3-4: 1% ).
• +Sehr häufig: Diarrhö (31%, Grade 3-4: 3%), Übelkeit (22%, Grade 3: 1%), Erbrechen (15%, Grade 3-4: 1%).
• -Sehr häufig: Muskelspasmen (13%, Grade 3: <1% ).
• +Sehr häufig: Muskelspasmen (13%, Grade 3: <1%).
• -Sehr häufig: Fatigue (28%, Grade 3-4: 5%), Pyrexie (21%, Grade 3: 1% ), periphere Ödem (19%, Grade 3: 1%).
• +Sehr häufig: Fatigue (28%, Grade 3-4: 5%), Pyrexie (21%, Grade 3: 1%), periphere Ödem (19%, Grade 3: 1%).
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (42%, Grade 3: 5% ) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (42%, Grade 3: 5%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• +* nach der Marktzulassung berichtete unerwünschte Wirkung. Die Häufigkeit wird anhand der Spontanmeldungsrate angegeben.
• +
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,4 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Modifikationen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 37%. Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7.0, 4,2 bzw. 3,4 Stunden.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,4 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Modifikationen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 37%. Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7,0, 4,2 bzw. 3,4 Stunden.
• -Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen berichtet (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%). Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen wurden bei 1 bis 5% der Patienten berichtet. Tödliche Infektionen traten generell im gleichen Verhältnis (<2%) zwischen DARZALEX enthaltenen und aktiven Kontrollarmen in der kontrollierten Studien auf und waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis.
• +Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen berichtet (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%). Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen wurden bei 1 bis 5% der Patienten berichtet. Tödliche Infektionen traten generell im gleichen Verhältnis (<2%) zwischen DARZALEX enthaltenden und aktiven Kontrollarmen in den kontrollierten Studien auf und waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis.
• -Die Studie MMY3007 zeigte eine Verbesserung des PFS im D-VMP-Arm verglichen mit dem VMP-Arm; das mediane PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug im VMP-Arm 18.1 Monate (Hazard Ratio [HR]: 0.5; 95%-KI: 0.38, 0.65; p<0.0001).
• +Die Studie MMY3007 zeigte eine Verbesserung des PFS im D-VMP-Arm verglichen mit dem VMP-Arm; das mediane PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug im VMP-Arm 18,1 Monate (Hazard Ratio [HR]: 0,5; 95%-KI: 0,38, 0,65; p<0,0001).
• -Bei Patienten mit Ansprechen betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen in der D-VMP-Gruppe 0.79 Monate (Spanne: 0.4 bis 15.5 Monate) und in der VMP-Gruppe 0.82 Monate (Spanne: 0.7 bis 12.6 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der D-VMP-Gruppe nicht erreicht; in der VMP-Gruppe betrug sie 21.3 Monate (Spanne: 18.4, nicht abschätzbar).
• +Bei Patienten mit Ansprechen betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen in der D-VMP-Gruppe 0,79 Monate (Spanne: 0,4 bis 15,5 Monate) und in der VMP-Gruppe 0,82 Monate (Spanne: 0,7 bis 12,6 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der D-VMP-Gruppe nicht erreicht; in der VMP-Gruppe betrug sie 21,3 Monate (Spanne: 18,4, nicht abschätzbar).
• -Die Studie MMY3003, eine randomisierte aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) im Vergleich zur Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit Body Mass Index [BMI] <18.5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben und 20 mg am Tag nach der Infusion. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen fortgeführt bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.
• +Die Studie MMY3003, eine randomisierte aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) im Vergleich zur Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit Body Mass Index [BMI] <18,5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben und 20 mg am Tag nach der Infusion. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen fortgeführt bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.
• -Die Studie MMY3003 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht, und im Rd-Arm betrug es 18.4 Monate (Hazard Ratio [HR]=0.37; 95% KI: 0.27, 0.52; p<0.0001), entsprechend einer Reduktion von 63% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten.
• +Die Studie MMY3003 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht, und im Rd-Arm betrug es 18,4 Monate (Hazard Ratio [HR]=0,37; 95% KI: 0,27, 0,52; p<0,0001), entsprechend einer Reduktion von 63% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten.
• -Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 13.5 Monaten betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0.64 (95% KI: 0.40, 1.01) und die Anzahl der Sterbefälle war im DRd-Arm niedriger (30/286) als im Rd-Arm (45/283). Die Rate des 18-Monats-OS betrug 86% (95% KI: 79.9, 90.5) für Patienten im DRd-Arm versus 76% (95% KI: 79.9, 90.5) im Rd-Arm.
• +Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0,64 (95% KI: 0,40, 1,01) und die Anzahl der Sterbefälle war im DRd-Arm niedriger (30/286) als im Rd-Arm (45/283). Die Rate des 18-Monats-OS betrug 86% (95% KI: 79,9, 90,5) für Patienten im DRd-Arm versus 76% (95% KI: 79,9, 90,5) im Rd-Arm.
• -Die Studie MMY3004, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd), im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Bortezomib wurde verabreicht als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion in einer Dosis von 1.3 mg/m2 Körperoberfläche, zweimal pro Woche für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) von wiederholten 21-Tage (3-Wochen)-Behandlungszyklen für total 8 Zyklen. Dexamethason wurde oral verabreicht in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche für zwei der drei Wochen jedes Bortezomib-Zyklus) oder in der reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten von >75 Jahren, mit BMI <18.5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroidtherapie. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Bortezomib und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für 8 Drei-Wochen-Zyklen verabreicht, wohingegen DARZALEX bis zur Krankheitsprogression gegeben wurde. Im DVd-Arm wurden jedoch weiterhin 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Bortezomib und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
• +Die Studie MMY3004, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd), im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Bortezomib wurde verabreicht als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche, zweimal pro Woche für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) von wiederholten 21-Tage (3-Wochen)-Behandlungszyklen für total 8 Zyklen. Dexamethason wurde oral verabreicht in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche für zwei der drei Wochen jedes Bortezomib-Zyklus) oder in der reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten von >75 Jahren, mit BMI <18,5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroidtherapie. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Bortezomib und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für 8 Drei-Wochen-Zyklen verabreicht, wohingegen DARZALEX bis zur Krankheitsprogression gegeben wurde. Im DVd-Arm wurden jedoch weiterhin 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Bortezomib und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
• -Die Studie MMY3004 zeigte eine Verbesserung des PFS, im DVd-Arm verglichen mit dem Vd-Arm; das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht, und im Vd-Arm betrug es 7.2 Monate (HR [95% KI]: 0.39 [0.28, 0.53]; p-Wert <0.0001), entsprechend einer Reduktion von 61% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DVd behandelten Patienten versus Vd.
• +Die Studie MMY3004 zeigte eine Verbesserung des PFS, im DVd-Arm verglichen mit dem Vd-Arm; das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht, und im Vd-Arm betrug es 7,2 Monate (HR [95% KI]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-Wert <0,0001), entsprechend einer Reduktion von 61% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DVd behandelten Patienten versus Vd.
• -Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 7.4 Monaten (95% KI: 0.0, 14.9) betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0.77 (95% KI: 0.74, 1.26) und die Anzahl der Sterbefälle war im DVd-Arm niedriger (29/251) als im Vd-Arm (36/247). Die Rate des 12-Monats-OS betrug 82% in den beiden Armen mit 95% KI: 71.8, 89.1 für Patienten im DVd-Arm versus 82% (95% KI: 74.7, 87.3) im Vd-Arm.
• +Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten (95% KI: 0,0, 14,9) betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0,77 (95% KI: 0,74, 1,26) und die Anzahl der Sterbefälle war im DVd-Arm niedriger (29/251) als im Vd-Arm (36/247). Die Rate des 12-Monats-OS betrug 82% in den beiden Armen mit 95% KI: 71,8, 89,1 für Patienten im DVd-Arm versus 82% (95% KI: 74,7, 87,3) im Vd-Arm.
• -In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter war 63.5 Jahre (Spanne 31 bis 84 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre, 49% waren männlich und 79% waren kaukasisch. Die Patienten hatten in Median 5 frühere Therapielinien erhalten. 80% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (99%), Lenalidomid (99%), Pomalidomid (63%) und Carfilzomib (50%). Vor Studienbeginn waren 97% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 95% waren refraktär sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD, 77% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 63% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 48% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.
• -Ausgehend von einer Beurteilung durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt - die Gesamtansprechrate (ORR) - bei 31 Patienten (29.2%; 95% KI: 20.8, 38.9) ermittelt. 3 Patienten (2.8%) erreichten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR), 10 Patienten (9.4%) erreichten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) und 18 Patienten (17.0%) wiesen ein partielles Ansprechen (PR) auf. Die klinische Benefitrate betrug 34.0%. Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum Ansprechen betrug 1.0 Monat (Spanne 0.9-5.6). Die mediane Ansprechdauer betrug 7.4 Monate (95% KI: 5.5, nicht schätzbar).
• -Die Gesamtansprechrate (ORR) in MMY2002 war unabhängig von der Art der früheren Myelomtherapie ähnlich. Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14.7 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 17.5 Monate (95% KI: 13.7; nicht schätzbar)
• +In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter war 63,5 Jahre (Spanne 31 bis 84 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre, 49% waren männlich und 79% waren kaukasisch. Die Patienten hatten in Median 5 frühere Therapielinien erhalten. 80% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (99%), Lenalidomid (99%), Pomalidomid (63%) und Carfilzomib (50%). Vor Studienbeginn waren 97% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 95% waren refraktär sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD, 77% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 63% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 48% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.
• +Ausgehend von einer Beurteilung durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt - die Gesamtansprechrate (ORR) - bei 31 Patienten (29,2%; 95% KI: 20,8, 38,9) ermittelt. 3 Patienten (2,8%) erreichten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR), 10 Patienten (9,4%) erreichten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) und 18 Patienten (17,0%) wiesen ein partielles Ansprechen (PR) auf. Die klinische Benefitrate betrug 34,0%. Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum Ansprechen betrug 1,0 Monat (Spanne 0,9-5,6). Die mediane Ansprechdauer betrug 7,4 Monate (95% KI: 5,5, nicht schätzbar).
• +Die Gesamtansprechrate (ORR) in MMY2002 war unabhängig von der Art der früheren Myelomtherapie ähnlich. Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 17,5 Monate (95% KI: 13,7; nicht schätzbar).
• -Die Behandlung mit 16 mg/kg Daratumumab führte zu einer ORR von 36%, mit einer CR von 5% und einer VGPR von 5%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1 Monat (Spanne: 0.5 bis 3.2 Monate). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 5.6 Monate, nicht schätzbar). Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15.2 Monaten wurde das mediane OS nicht erreicht (95% KI: 19.9 Monate, nicht schätzbar). 74% der Patienten waren noch am Leben.
• +Die Behandlung mit 16 mg/kg Daratumumab führte zu einer ORR von 36%, mit einer CR von 5% und einer VGPR von 5%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1 Monat (Spanne: 0,5 bis 3,2 Monate). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 5,6 Monate, nicht schätzbar). Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten wurde das mediane OS nicht erreicht (95% KI: 19,9 Monate, nicht schätzbar). 74% der Patienten waren noch am Leben.
• -Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4.3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nicht-spezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
• -Am Ende der Periode mit wöchentlicher Dosisverabreichung gemäss empfohlenem Monotherapie Dosierungsschema und einer Dosis von 16 mg/kg, lag der Mittelwert (SD) der Serum Cmax bei 915 (410.3) Mikrogramm/ml, ungefähr 2.9-fach höher als nach der ersten Infusion. Der Mittelwert (SD) der Prädosis-(Tal-) Serumkonzentration am Ende der Dosierungsperiode mit wöchentlicher Verabreichung betrug 573 (331.5) Mikrogramm/ml.
• -Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21-sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1.6 (0.5). Der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens beträgt 56.98 (18.07) ml/kg.
• +Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4,3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nicht-spezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
• +Am Ende der Periode mit wöchentlicher Dosisverabreichung gemäss empfohlenem Monotherapie Dosierungsschema und einer Dosis von 16 mg/kg, lag der Mittelwert (SD) der Serum Cmax bei 915 (410,3) µg/ml, ungefähr 2,9-fach höher als nach der ersten Infusion. Der Mittelwert (SD) der Prädosis-(Tal-) Serumkonzentration am Ende der Dosierungsperiode mit wöchentlicher Verabreichung betrug 573 (331,5) µg/ml.
• +Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21-sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1,6 (0,5). Der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens beträgt 56,98 (18,07) ml/kg.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die Daratumumab-Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 381 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 480 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 376 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.), und 20 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (CRCL <30 ml/Min.). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die Daratumumab-Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 381 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 480 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 376 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.), und 20 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (CRCL <30 ml/Min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• -Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten umfassten 1081 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 159 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1.0× bis 1.5× ULN oder AST>ULN) und 7 Patienten mit mittelgradig (TB >1.5× bis 3.0× ULN; n=6), oder schwer (TB >3.0× ULN; n=1) eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• +Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten umfassten 1081 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 159 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1,0× bis 1,5× ULN oder AST>ULN) und 7 Patienten mit mittelgradig (TB >1,5× bis 3,0× ULN; n=6), oder schwer (TB >3,0× ULN; n=1) eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• -Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2–8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Raumlicht.
• +Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2-8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Raumlicht.
• -·Unter Einhaltung aseptischer Technik ein Volumen der Natriumchlorid-Lösung 0.9%, das dem erforderlichen Volumen der DARZALEX-Lösung entspricht, aus einem Infusionsbeutel/-behälter entnehmen.
• -·Die nötige Menge an DARZALEX-Lösung aufziehen und durch Injektion in den Infusionsbeutel/-behälter, der Natriumchlorid-Lösung 0.9% enthält, zum geeigneten Volumen verdünnen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Infusionsbeutel/-behälter müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) oder Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen. Jeden nicht verwendeten in der Durchstechflasche verbleibenden Rest verwerfen.
• +·Unter Einhaltung aseptischer Technik ein Volumen der Natriumchlorid-Lösung 0,9%, das dem erforderlichen Volumen der DARZALEX-Lösung entspricht, aus einem Infusionsbeutel/-behälter entnehmen.
• +·Die nötige Menge an DARZALEX-Lösung aufziehen und durch Injektion in den Infusionsbeutel/-behälter, der Natriumchlorid-Lösung 0,9% enthält, zum geeigneten Volumen verdünnen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Infusionsbeutel/-behälter müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) oder Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen. Jeden nicht verwendeten in der Durchstechflasche verbleibenden Rest verwerfen.
• -·Die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion verabreichen, unter Verwendung eines Infusionssets mit einem Durchflussregler und einem sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0.22 oder 0.2 Mikrometer). Infusionssets aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE müssen verwendet werden.
• +·Die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion verabreichen, unter Verwendung eines Infusionssets mit einem Durchflussregler und einem sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,22 oder 0,2 µm). Infusionssets aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE müssen verwendet werden.
• -Januar 2019.
• +April 2019.