• -DARZALEX sollte durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, die über geeignete medizinische Infrastruktur zum Management von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verfügt, falls solche auftreten. Die Infusion sollte von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
• +DARZALEX sollte durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, die über geeignete medizinische Infrastruktur, einschliesslich direkten Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verfügt, falls solche auftreten. Die Infusion sollte von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +
• -b Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml sollte nur dann verwendet werden, wenn in den ersten 3 Stunden der ersten Infusion keine Infusionsreaktionen vom Grad 1 (leicht) und stärker auftraten. Andernfalls unter Verwendung eines Verdünnungsvolumens von 1000 ml und unter Einhaltung der Anweisungen für die erste Infusion fortfahren.
• -c Bei nachfolgenden Infusionen (d.h. ab der dritten Infusion) nur dann eine modifizierte initiale Infusionsrate verwenden, wenn bei einer Endinfusionsrate von ≥100 ml/Stunde bei den ersten zwei Infusionen keine Infusionsreaktionen vom Grad 1 (leicht) und stärker auftraten. Andernfalls nach den Anweisungen für die zweite Infusion vorgehen.
• +b Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml sollte nur dann verwendet werden, wenn in den ersten 3 Stunden der ersten Infusion keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls unter Verwendung eines Verdünnungsvolumens von 1000 ml und unter Einhaltung der Anweisungen für die erste Infusion fortfahren.
• +c Bei nachfolgenden Infusionen (d.h. ab der dritten Infusion) nur dann eine modifizierte initiale Infusionsrate verwenden, wenn bei einer Endinfusionsrate von ≥100 ml/Stunde bei den ersten zwei Infusionen keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls nach den Anweisungen für die zweite Infusion vorgehen.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Daratumumab) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Über infusionsbedingte Reaktionen wurde bei ungefähr der Hälfte aller mit DARZALEX behandelten Patienten berichtet. Solche Patienten müssen während der ganzen Infusionsdauer und auch nach der Infusion überwacht werden.
• -Die Mehrheit der IRRs trat bei der ersten Infusion auf. 4% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Infusion. Schwere Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Larynxödem und Lungenödem traten auf. Die häufigsten Symptome waren verstopfte Nase, Husten, Halsreizung sowie auch Schüttelfrost, Erbrechen und Übelkeit. Weniger häufige Symptome waren keuchende Atmung, allergische Rhinitis, Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus und Hypotonie. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden prämediziert werden, um das Risiko von IRRs bereits vor der Behandlung mit DARZALEX zu vermindern. Beim Auftreten von IRRs jeglichen Schweregrades muss die DARZALEX-Infusion unterbrochen werden. Bei Bedarf sollen IRRs medikamentös behandelt und unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Bei Wiederaufnahme der Infusion muss die Infusionsrate reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Falle lebensbedrohlicher IRRs muss die DARZALEX-Therapie endgültig abgesetzt werden.
• +DARZALEX kann schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, auslösen. Die Patienten sind während der gesamten Dauer der Infusion und auch im Zeitraum danach zu überwachen.
• +Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr der Hälfte aller mit DARZALEX behandelten Patienten berichtet.
• +Die Mehrheit der IRRs trat bei der ersten Infusion auf und waren Grad 1-2. 4% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Infusion. Schwere Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Larynxödem und Lungenödem traten auf. Die häufigsten Symptome waren verstopfte Nase, Husten, Halsreizung sowie auch Schüttelfrost, Erbrechen und Übelkeit. Weniger häufige Symptome waren keuchende Atmung, allergische Rhinitis, Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus und Hypotonie. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden prämediziert werden, um das Risiko von IRRs bereits vor der Behandlung mit DARZALEX zu vermindern. Beim Auftreten von IRRs jeglichen Schweregrades ist die DARZALEX-Infusion zu unterbrechen und falls erforderlich, medikamentöse Behandlung/unterstützende Massnahmen einzuleiten. Bei Patienten mit Reaktionen vom Grad 1, 2 oder 3 ist die Infusionsrate bei Wiederaufnahme der Infusion zu reduzieren. Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer lebensbedrohlichen (Grad 4) IRR ist die Gabe von DARZALEX endgültig zu beenden und eine angemessene Notfallversorgung durchzuführen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet. Diese Interferenz kann sich bei manchen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein auf die Feststellung eines vollständigen Ansprechens und der Krankheitsprogression auswirken.
• +Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet. Diese Interferenz kann sich bei manchen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein auf die Feststellung eines vollständigen Ansprechens und der Krankheitsprogression auswirken (siehe «Interaktionen»).
• -Daratumumab ist unter Umständen in Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays zur Überwachung krankheitsspezifischer monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) nachweisbar. Dies kann bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein zu falsch positiven Ergebnissen im SPE und IFE-Assays führen und die initiale Beurteilung eines kompletten Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen. Bei Patienten mit anhaltendem, sehr gutem partiellem Ansprechen sollten andere Methoden zur Evaluierung der Ansprechtiefe in Betracht gezogen werden.
• +Daratumumab ist unter Umständen in Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays zur Überwachung krankheitsspezifischer monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) nachweisbar. Dies kann bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein zu falsch positiven Ergebnissen im SPE und IFE-Assays führen und die initiale Beurteilung eines kompletten Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen. Bei Patienten mit anhaltendem, sehr gutem partiellem Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), bei denen eine Daratumumab-Interferenz vermutet wird, ist zu erwägen, einen validierten Daratumumab-spezifischen IFE-Assay zu verwenden, um Daratumumab von eventuell verbliebenem endogenem M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und somit die Bestimmung einer CR zu erleichtern (siehe «Klinische Studien»).
• -Die bei den Patienten unter Behandlung mit DARZALEX beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im nächsten Abschnitt zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.
• +Die bei den Patienten unter Behandlung mit DARZALEX beobachteten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien oder nach der Marktzulassung sind im nächsten Abschnitt zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.
• -Sehr häufig: Pneumonie ( 16%), Infektion der oberen Atemwege (52%).
• +Sehr häufig: Pneumonie (16%), Infektion der oberen Atemwege (52%).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion (berichtet nach der Marktzulassung)
• +
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,5 Stunden (Bereich: 0.02 bis 9.3 Stunden). Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7.0, 4.6 bzw. 3.4 Stunden.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,4 Stunden (Bereich: 0.02 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Unterbrechungen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 42%. Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7,0, 4,3 bzw. 3,5 Stunden.
• -Patienten, die eine Daratumumab-Monotherapie (n=199) und Kombinationstherapie erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten unter Monotherapien und 2 (0.7%) der Patienten unter Kombinationstherapien ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf; 1 der Patienten unter Kombinationstherapie entwickelte transiente neutralisierende Antikörper gegen Daratumumab.
• +Patienten, die eine Daratumumab-Monotherapie (n=199) und Kombinationstherapie (n= 299) erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten unter Monotherapien und 2 (0.7%) der Patienten unter Kombinationstherapien ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf; 1 der Patienten unter Kombinationstherapie entwickelte transiente neutralisierende Antikörper gegen Daratumumab.
• -Die Studie MMY3004 zeigte eine Verbesserung des PFS, , im DVd-Arm verglichen mit dem Vd-Arm; das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht, und im Vd-Arm betrug es 7.2 Monate (HR [95% KI]: 0.39 [0.28, 0.53]; p-Wert <0.0001), entsprechend einer Reduktion von 61% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DVd behandelten Patienten versus Vd.
• +Die Studie MMY3004 zeigte eine Verbesserung des PFS, im DVd-Arm verglichen mit dem Vd-Arm; das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht, und im Vd-Arm betrug es 7.2 Monate (HR [95% KI]: 0.39 [0.28, 0.53]; p-Wert <0.0001), entsprechend einer Reduktion von 61% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DVd behandelten Patienten versus Vd.
• -Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 7.4 Monaten (95% KI: 0.0, 14.9) betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0.77 (95% KI: 0.74, 1.26) und die Anzahl der Sterbefälle war im DVd-Arm niedriger (29/251) als im Vd-Arm (36/247). Die Rate des 12-Monats-OS betrug 82% in den beiden Armen mit 95% KI: 71.8, 89.1 für Patienten im DVd-Arm versus 82% (95% KI: 74.7, 87.3) im Rd-Arm.
• +Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 7.4 Monaten (95% KI: 0.0, 14.9) betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0.77 (95% KI: 0.74, 1.26) und die Anzahl der Sterbefälle war im DVd-Arm niedriger (29/251) als im Vd-Arm (36/247). Die Rate des 12-Monats-OS betrug 82% in den beiden Armen mit 95% KI: 71.8, 89.1 für Patienten im DVd-Arm versus 82% (95% KI: 74.7, 87.3) im Vd-Arm.
• -Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21-sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1.6 (0.5). Der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens beträgt 56.98 (18.07) ml/kg.
• +Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1.6 (0.5). Der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens beträgt 56.98 (18.07) ml/kg.
• -Daten zur Toxikologie nach wiederholter Gabe stammen aus Studien mit Daratumumab an Schimpansen und aus Studien mit einem Ersatz-anti-CD38 Antikörper an Cynomolgus Affen. Die wichtigsten toxischen Wirkungen bei Schimpansen waren IRRs während der ersten, aber nicht während nachfolgender Daratumumab-Infusionen, sowie Thrombozytopenie. Bei Cynomolgus Affen wurde Anämie beobachtet. Die Bindungsaffinität von Daratumumab zu humanen Blutplättchen ist mindestens 15-fach tiefer als jene zu Blutplättchen von Schimpansen. In ähnlicher Weise bindet der Ersatz-anti- CD38 Antikörper stark an die roten Blutkörperchen der Cynomolgus Affen, während Daratumumab nur eine geringe Bindung an humane Blutkörperchen zeigt. Daher könnten Thrombozytopenie und Anämie beim Menschen von geringerer Relevanz sein als im Tiermodell beobachtet. Die Wirkung auf Blutplättchen und rote Blutkörperchen war im Tiermodell reversibel. Chronische Toxizität wurde nicht untersucht.
• -September 2017.
• +April 2018.