• -Wirkstoff: Daratumumab.
• -Hilfsstoffe: Essigsäure 99%, Mannitol, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa (IgG1κ) - Antikörper gegen CD38-Antigen, produziert in einer Säugetier-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.
• -DARZALEX ist erhältlich als farblos bis gelbes, konservierungsmittelfreies Flüssigkonzentrat zur intravenösen Infusion nach Verdünnung.
• -Jeder ml enthält 20 mg Daratumumab.
• -5 ml Durchstechflasche: Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält 100 mg Daratumumab.
• -20 ml Durchstechflasche: Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält 400 mg Daratumumab.
• -
• +Wirkstoffe
• +Daratumumab.
• +Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa (IgG1κ) - Antikörper, produziert in Chinese Hamster Ovary (CHO])) - Zellen unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.
• +Hilfsstoffe
• +Essigsäure 99%, Mannitol, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.
• +Jede 5 ml und 20 ml Durchstechflasche DARZALEX enthält 0,41 mmol bzw. 1,64 mmol (9,4 mg bzw. 37,7mg) Natrium.
• +
• +
• -DARZALEX sollte durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, die über geeignete medizinische Infrastruktur, einschliesslich direkten Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verfügt, falls solche auftreten. Die Infusion soll von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
• +DARZALEX sollte durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, die über geeignete medizinische Infrastruktur, einschliesslich den direkten Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verfügt, falls solche auftreten. Die Infusion soll von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
• -Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel (siehe «Klinische Studien») und deren entsprechenden Fachinformationen.
• -Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit sechswöchigen Dosierzyklen)
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Studien» und deren entsprechenden Fachinformationen.
• +Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit 6-wöchigen Dosierzyklen)
• -Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; Dosierungsschema mit sechswöchigen Dosierzyklen)
• +Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; Dosierungsschema mit 6-wöchigen Dosierzyklen)
• -Kombinationstherapie mit Bortezomib (Dosierungsschema mit dreiwöchentlichen Dosierzyklen)
• +Kombinationstherapie mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchigen Dosierzyklen)
• -Tabelle 3: Dosierungsschema für DARZALEX mit dreiwöchentlichen Dosierzyklen
• +Tabelle 3: Dosierungsschema für DARZALEX mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchigen Dosierzyklen)
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• -Ältere Patienten
• -Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Daratumumab-Monotherapie behandelt worden sind, waren 96 Patienten mindestens 65 Jahre (d.h. 45% ≥65 Jahre) alt.
• -Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Kombinationstherapien behandelt worden sind, waren 328 Patienten mindestens 65 Jahre (d.h. 49% ≥65 Jahre) alt. In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
• -Es werden keine Dosisanpassungen als nötig erachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Einschränkung der Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analysen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Verabreichung
• +Einschränkung der Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analysen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Es werden keine Dosisanpassungen bei älteren Patienten als nötig erachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• +Art der Anwendung
• -Methoden zur Verringerung der Interferenz von Daratumumab umfassen das Behandeln reagierender Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu lösen, oder andere vor Ort geprüfte Methoden. Da auch das Kell-Blutgruppensystem gegenüber einer Behandlung mit DTT empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper unter Verwendung von DTT-behandelten Erythrozyten ausgeschlossen oder festgestellt worden sind. Alternativ kann auch eine Bestimmung des Phäno- oder Genotyps in Betracht gezogen werden.
• +Methoden zur Verringerung der Interferenz von Daratumumab umfassen das Behandeln reagierender Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu lösen, oder andere vor Ort geprüfte Methoden. Da auch das Kell-Blutgruppensystem gegenüber einer Behandlung mit DTT empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper unter Verwendung von DTT-behandelten Erythrozyten ausgeschlossen oder festgestellt worden sind. Alternativ kann auch eine Bestimmung des Phänooder Genotyps in Betracht gezogen werden.
• +Sonstige Bestandteile
• +Jede 5 ml und 20 ml Durchstechflasche DARZALEX enthält 0,41 mmol bzw. 1,64 mmol (9,4 mg bzw. 37,7 mg) Natrium. Dies entspricht 0,47% bzw. 1,88% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Pyrexie, Dyspnoe, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere Ödeme, Asthenie, periphere sensorische Neuropathie und Infektion der oberen Atemwege. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Influenza, Pyrexie, Dehydration, Diarrhö und Vorhofflimmern.
• +Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Pyrexie, Dyspnoe, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere Ödeme, Asthenie, periphere sensorische Neuropathie und Infektion der oberen Atemwege. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Sepsis, Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Influenza, Pyrexie, Dehydration, Diarrhö und Vorhofflimmern.
• -Häufig: Harnwegsinfekte, Influenza.
• +Häufig: Harnwegsinfekte, Influenza, Sepsis.
• -Sehr häufig: Neutropenie (45%, Grad 3-4: 39%), Lymphopenie (14%, Grad 3-4: 11%), Thrombozytopenie (31%, Grad 3-4: 19%), Anämie (27%, Grad 3-4: 12%), Leukopenie (14%, Grad 3-4: 11%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (44%, Grad 3-4: 39%), Lymphopenie (14%, Grad 3-4: 11%), Thrombozytopenie (31%, Grad 3-4: 19%), Anämie (27%, Grad 3-4: 12%), Leukopenie (14%, Grad 3-4: 11%).
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (32%, Grad 3-4: 3% ), Parästhesie (11%, Grad 3-4: <1%), Kopfschmerzen (12%, Grad 3: <1% ).
• -
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (32%, Grad 3-4: 3%), Parästhesie (11%, Grad 3-4: <1%), Kopfschmerzen (12%, Grad 3: <1%).
• +Häufig: Pankreatitis.
• +
• -Sehr häufig: Muskelspasmen (14%, Grad 3: <1%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (18%, Grad 3-4: 2%), Muskelspasmen (14%, Grad 3: <1%).
• -Sehr häufig: Periphere Ödeme (26%, Grad 3-4: 1%), Pyrexie (23%, Grad 3-4: 2%), Fatigue (26%, Grad 3-4: 4%), Asthenie (21%, Grad 3-4: 2%), Rückenschmerzen (19%, Grad 3-4: 2%).
• +Sehr häufig: Periphere Ödeme (26%, Grad 3-4: 1%), Pyrexie (23%, Grad 3-4: 2%), Fatigue (26%, Grad 3-4: 4%), Asthenie (21%, Grad 3-4: 2%).
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%.
• -Studien mit bisher nicht behandelten Patienten: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%.
• -Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. In den aktiv kontrollierten Studien betrug die Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen 1-4%; Tödliche Infektionen traten generell selten und im gleichen Verhältnis zwischen DARZALEX enthaltenen und aktiven Kontrollarmen auf. Tödliche Infektionen waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis.
• +Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21%, DRd: 27%, DPd: 28%; DKda: 36%, DKdb: 21%.
• +a: wobei Carfilzomib 20/56 mg/m2 verabreicht zweimal wöchentlich.
• +b: wobei Carfilzomib 20/70 mg/m2 verabreicht einmal wöchentlich.
• +Studien mit bisher nicht behandelten Patienten: D-VMP: 23%, DRd: 32%.
• +Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. In den aktiv kontrollierten Studien wurden die Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen bei 1-4% der Patienten beobachtet; Tödliche Infektionen waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis und wurden bei 2,3% der Patienten mit rezidivierten/refraktären multiplem Myelom und bei1% der bisher nicht behandelter Patienten des aktiven Kontrollarms klinischer Studien mit DARZALEX berichtet.
• +Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen (Grad 5) wie folgt berichtet:
• +Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 1%, DRd: 2%, DPd: 2%; DKda: 5%, DKdb: 0%.
• +a: wobei Carfilzomib 20/56 mg/m2 verabreicht zweimal wöchentlich.
• +b: wobei Carfilzomib 20/70 mg/m2 verabreicht einmal wöchentlich.
• +Studien mit bisher nicht behandelten Patienten: D-VMP: 1%, DRd: 2%.
• +Anmerkung: DVd = Daratumumab-Bortezomib-Dexamethason; DRd = Daratumumab-Lenalidomid-Dexamethason, DPd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason, DKd = Daratumumab-Carfilzomib-Dexamethason, DVMP = Daratumumab-Bortezomib-Melphalan-Prednison, DVd = Daratumumab-Bortezomib-Dexamethason.
• +Spezielle Population – Ältere Patienten
• +Von den 2459 Patienten, die DARZALEX in der empfohlenen Dosis erhielten, waren 38% 65 - 75 Jahre alt und 15% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «klinische Studien»). Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n = 1213) waren Lungenentzündung (14%) und Sepsis (5%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 710), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%).
• +In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome und Anzeichen
• +Anzeichen und Symptome
• -ATC-Code: L01XC24
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• -
• +ATC-Code
• +L01XC24
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• +Pharmakodynamik
• -Klinische Studien
• +Klinische Wirksamkeit
• -Insgesamt wurden 706 Patienten randomisiert; 350 wurden dem D-VMP-Arm und 356 dem VMP-Arm zugeteilt. Die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren zwischen beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne 40 bis 93 Jahre); 30% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Die Patienten waren mehrheitlich Weisse (85%); 54% waren weiblich, 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 50% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 und 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2. In 64% der Fälle lag ein IgG-Myelom, in 22% der Fälle ein IgA-Myelom und in 10% der Fälle ein Leichtkettenmyelom vor; 19% der Patienten waren im ISS-Stadium I, 42% im ISS-Stadium II und 38% im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde anhand des PFS nach den Kriterien der IMWG beurteilt.
• -Die Studie MMY3007 zeigte eine Verbesserung des PFS im D-VMP-Arm verglichen mit dem VMP-Arm; das mediane PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug im VMP-Arm 18,1 Monate (HR: 0,5; 95% KI: 0,38, 0,65; p<0,0001).
• +Insgesamt wurden 706 Patienten randomisiert; 350 wurden dem D-VMP-Arm und 356 dem VMP-Arm zugeteilt. Die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren zwischen beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne 40 bis 93 Jahre); 30% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Die Patienten waren mehrheitlich Weisse (85%); 54% waren weiblich, 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 50% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 und 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2. In 64% der Fälle lag ein IgG-Myelom, in 22% der Fälle ein IgA-Myelom und in 10% der Fälle ein Leichtkettenmyelom vor; 19% der Patienten waren im ISS-Stadium I, 42% im ISS-Stadium II und 38% im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde primär anhand des PFS nach den Kriterien der IMWG beurteilt.
• +Die Primäranalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,5 Monaten (klinischer Cutoff 12. Juni 2017) in der Studie MMY3007 zeigte eine Verbesserung des PFS im D-VMP-Arm verglichen mit dem VMP-Arm; das mediane PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug im VMP-Arm 18,1 Monate (HR: 0,5; 95% KI: 0,38, 0,65; p<0,0001). Resultate einer aktualisierten Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten (klinischer Cutoff 24. Juni 2019) zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im D-VMP-Arm im Vergleich zum VMP-Arm. Das mediane PFS betrug im D-VMP-Arm 36,4 Monate und 19,3 Monate im VMP-Arm (HR=0,42; 95% KI: 0,34, 0,51).
• +Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten wurde das Gesamtüberleben (OS) zu Gunsten des D-VMP gegenüber dem VMP gezeigt, (HR=0,60; 95% KI: 0,46, 0,80). Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. (Sterbefälle: VMP 126/356 (35%); D-VMP 83/350 (24%)).
• -Die Studie MMY3003 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht, und im Rd-Arm betrug es 18,4 Monate (HR=0,37; 95% KI: 0,27, 0,52; p<0,0001), entsprechend einer Reduktion von 63% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten.
• -Das Gesamtansprechen im DRd-Arm betrug 92,9% und im Rd-Arm 76,4%. Im DRd-Arm erzielten 18,1% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 7,2% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 24,9% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 12,0% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 32,7% ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 25,0% der Patienten im Rd-Arm.
• +Die Primäranalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten (klinischer Cutoff 07. März 2016) in der Studie MMY3003 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht, und im Rd-Arm betrug es 18,4 Monate (HR=0,37; 95% KI: 0,27, 0,52; p<0,0001), entsprechend einer Reduktion von 63% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten. Resultate einer aktualisierten, nicht-präspezifizierten Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten (klinischer Cutoff 26. August 2019) zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFS betrug im DRd-Arm 45,0 Monate und 17,5 Monate im Rd-Arm (HR=0,44; 95% KI: 0,35, 0,54). Das Gesamtansprechen im DRd-Arm betrug 92,9% und im Rd-Arm 76,4%. Im DRd-Arm erzielten 18,1% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 7,2% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 24,9% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 12,0% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 32,7% ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 25,0% der Patienten im Rd-Arm.
• -Die Studie MMY3004 zeigte eine Verbesserung des PFS, im DVd-Arm verglichen mit dem Vd-Arm; das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht, und im Vd-Arm betrug es 7,2 Monate (HR [95% KI]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-Wert <0,0001), entsprechend einer Reduktion von 61% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DVd behandelten Patienten versus Vd.
• +Die Primäranalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten (klinischer Cutoff 11. Januar 2016) in der Studie MMY3004 zeigte eine Verbesserung des PFS, im DVd-Arm verglichen mit dem Vd-Arm; das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht, und im Vd-Arm betrug es 7,2 Monate (HR [95% KI]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-Wert <0,0001), entsprechend einer Reduktion von 61% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DVd behandelten Patienten versus Vd.
• +Resultate einer aktualisierten, nicht-präspezifizierten Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten (klinischer Cutoff 14. August 2019) zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DVd-Arm im Vergleich zum Vd-Arm. Das mediane PFS betrug im DVd-Arm 16,7 Monate und 7,1 Monate im Vd-Arm (HR=0,31; 95% KI: 0,31 [0,24, 0,39]).
• +
• -In der 1- bis 24 mg/kg-Kohorte stiegen die maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) nach der ersten Dosis ungefähr proportional zur Dosis an, und das Verteilungsvolumen entsprach einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment. Die Anstiege der AUC verliefen überproportional zur Dosis und die Clearance (CL) nahm bei zunehmender Dosis ab. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass CD38 bei höheren Dosen gesättigt werden könnte, wonach der Einfluss der Target Binding Clearance (Elimination durch Bindung an den Zielrezeptor) minimalisiert ist und sich die Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 annähert. Die Clearance nimmt auch ab nach mehrfacher Dosisverabreichung, was mit einer Abnahme der Tumorlast in Zusammenhang stehen könnte.
• -Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4,3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nicht-spezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
• -Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21-sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1,6 (0,5). Der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens beträgt 56,98 (18,07) ml/kg.
• +Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21-sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1,6 (0,5).
• +Drei zusätzliche Populations-PK-Analysen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (N=1390). Die Konzentrations-Zeit-Profile für Daratumumab waren nach der Monotherapie ähnlich wie nach Kombinationstherapien. Für alle empfohlenen Dosierungsschemata wurde eine Simulation der Pharmakokinetik von Daratumumab durchgeführt, wobei individuelle pharmakokinetische Parameter von Patienten mit multiplem Myelom (n=1390) verwendet wurden. Die Ergebnisse der Simulationen bestätigten, dass bei der Verabreichung der ersten Dosis als aufgeteilte Dosis oder als Einzeldosis eine ähnliche Pharmakokinetik zu beobachten sein sollte, mit Ausnahme des Pharmakokinetikprofils am ersten Therapietag.
• +Absorption
• +Nicht anwendbar.
• +Distribution
• +In der 1 bis 24 mg/kg Kohorte entsprach das Verteilungsvolumen einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment.
• +Gemäss der Populations-PK-Analyse beträgt der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens 56,98 (18,07) ml/kg.
• +Metabolismus
• +Da Daratumumab ein mAk ist, sind die üblichen In-vitro- oder Ex-vivo-Tests zur Beurteilung des Metabolismus oder der PK-Eigenschaften von Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht nicht anwendbar.
• +Elimination
• +Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4,3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nicht-spezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
• +Drei zusätzliche Populations-PK-Analysen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (N=1390). Der geschätzte Mittelwert der terminalen Halbwertszeit, die mit linearer Elimination assoziiert ist, betrug bei der Kombinationstherapie ungefähr 15-23 Tage.
• +In der 1 bis 24 mg/kg Kohorte nahm die Clearance (CL) bei zunehmender Dosis ab. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass CD38 bei höheren Dosen gesättigt werden könnte, wonach der Einfluss der Target Binding Clearance (Elimination durch Bindung an den Zielrezeptor) minimalisiert ist und sich die Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 annähert. Die Clearance nimmt auch ab nach mehrfacher Dosisverabreichung, was mit einer Abnahme der Tumorlast in Zusammenhang stehen könnte.
• -Drei zusätzliche Populations-PK-Analysen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (N=1390). Die Konzentrations-Zeit-Profile für Daratumumab waren nach der Monotherapie ähnlich wie nach Kombinationstherapien. Der geschätzte Mittelwert der terminalen Halbwertszeit, die mit linearer Elimination assoziiert ist, betrug bei der Kombinationstherapie ungefähr 15-23 Tage.
• -Für alle empfohlenen Dosierungsschemata wurde eine Simulation der Pharmakokinetik von Daratumumab durchgeführt, wobei individuelle pharmakokinetische Parameter von Patienten mit multiplem Myelom (n=1309) verwendet wurden. Die Ergebnisse der Simulationen bestätigten, dass bei der Verabreichung der ersten Dosis als aufgeteilte Dosis oder als Einzeldosis eine ähnliche Pharmakokinetik zu beobachten sein sollte, mit Ausnahme des Pharmakokinetikprofils am ersten Therapietag.
• +Linearität/Keine Linearität
• +In der 1- bis 24 mg/kg-Kohorte stiegen die maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) nach der ersten Dosis ungefähr proportional zur Dosis an.
• +Die Anstiege der AUC verliefen überproportional zur Dosis und die Clearance (CL) nahm bei zunehmender Dosis ab.
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Dezember 2019.
• +November 2020