• -Composition
• -Principe actif: daratumumab.
• -Excipients: acide acétique glacial 99%, mannitol, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium et eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ), dirigé contre l'antigène CD38 et produit dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaires de hamsters chinois [CHO]) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
• -DARZALEX est disponible sous forme de concentré liquide incolore à jaune sans conservateur à diluer pour perfusion intraveineuse.
• -Chaque ml contient 20 mg de daratumumab.
• -Flacon de 5 ml: chaque flacon à usage unique contient 100 mg de daratumumab.
• -Flacon de 20 ml: chaque flacon à usage unique contient 400 mg de daratumumab.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -DARZALEX est indiqué pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieur, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -DARZALEX doit être administré par un professionnel de la santé disposant d'une infrastructure médicale appropriée pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion (RLP) qui pourraient survenir. La perfusion doit être associée à l'administration d'une médication pré- et post-perfusion (voir ci-après «Médicaments associés recommandés»).
• -Adultes (18 ans et plus)
• -La dose recommandée est de 16 mg/kg de poids corporel de DARZALEX, administrés en perfusion intraveineuse (voir ci-après «Administration») selon le schéma posologique suivant:
• -Tableau 1: Schéma posologique de DARZALEX
• -Schéma posologique Semaines
• -Hebdomadaire Semaines 1 à 8
• -Toutes les 2 semaines Semaines 9 à 24
• -Toutes les 4 semaines De la semaine 25 jusqu'à la progression de la maladie
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Daratumumab.
• +Hilfsstoffe: Essigsäure 99%, Mannitol, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa (IgG1κ)-Antikörper gegen CD38-Antigen, produziert in einer Säugetier-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.
• +DARZALEX ist erhältlich als farblos bis gelbes, konservierungsmittelfreies Flüssigkonzentrat zur intravenösen Infusion nach Verdünnung.
• +Jeder ml enthält 20 mg Daratumumab.
• +5 ml Durchstechflasche: Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält 100 mg Daratumumab.
• +20 ml Durchstechflasche: Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält 400 mg Daratumumab.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +DARZALEX ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten haben, einschliesslich >1 Proteasomen-Inhibitors (PI) und >1 immunmodulatorischen Wirkstoffs (IMiD) oder welche gegenüber >1 PI und IMiD doppel-refraktär waren.
• +Dosierung/Anwendung
• +DARZALEX sollte durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, die über geeignete medizinische Infrastruktur zum Management von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verfügt, falls solche auftreten. Die Infusion sollte von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
• +Erwachsene (18 Jahre und älter)
• +Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion (siehe «Verabreichung» unten) gemäss dem folgenden Dosierungsschema:
• +Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX
• +Dosierungsschema Wochen
• +Wöchentlich Wochen 1 bis 8
• +Alle zwei Wochen Wochen 9 bis 24
• +Alle vier Wochen Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogression
• -Oubli d'une ou de plusieurs doses
• -Si une dose prévue de DARZALEX a été oubliée, celle-ci doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les traitements.
• -Médicaments associés recommandés
• -Prémédication
• -Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée à tous les patients environ 1 heure avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit:
• -·corticostéroïde par voie intraveineuse (100 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un corticostéroïde à durée d'action intermédiaire ou prolongée), plus
• -·antipyrétique par voie orale (650 à 1000 mg de paracétamol/acétaminophène), plus
• -·antihistaminique par voie orale ou intraveineuse (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent).
• -Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie i.v.) selon l'appréciation du médecin.
• -Médication post-perfusion
• -Afin de prévenir des RLP retardées, un corticostéroïde par voie orale (20 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde conformément aux normes locales) doit être administré au patient le premier et le deuxième jour après chaque perfusion.
• -En complément, l'administration de médicaments post-perfusion comprenant des bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et des corticostéroïdes inhalés doit être envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs. Si après les quatre premières perfusions, le patient n'a pas présenté de RLP majeure, ces médicaments post-perfusion peuvent être arrêtés selon l'appréciation du médicin.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Pédiatrie
• -La sécurité et l'efficacité pour les patients de moins de 18 ans ne sont pas établies.
• -Patients âgés
• -Les études cliniques réalisées avec le daratumumab en monothérapie ont inclus 96 patients âgés d'au moins 65 ans (45% ≥65 ans). Aucune différence importante concernant la sécurité et l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients jeunes.
• -Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après une analyse PK de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale [BT] comprise entre 1,0 et 1,5× la limite supérieure de la normale [LSN] ou taux d'aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN). Le daratumumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (BT >1,5× LSN, quel que soit le taux d'ASAT) (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite pour ces patients.
• -Administration
• -DARZALEX est administré en perfusion intraveineuse après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Pour les instructions relatives à la dilution du médicament, voir «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».
• -Après la dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse à un débit de perfusion adéquat, comme présenté dans le tableau 2 ci-dessous. Une augmentation progressive du débit de perfusion ne doit être envisagée que si la perfusion précédente de daratumumab a été bien tolérée, comme défini dans le tableau 2.
• -Tableau 2: Débits de perfusion pour l'administration de DARZALEX
• - Volume de dilution Débit de perfusion initial (première heure) Paliers d'augmentation du débit de perfusiona Débit de perfusion maximal
• -Première perfusion 1000 ml 50 ml/heure 50 ml/heure toutes les heures 200 ml/heure
• -Deuxième perfusionb 500 ml 50 ml/heure 50 ml/heure toutes les heures 200 ml/heure
• -Perfusions suivantesc 500 ml 100 ml/heure 50 ml/heure toutes les heures 200 ml/heure
• +Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen
• +Wenn eine geplante Dosis von DARZALEX ausgelassen worden ist, soll die Dosis so bald als möglich verabreicht werden und das Dosierungsschema soll unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.
• +Empfohlene Begleitmedikationen
• +Prämedikation
• +Um das Risiko von IRRs zu vermindern, soll allen Patienten etwa 1 Stunde vor jeder Infusion von DARZALEX folgende Prämedikation verabreicht werden:
• +·intravenöses Corticosteroid (Methylprednisolon 100 mg oder eine äquivalente Dosis eines mittellang wirkenden oder lang wirkenden Corticosteroids) plus
• +·orale Antipyretika (Paracetamol/Acetaminophen 650 bis 1000 mg), plus
• +·orales oder intravenöses Antihistaminikum (Diphenhydramin 25 bis 50 mg oder äquivalent).
• +Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des Corticosteroids je nach ärztlicher Einschätzung reduziert werden (Methylprednisolon 60 mg i.v.).
• +Postmedikation
• +Zur Vorbeugung von verzögerten IRRs soll den Patienten am ersten und zweiten Tag nach allen Infusionen ein orales Corticosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Corticosteroid-Dosis gemäss lokalen Standards) verabreicht werden.
• +Zusätzlich sollte bei Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Corticosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Infusionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese Postmedikation nach der Infusion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Pädiatrie
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• +Ältere Patienten
• +Von den in klinischen Studien mit Daratumumab-Monotherapie behandelten Patienten waren 96 Patienten mindestens 65 Jahre (45% ≥65 Jahre) alt. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren und jüngeren Patienten keine wesentlichen Unterschiede festgestellt.
• +Es werden keine Dosisanpassungen als nötig erachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Einschränkung der Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss einer Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analyse sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Einschränkung der Leberfunktion
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss einer Populations-PK-Analyse sind keine Dosisanpassungen nötig für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] 1.0× bis 1.5× Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN). Bei Patienten mit mittelgradig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (TB >1.5× ULN und beliebige AST-Werte) ist Daratumumab nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»). Daher können für diese Patienten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• +Verabreichung
• +DARZALEX wird nach Verdünnung mit Natriumchlorid-Lösung 0.9% als intravenöse Infusion verabreicht. Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels siehe «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung».
• +Nach der Verdünnung sollte die DARZALEX-Infusion in geeigneter Infusionsrate, wie in Tabelle 2 unten dargestellt, intravenös verabreicht werden. Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn die vorhergehende Infusion von Daratumumab gut toleriert wurde, wie dies in Tabelle 2 definiert ist.
• +Tabelle 2: Infusionsraten für die Verabreichung von DARZALEX
• + Verdünnungs-Volumen Initiale Infusionsrate (erste Stunde) Erhöhungsschritte der Infusionsratea Maximale Infusionsrate
• +Erste Infusion 1000 ml 50 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• +Zweite Infusionb 500 ml 50 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• +Nachfolgende Infusionenc 500 ml 100 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• -a Une augmentation progressive du débit de perfusion ne doit être envisagée qu'en l'absence de réactions liées à la perfusion.
• -b Un volume de dilution de 500 ml ne doit être utilisé qu'en l'absence de réactions liées à la perfusion de grade 1 (léger) ou supérieur au cours des 3 premières heures de la première perfusion. Dans le cas contraire, poursuivre en utilisant un volume de dilution de 1000 ml et en respectant les instructions relatives à la première perfusion.
• -c Lors des perfusions suivantes (c.-à-d. à partir de la troisième perfusion), ne modifier le débit de perfusion initial qu'en l'absence de réactions liées à la perfusion de grade 1 (léger) ou supérieur lors de l'utilisation d'un débit de perfusion final ≥100 ml/heure au cours des deux premières perfusions. Dans le cas contraire, procéder selon les instructions relatives à la deuxième perfusion.
• -Prise en charge des réactions liées à la perfusion
• -Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée avant la perfusion de DARZALEX.
• -En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion de DARZALEX et de traiter les symptômes.
• -La prise en charge des RLP peut en outre nécessiter une réduction du débit de perfusion ou un arrêt du traitement par DARZALEX, comme décrit ci-dessous (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -·Grade 1-2 (léger à modéré): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la perfusion doit être poursuivie, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes de RLP, le débit de perfusion doit être de nouveau augmenté jusqu'à 200 ml/heure au maximum en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés (tableau 2).
• -·Grade 3 (sévère): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la reprise de la perfusion doit être envisagée, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas d'autres symptômes, le débit de perfusion doit être à nouveau augmenté en respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 2). La procédure ci-dessus doit être répétée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. DARZALEX doit être définitivement arrêté lors de la troisième apparition d'une réaction liée à la perfusion d'un grade supérieur ou égal à 3.
• -·Grade 4 (engageant le pronostic vital): le traitement par DARZALEX doit être définitivement arrêté.
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Mises en garde et précautions
• -Réactions liées à la perfusion
• -Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par DARZALEX. Ces patients doivent être surveillés pendant toute la durée de la perfusion ainsi qu'après la perfusion.
• -La majorité (91%) des RLP sont survenues lors de la première perfusion. 7% des patients ont eu une RLP au cours de plus d'une perfusion. Des réactions liées à la perfusion peuvent également survenir lors des perfusions ultérieures. Les symptômes incluaient principalement (≥5%) une congestion nasale, des frissons, une toux, une rhinite allergique, une irritation de la gorge, une dyspnée et des nausées, et étaient de sévérité légère à modérée. Des RLP sévères (4%) incluant bronchospasme (1,3%), hypertension (1,3%) et hypoxie (0,6%) ont également été rapportées (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients doivent être prémédiqués avec des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes afin de réduire le risque de RLP déjà avant le traitement par DARZALEX. En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue.
• -Un traitement médicamenteux des RLP et des mesures de soutien doivent être instaurés selon les besoins. Le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Afin de prévenir des RLP retardées, des corticostéroïdes doivent être administrés par voie orale à tous les patients le lendemain et le surlendemain de chaque perfusion. L'utilisation post-perfusion de médicaments supplémentaires (p.ex. corticostéroïdes inhalés, bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action) doit être envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs afin de contrôler les complications respiratoires qui pourraient survenir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le traitement par DARZALEX doit être définitivement arrêté en cas de RLP engageant le pronostic vital.
• -Influence sur les analyses sérologiques
• -Le daratumumab se lie au CD38 présent en faible quantité sur les globules rouges (RBC) et peut provoquer un résultat positif au test de Coombs indirect. Cette positivité du test de Coombs indirect induite par le daratumumab peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion de daratumumab. Il convient de noter que le daratumumab lié aux RBC peut masquer la détection d'anticorps irréguliers (dirigés contre des antigènes mineurs) dans le sérum du patient. La détermination des groupes sanguins AB0 et Rhésus des patients n'en est pas affectée. Les patients doivent faire l'objet d'un typage et d'un dépistage avant l'instauration du traitement par le daratumumab. Un phénotypage peut être envisagé avant l'instauration du traitement conformément aux normes locales. Le génotypage des érythrocytes n'est pas influencé par le daratumumab et peut être réalisé à tout moment.
• -En cas de transfusion sanguine planifiée, informer les centres de transfusion sanguine de cette influence sur les analyses sérologiques.
• -Interférence avec l'évaluation de la réponse complète
• -Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui peut être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) ou par immunofixation (IFE); ces méthodes sont utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cette interférence peut influer sur l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients atteints de myélome à IgGκ.
• -Prophylaxie de la réactivation du virus varicelle-zona (herpès zoster)
• -Afin de prévenir une réactivation du virus varicelle-zona, une prophylaxie antivirale doit être instaurée dans la semaine suivant l'instauration du traitement par DARZALEX et être maintenue jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.
• -Interactions
• -Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
• -Le daratumumab se lie au CD38 présent sur les érythrocytes et interfère avec les tests de compatibilité, par exemple le dépistage d'anticorps et l'épreuve directe de compatibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Les méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des érythrocytes réactifs par du dithiothréitol (DTT) afin de rompre la liaison du daratumumab, ou toute autre méthode validée localement. Puisque le système de groupe sanguin Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu ou détecté des allo-anticorps au moyen d'érythrocytes traités par le DTT. Le phénotypage ou le génotypage peut également être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Interférence avec l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE)
• -Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante, il convient d'envisager d'autres méthodes pour évaluer le degré de la réponse.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• -Il n'existe pas de données issues d'études menées chez l'être humain ou chez l'animal pour évaluer le risque de l'utilisation de DARZALEX pendant la grossesse. Les anticorps monoclonaux de type IgG1 sont connus pour traverser le placenta après le premier trimestre de la grossesse. Par conséquent, DARZALEX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère est jugé supérieur aux risques potentiels pour le fÅ“tus. Si la patiente tombe enceinte lors du traitement par ce produit, elle devra être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• -Afin de prévenir une exposition fÅ“tale, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par DARZALEX et jusqu'à 3 mois après la fin de celui-ci.
• -Il n'existe pas de données issues d'études menées chez l'être humain ou chez l'animal portant sur la présence de DARZALEX dans le sperme. On présume que les concentrations d'anticorps monoclonaux dans le sperme représentent moins de 1% des concentrations sériques et que moins de 1% des concentrations dans le sperme est résorbé par la partenaire. L'exposition de la partenaire serait ainsi au moins quatre fois moins élevée que celle du patient masculin. Le risque associé à une exposition à DARZALEX via le sperme est donc considéré comme minime.
• -Allaitement
• -On ignore si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain ou animal et s'il influence la production de lait. Il n'existe aucune étude évaluant l'effet du daratumumab sur les nourrissons allaités.
• -Les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel chez l'être humain, mais ne sont pas retrouvées en quantités significatives dans la circulation du nourrisson, car elles sont dégradées dans le tractus gastro-intestinal et ne sont pas absorbées. Comme le risque associé à la prise orale de DARZALEX chez le nourrisson n'est pas connu, il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par DARZALEX doit être arrêté, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• -Fertilité
• -Il n'existe aucune donnée permettant d'évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité de l'homme ou de la femme.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -DARZALEX n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Plus d'un tiers des patients ont signalé une fatigue après la prise de DARZALEX. Ceci doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines d'un patient.
• -Effets indésirables
• -Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au DARZALEX dans le cadre de trois études cliniques ouvertes regroupées, menées chez 156 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, ayant été traités par 16 mg/kg de DARZALEX. La durée médiane du traitement par DARZALEX était de 3,3 mois et la durée de traitement la plus longue était de 20 mois.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) ont été: RLP, fatigue, pyrexie, toux, nausées, douleurs dorsales, infection des voies respiratoires supérieures, anémie, neutropénie et thrombopénie. 4% des patients ont interrompu le traitement par DARZALEX à cause d'effets indésirables, aucun d'entre eux n'ayant été considéré comme lié au médicament.
• -Les effets indésirables observés chez les patients traités par DARZALEX sont résumés dans le paragraphe suivant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000).
• -Infections et infestations
• -Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (20%), rhinopharyngite (15%), pneumonie, dont pneumonie à streptocoques et pneumonie lobaire (11%).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents: anémie (27%), neutropénie (22%), thrombopénie (20%).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (15%).
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquents: céphalées (12%).
• -Affections vasculaires
• -Très fréquents: hypertension (10%).
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Très fréquents: toux (21%), congestion nasale (17%), dyspnée (15%).
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents: nausées (27%), diarrhée (17%), constipation (15%), vomissements (13%).
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquents: douleurs dorsales (23%), arthralgie (17%), douleurs des membres (15%), douleurs thoraciques musculo-squelettiques (12%).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: fatigue (39%), pyrexie (21%), frissons (10%).
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Très fréquents: réactions liées à la perfusion (48%) y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à la perfusion (voir ci-dessous).
• -Réactions liées à la perfusion
• -Les réactions liées à la perfusion correspondaient entre autres les effets indésirables suivants: congestion nasale, toux, frissons, rhinite allergique, irritation de la gorge, dyspnée, nausées (tous ≥5%), bronchospasme (2,6%), hypertension (1,3%) et hypoxie (1,3%). Le délai médian d'apparition d'une réaction était de 1,5 heure (intervalle: de 0,02 à 9,3 heures). Les durées médianes de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes étaient respectivement de 7,0, 4,6 et 3,4 heures.
• -Hémolyse
• -Il existe un risque théorique d'hémolyse. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
• -Surdosage
• -Symptômes et signes
• -Aucun cas de surdosage n'est survenu dans le cadre d'études cliniques. Des doses allant jusqu'à 24 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse dans une étude clinique.
• -Traitement
• -Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage de DARZALEX. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: L01XC24
• -Propriétés pharmacodynamiques
• -Mécanisme d'action
• -Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée à un taux élevé à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et à des taux divers sur d'autres types de cellules et tissus. La protéine CD38 a différentes fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
• -Il a été démontré que le daratumumab inhibe fortement la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après des études in vitro, le daratumumab peut avoir recours à de multiples fonctions effectrices et provoquer ainsi la mort des cellules tumorales par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales dans des tumeurs malignes exprimant la protéine CD38, par une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).
• -Le daratumumab a en outre induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc et a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.
• -Effets pharmacodynamiques
• -Nombres de cellules NK (natural killer) et de cellules T
• -Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre le nombre initial de cellules NK ou la cinétique de diminution des cellules NK et la réponse clinique.
• -Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par DARZALEX. Ceci indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.
• -Immunogénicité
• -Des patients ayant reçu DARZALEX dans le cadre d'études cliniques ont été examinés plusieurs fois au cours du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement à la recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le daratumumab. Après l'instauration du traitement par DARZALEX, des anticorps anti-daratumumab n'ont été détectés chez aucun des patients.
• -Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
• -Les données d'immunogénicité dépendent très fortement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test employées. En outre, l'apparition d'un résultat positif obtenu avec une méthode de test peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, l'influence de médicaments, le traitement associé, ainsi que la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-daratumumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut s'avérer trompeuse.
• -Études cliniques
• -L'efficacité et la sécurité cliniques de DARZALEX pour le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont été démontrées dans le cadre de deux études ouvertes.
• -Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle de 31 à 84 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans, 49% étaient de sexe masculin et 79% étaient caucasiens. Les patients avaient reçu en valeur médiane 5 lignes de traitement antérieures. 80% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT). Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99%), le lénalidomide (99%), le pomalidomide (63%) et le carfilzomib (50%). Avant le début de l'étude, 97% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 95% étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome (IP) et à un principe actif immunomodulateur (IMiD), 77% étaient réfractaires aux principes actifs alkylants, 63% étaient réfractaires au pomalidomide et 48% étaient réfractaires au carfilzomib.
• -Le critère d'évaluation principal de l'efficacité, le taux de réponse globale (ORR), a été déterminé chez 31 patients (29,2%; IC à 95%: 20,8, 38,9), sur la base d'une évaluation réalisée par un comité d'examen indépendant. 3 patients (2,8%) ont obtenu une réponse complète stricte (sCR), 10 patients (9,4%) une très bonne réponse partielle (VGPR) et 18 patients (17,0%) une réponse partielle (PR). Le taux de bénéfice clinique a été de 34,0%. Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 1,0 mois (intervalle de 0,9 à 5,6 mois). La durée médiane de la réponse a été de 7,4 mois (IC à 95% 5,5 - non évaluable).
• -Le taux de réponse globale (ORR) dans le cadre de l'étude MMY2002 était similaire, quel que soit le type de traitement antérieur contre le myélome. Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la survie globale (OS) médiane était de 17,5 mois (IC à 95%: 13,7 - non estimable).
• -Dans l'étude GEN501, 42 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle de 44 à 76 ans), 64% étaient de sexe masculin et 76% étaient caucasiens. Les patients de l'étude avaient reçu en valeur médiane 4 lignes de traitement antérieures. 74% des patients avaient déjà reçu une ASCT. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100%), le lénalidomide (95%), le pomalidomide (36%) et le carfilzomib (19%). Avant le début de l'étude, 76% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 64% étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 60% étaient réfractaires aux principes actifs alkylants, 36% étaient réfractaires au pomalidomide et 17% étaient réfractaires au carfilzomib.
• -Le traitement par 16 mg/kg de daratumumab a conduit à un ORR de 36%, avec une réponse complète (CR) de 5% et une VGPR de 5%. Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 1 mois (intervalle de 0,5 à 3,2 mois). La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte (IC à 95%: 5,6 mois - non évaluable). Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 15,2 mois, l'OS médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: 19,9 mois - non estimable). 74% des patients étaient toujours en vie.
• -Électrophysiologie cardiaque
• -Le daratumumab est une grande protéine et a donc une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après l'administration de perfusions de daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans le cadre d'une étude ouverte (l'étude GEN501) conduite auprès de 83 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes n'ont indiqué aucune augmentation majeure de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms) à la concentration maximale (Cmax) de daratumumab.
• -Pharmacocinétique
• -La pharmacocinétique (PK) du daratumumab après administration intraveineuse a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg. Un modèle PK de population du daratumumab a été développé pour décrire les caractéristiques PK du daratumumab et pour évaluer l'influence des covariables sur la distribution du daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple. L'analyse PK de population a inclus 223 patients ayant reçu DARZALEX dans le cadre de deux études cliniques (150 patients ont reçu 16 mg/kg).
• -Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) après la première dose ont augmenté à peu près proportionnellement à la dose et le volume de distribution était cohérent avec une distribution initiale dans le compartiment plasmatique. L'AUC a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose et la clairance (Cl) a diminué avec l'augmentation de la dose. Ces observations suggèrent que la protéine CD38 pourrait être saturée à des doses élevées, indiquant que l'influence de la clairance médiée par la cible (élimination par liaison au récepteur cible) diminue et que la clairance du daratumumab se rapproche de la clairance linéaire de l'IgG1 endogène. La clairance baisse également après l'administration de doses multiples, ce qui pourrait être dû à une diminution de la charge tumorale.
• -La demi-vie terminale croît avec l'augmentation et la répétition des doses. Après la première dose de 16 mg/kg, la moyenne estimée (écart-type [ET]) de la demi-vie terminale du daratumumab était de 9 (4,3) jours. D'après l'analyse PK de population, la valeur moyenne (ET) de la demi-vie associée à une élimination linéaire non spécifique était d'approximativement 18 (9) jours; il s'agit de la demi-vie terminale à laquelle on peut s'attendre après la saturation complète de la clairance médiée par la cible et l'administration de doses répétées de daratumumab.
• -À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose selon le schéma posologique recommandé et à la dose de 16 mg/kg, la valeur moyenne (ET) de la Cmax sérique était de 915 (410,3) microgrammes/ml; cette valeur est approximativement 2,9 fois plus élevée que celle observée après la première perfusion. À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose, la concentration plasmatique moyenne (ET) de la pré-dose résiduelle était de 573 (331,5) microgrammes/ml.
• -D'après l'analyse PK de population, l'état d'équilibre du daratumumab est atteint approximativement 5 mois après le début de la période d'administration de la dose toutes les 4 semaines (à partir de la 21e perfusion) et le rapport moyen (ET) entre la Cmax à l'état d'équilibre et la Cmax après la 1re dose était de 1,6 (0,5). Le volume moyen de distribution dans le compartiment central (ET) est de 56,98 (18,07) ml/kg.
• -D'après l'analyse PK de population, le poids corporel a été identifié comme une covariable statistiquement significative de la clairance du daratumumab. Par conséquent, une posologie basée sur le poids corporel constitue une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Âge et sexe
• -D'après l'analyse PK de population, l'âge (intervalle: 31-84 ans) n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PK du daratumumab et l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients jeunes (<65 ans, n=127) et les patients âgés (≥65 ans, n=96).
• -Le sexe [féminin (n=91), masculin (n=132)] n'a pas eu d'influence sur l'exposition au daratumumab.
• -Insuffisance rénale
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une analyse PK de population a été effectuée à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par DARZALEX. Cette analyse a inclus 71 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 78 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 68 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 6 patients avec une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une analyse PK de population a été réalisée à partir de données préexistantes sur la fonction hépatique de 223 patients afin d'évaluer l'effet d'une insuffisance hépatique, définie selon les critères de dysfonction hépatique du National Cancer Institute (NCI), sur la clairance du daratumumab. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée en termes d'exposition au daratumumab entre les patients ayant une insuffisance hépatique légère (BT 1,0 à 1,5× LSN ou ASAT > LSN; n=34) et ceux ayant une fonction hépatique normale (BT et ASAT ≤ LSN; n=189). Le daratumumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 à 3× LSN, quel que soit le taux d'ASAT), ou sévère (BT >3× LSN, quel que soit le taux d'ASAT).
• -Données précliniques
• -Les données de toxicologie après administration répétée sont issues d'études effectuées avec le daratumumab chez des chimpanzés et d'études effectuées avec un anticorps anti-CD38 de substitution chez des singes cynomolgus. Les principaux effets toxiques observés chez les chimpanzés ont été des RLP survenues pendant la première perfusion de daratumumab, mais pas au cours des perfusions de daratumumab suivantes, ainsi qu'une thrombopénie. Une anémie a été observée chez les singes cynomolgus. L'affinité de liaison du daratumumab pour les plaquettes humaines est au moins 15 fois plus faible que celle pour les plaquettes du chimpanzé. De la même manière, l'anticorps anti-CD38 de substitution se lie fortement aux globules rouges des singes cynomolgus, tandis que le daratumumab ne présente qu'une faible liaison aux cellules sanguines humaines. C'est pourquoi la thrombopénie et l'anémie pourraient avoir une importance moindre chez l'être humain par rapport au modèle animal. L'effet sur les plaquettes et les globules rouges était réversible dans le modèle animal. Aucun test de toxicité chronique n'a été réalisé.
• -Carcinogénicité et mutagénicité
• -Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer le potentiel carcinogène et mutagène du daratumumab.
• -Toxicologie de la reproduction
• -Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la reproduction, le développement et la fertilité masculine ou féminine.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités
• -Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».
• -Stabilité
• -Flacons non ouverts:
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Après la dilution:
• -Les solutions de daratumumab ne contenant pas de conservateur, elles doivent être utilisées immédiatement.
• -Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum avant son utilisation, puis pendant 15 heures (incluant le temps de perfusion) à température ambiante (15-25 °C) et à lumière ambiante.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas agiter. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.
• -Pour le stockage du médicament dilué, voir «Stabilité».
• -Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination
• -Préparer la solution pour perfusion en respectant les règles d'asepsie, comme suit:
• -·Calculer la dose (en mg), le volume total (en ml) de solution de DARZALEX requis et le nombre de flacons de DARZALEX nécessaires en fonction du poids corporel du patient.
• -·Vérifier que la solution de DARZALEX est incolore à jaune. Ne pas utiliser en présence de particules opaques, d'un changement de couleur ou d'autres particules étrangères.
• -·En respectant les règles d'asepsie, prélever d'une poche de perfusion le volume de chlorure de sodium à 0,9% équivalant au volume de solution de DARZALEX requis.
• -·Aspirer la quantité nécessaire de solution de DARZALEX et la diluer pour obtenir le volume approprié en l'injectant dans la poche de perfusion contenant la solution de chlorure de sodium à 0,9% (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les poches de perfusion utilisées doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), de polypropylène (PP), de polyéthylène (PE) ou d'un mélange de polyoléfines (PP + PE). Jeter toute solution non utilisée restant dans le flacon.
• -·Retourner précautionneusement la poche afin de mélanger la solution. Ne pas agiter ni congeler.
• -·Avant administration, les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'un contrôle visuel chaque fois que la solution et le récipient le permettent, afin de détecter d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Le daratumumab étant une protéine, de très petites particules protéiques translucides à blanches peuvent se former dans la solution diluée. Ne pas utiliser si des particules opaques, un changement de couleur ou d'autres particules étrangères sont visibles.
• -·Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l'aide d'un kit de perfusion équipé d'un régulateur de débit et d'un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 micromètre). Utiliser des kits de perfusion en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE.
• -·DARZALEX ne doit pas être perfusé conjointement à d'autres principes actifs par la même voie intraveineuse.
• -·Ne pas conserver la solution de perfusion non utilisée résiduelle pour une utilisation ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• -Numéro d’autorisation
• +a Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate nur bei Nichtauftreten von Infusionsreaktionen in Betracht ziehen.
• +b Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml sollte nur dann verwendet werden, wenn in den ersten 3 Stunden der ersten Infusion keine Infusionsreaktionen vom Grad 1 (leicht) und stärker auftraten. Andernfalls unter Verwendung eines Verdünnungsvolumens von 1000 ml und unter Einhaltung der Anweisungen für die erste Infusion fortfahren.
• +c Bei nachfolgenden Infusionen (d.h. ab der dritten Infusion) nur dann eine modifizierte initiale Infusionsrate verwenden, wenn bei einer Endinfusionsrate von ≥100 ml/Stunde bei den ersten zwei Infusionen keine Infusionsreaktionen vom Grad 1 (leicht) und stärker auftraten. Andernfalls nach den Anweisungen für die zweite Infusion vorgehen.
• +Management von infusionsbedingten Reaktionen
• +Um das Risiko von IRRs zu verringern, soll vor der Infusion von DARZALEX eine Prämedikation erfolgen.
• +Beim Auftreten von IRRs jeden Schweregrades muss die DARZALEX-Infusion sofort unterbrochen und die Symptome bekämpft werden.
• +Das Management von IRRs kann überdies eine Reduktion der Infusionsrate oder den Abbruch der DARZALEX-Behandlung, wie unten beschrieben, erfordern (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Grad 1-2 (leicht bis mittelgradig): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Infusion fortgesetzt werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine weiteren IRR-Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in klinisch geeigneten Schritten und Intervallen bis zum Maxium 200 ml/Stunde wiederaufgenommen werden (Tabelle 2).
• +·Grad 3 (schwer): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Wiederaufnahme der Infusion in Betracht gezogen werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine zusätzlichen Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in geeigneten Schritten und Intervallen wiederaufgenommen werden (Tabelle 2). Bei erneutem Auftreten von Symptomen von Grad 3 soll das obige Vorgehen wiederholt werden. Beim dritten Auftreten einer Infusionsreaktion mindestens vom Grad 3 muss DARZALEX endgültig abgesetzt werden.
• +·Grad 4 (lebensbedrohlich): Die DARZALEX-Behandlung muss endgültig abgesetzt werden.
• +Kontraindikationen
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +Ãœber infusionsbedingte Reaktionen wurde bei ungefähr der Hälfte aller mit DARZALEX behandelten Patienten berichtet. Solche Patienten müssen während der ganzen Infusionsdauer und auch nach der Infusion überwacht werden.
• +Die Mehrheit (91%) der IRRs trat bei der ersten Infusion auf. 7% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Infusion. Infusionsreaktionen können auch bei den weiteren Infusionen auftreten. Die Symptome beinhalteten hauptsächlich (≥5%) verstopfte Nase, Schüttelfrost, Husten, allergische Rhinitis, Halsreizung, Dyspnö und Ãœbelkeit und waren leicht bis mittleren Schweregrades. Schwere IRRs (4%) einschliesslich Bronchospasmus (1.3%), Hypertonie (1.3%), Hypoxie (0.6%) wurden ebenfalls verzeichnet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden prämediziert werden, um das Risiko von IRRs bereits vor der Behandlung mit DARZALEX zu vermindern. Beim Auftreten von IRRs jeglichen Schweregrades muss die DARZALEX-Infusion unterbrochen werden.
• +Bei Bedarf sollen IRRs medikamentös behandelt und unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Bei Wiederaufnahme der Infusion muss die Infusionsrate reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Zur Vorbeugung von verzögerten IRRs sollen allen Patienten am ersten und zweiten Tag nach jeder Infusion orale Corticosteroide verabreicht werden. Bei Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte sollte auch die Anwendung zusätzlicher Postmedikation (z.B. inhalierte Corticosteroide, kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren) nach der Infusion in Betracht gezogen werden, um respiratorischen Komplikationen unter Kontrolle zu bringen, falls solche auftreten sollten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Falle lebensbedrohlicher IRRs muss die DARZALEX-Therapie endgültig abgesetzt werden.
• +Beeinflussung serologischer Untersuchung
• +Daratumumab bindet an CD38, das in geringer Menge auf roten Blutkörperchen (RBCs) vorkommt, und kann zu einem positiven Resultat im indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion von Daratumumab positiv ausfallen. Es sollte beachtet werden, dass an RBCs gebundenes Daratumumab die Erkennung von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Patientenserum maskieren kann. Die Bestimmung der AB0- und Rh-Blutgruppen ist bei den Patienten nicht beeinträchtigt. Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäss den lokalen Standards in Betracht gezogen werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann jederzeit durchgeführt werden.
• +Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung serologischer Untersuchung zu informieren.
• +Interferenz bei der Bestimmung eines vollständigen Ansprechens
• +Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese Methoden werden zur klinischen Ãœberwachung des endogenen M-Proteins angewendet. Diese Interferenz kann sich bei manchen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein auf die Feststellung eines vollständigen Ansprechens und der Krankheitsprogression auswirken.
• +Prophylaxe gegen Reaktivierung von Herpes Zoster Virus
• +Innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit DARZALEX ist eine antivirale Prophylaxe zur Vorbeugung gegen eine Reaktivierung des Herpes Zoster Virus einzuleiten und bis 3 Monate nach Ende der Behandlung beizubehalten.
• +Interaktionen
• +Interferenz mit dem indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test)
• +Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätsprüfungen, beispielsweise das Antikörper-Screening und Kreuzproben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methoden zur Verringerung der Interferenz von Daratumumab umfassen das Behandeln reagierender Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu lösen, oder andere vor Ort geprüfte Methoden. Da auch das Kell-Blutgruppensystem gegenüber einer Behandlung mit DTT empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper unter Verwendung von DTT-behandelten Erythrozyten ausgeschlossen oder festgestellt worden sind. Alternativ kann auch eine Bestimmung des Phäno- oder Genotyps in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Interferenz mit Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays
• +Daratumumab ist unter Umständen in Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays zur Ãœberwachung krankheitsspezifischer monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) nachweisbar. Dies kann bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein zu falsch positiven Ergebnissen im SPE und IFE-Assays führen und die initiale Beurteilung eines kompletten Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen. Bei Patienten mit anhaltendem, sehr gutem partiellem Ansprechen sollten andere Methoden zur Evaluierung der Ansprechtiefe in Betracht gezogen werden.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Zur Beurteilung des Risikos der DARZALEX-Anwendung während der Schwangerschaft sind keine Daten aus Human- oder Tierstudien verfügbar. Von monoklonalen IgG1-Antikörpern ist bekannt, dass sie nach dem ersten Trimenon der Schwangerschaft die Plazenta passieren. Deshalb sollte DARZALEX während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn der Vorteil der Behandlung für die Mutter als bedeutender erachtet wird als die potentiellen Risiken für den Fötus. Falls die Patientin während der Anwendung dieses Präparats schwanger wird, muss die Patientin über das potentielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• +Um eine Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 3 Monate nach Ende der DARZALEX-Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• +Ãœber das Vorhandensein von DARZALEX im Sperma liegen keine Daten aus Human- oder Tierstudien vor. Es wird erwartet, dass die Konzentrationen monoklonaler Antikörper im Sperma weniger als 1% der Blutserumkonzentrationen betragen und dass weniger als 1% der Spermakonzentrationen durch die Partnerin absorbiert wird. Deshalb wäre die Exposition der Partnerin mindestens 4 Grössenordnungen tiefer als die des männlichen Patienten. Demzufolge wird das mit einer DARZALEX-Exposition via Sperma verbundene Risiko als minimal erachtet.
• +Stillzeit
• +Ob Daratumumab in die Milch von Menschen oder Tieren ausgeschieden wird und ob es die Milchproduktion beeinflusst, ist nicht bekannt. Zur Beurteilung der Wirkung von Daratumumab auf gestillte Säuglinge liegen keine Studien vor.
• +Maternales IgG wird in die menschliche Milch ausgeschieden, gelangt aber nicht in wesentlicher Menge in den Kreislauf des Säuglings, da es im Gastrointestinaltrakt abgebaut und nicht resorbiert wird. Weil die Risiken von DARZALEX bei oraler Aufnahme für den Säugling nicht bekannt sind, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit DARZALEX zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
• +Fertilität
• +Für die Beurteilung potentieller Wirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männern oder Frauen sind keine Daten verfügbar.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +DARZALEX hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Mehr als 1/3 der Patienten berichteten nach der Einnahme von DARZALEX über Müdigkeit (Fatigue). Dies sollte berücksichtigt werden, wenn die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt werden.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Die nachfolgend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX in drei zusammengefassten klinischen Open-Label-Studien an 156 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mit 16 mg/kg DARZALEX behandelt wurden. Die mediane Dauer der DARZALEX-Behandlung war 3.3 Monate, wobei die längste Behandlungsdauer 20 Monate betrug.
• +Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Pyrexie, Husten, Ãœbelkeit, Rückenschmerzen, Infektion der oberen Atemwege, Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. 4% der Patienten brachen die DARZALEX-Behandlung infolge unerwünschter Wirkungen ab, von denen keine als mit dem Arzneimittel im Zusammenhang stehend erachtet wurde.
• +Die bei den Patienten unter Behandlung mit DARZALEX beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im nächsten Abschnitt zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (20%), Nasopharyngitis (15%), Pneumonie, inkl. Streptokokken- und lobäre Pneumonie (11%).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (27%), Neutropenie (22%), Thrombozytopenie (20%).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (15%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%).
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hypertonie (10%).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (21%), verstopfte Nase (17%), Dyspnoe (15%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Ãœbelkeit (27%), Diarrhö (17%), Obstipation (15%), Erbrechen (13%).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (23%), Arthralgie (17%), Gliederschmerzen (15%), muskuloskelettale Brustschmerzen (12%).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Fatigue (39%), Pyrexie (21%), Schüttelfrost (10%).
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (48%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +Infusionsbedingte Reaktionen waren unter anderem folgende Nebenwirkungen: eine verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, allergische Rhinitis, Rachenreizung, Dyspnoe, Ãœbelkeit (alle ≥5%), Bronchospasmus (2.6%), Hypertonie (1.3%) und Hypoxie (1.3%). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,5 Stunden (Bereich: 0.02 bis 9.3 Stunden). Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7.0, 4.6 bzw. 3.4 Stunden
• +Hämolyse
• +Es besteht ein theoretisches Risiko für eine Hämolyse. Eine kontinuierliche Ãœberwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
• +Ãœberdosierung
• +Symptome und Anzeichen
• +Es liegt keine Erfahrung mit Ãœberdosierung in klinischen Studien vor. Dosen von bis zu 24 mg/kg wurden in einer klinischen Studie intravenös verabreicht.
• +Behandlung
• +Es ist kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer DARZALEX-Ãœberdosierung bekannt. Im Falle einer Ãœberdosierung soll der Patient bezüglich Anzeichen oder Symptomen von unerwünschten Wirkungen überwacht werden und sofort eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: L01XC24
• +Pharmakodynamische Eigenschaften
• +Wirkungsmechanismus
• +Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowie in unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z.B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
• +Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten daraufhin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
• +Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking zusätzlich Apoptose und modulierte die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.
• +Pharmakodynamische Wirkungen
• +Natürliche Killer (NK)-Zellzahl und T-Zellzahl
• +Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter DARZALEX-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahl der NK-Zellen oder die Kinetik der NK-Zellabnahme zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.
• +Von T-Zellen (CD3+, CD4+ und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. Unter DARZALEX-Behandlung wurden signifikante Zunahmen der absoluten Zahl von CD4+ und CD8+T-Zellen und der prozentualen Zahl von Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Zusätzlich wurde durch die Sequenzierung von T-Zellrezeptoren-DNA bestätigt, dass die T-Zellklonalität unter DARZALEX-Behandlung erhöht war. Dies deutet auf immunmodulatorische Wirkungen hin, die zum klinischen Ansprechen beitragen können.
• +Immunogenität
• +Patienten, die in klinischen Studien DARZALEX erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf.
• +Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
• +Immunogenitätsdaten sind sehr stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Testmethoden. Zusätzlich kann das Auftreten eines positiven Testresultats bei einer Testmethode durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich Handhabung der Probe, Zeitpunkt der Probenentnahme, Beeinflussung durch Arzneimittel, gleichzeitige Medikation sowie zugrundeliegende Krankheit. Demzufolge kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Daratumumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
• +Klinische Studien
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von DARZALEX für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom wurde in zwei Open-Label Studien gezeigt.
• +In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter war 63.5 Jahre (Spanne 31 bis 84 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre, 49% waren männlich und 79% waren kaukasisch. Die Patienten hatten in Median 5 frühere Therapielinien erhalten. 80% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (99%), Lenalidomid (99%), Pomalidomid (63%) und Carfilzomib (50%). Vor Studienbeginn waren 97% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 95% waren refraktär sowohl gegenüber einem Proteasomen-Inhibitor (PI) als auch einem immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD), 77% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 63% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 48% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.
• +Ausgehend von einer Beurteilung durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt - die Gesamtansprechrate (ORR) - bei 31 Patienten (29.2%; 95% KI: 20.8, 38.9) ermittelt. 3 Patienten (2.8%) erreichten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR), 10 Patienten (9.4%) erreichten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) und 18 Patienten (17.0%) wiesen ein partielles Ansprechen (PR) auf. Die klinische Benefitrate betrug 34.0%. Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum Ansprechen betrug 1.0 Monat (Spanne 0.9-5.6). Die mediane Ansprechdauer betrug 7.4 Monate (95% KI: 5.5, nicht schätzbar).
• +Die Gesamtansprechrate (ORR) in MMY2002 war unabhängig von der Art der früheren Myelomtherapie ähnlich. Bei einem Update des Ãœberlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14.7 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 17.5 Monate (95% KI: 13.7, nicht schätzbar).
• +In der Studie GEN501 erhielten 42 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Spanne 44 bis 76 Jahre), 64% waren männlich und 76% waren kaukasisch. Die Patienten in der Studie hatten in Median 4 frühere Therapielinien erhalten. 74% der Patienten hatten eine frühere ASCT erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (100%), Lenalidomid (95%), Pomalidomid (36%) und Carfilzomib (19%). Vor Studienbeginn waren 76% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 64% waren refraktär sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD, 60% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 36% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 17% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.
• +Die Behandlung mit 16 mg/kg Daratumumab führte zu einer ORR von 36%, mit einer CR von 5% und einer VGPR von 5%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1 Monat (Spanne: 0.5 bis 3.2 Monate). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 5.6 Monate, nicht schätzbar). Bei einem Update des Ãœberlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15.2 Monaten wurde das mediane OS nicht erreicht (95% KI: 19.9 Monate, nicht schätzbar). 74% der Patienten waren noch am Leben.
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +Daratumumab geht als grosses Protein nur mit geringer Wahrscheinlichkeit direkte Interaktionen mit Ionenkanälen ein. Der Einfluss von Daratumumab auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen Studie (Studie GEN501) bei 83 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom nach Gabe von Daratumumab-Infusionen (4 bis 24 mg/kg) untersucht. Lineare gemischte PK-PD-Analysen zeigten keinen grossen Anstieg des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. grösser als 20 ms) bei maximaler Konzentration von Daratumumab (Cmax).
• +Pharmakokinetik
• +Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab nach intravenöser Verabreichung wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bei Dosierungen von 0.1 mg/kg bis 24 mg/kg untersucht. Um die PK-Eigenschaften von Daratumumab zu beschreiben und den Einfluss der Kovariaten auf die Verteilung von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu beurteilen, wurde für Daratumumab ein Populations-PK-Modell entwickelt. Die Populations-PK-Analyse umfasste 223 Patienten, die DARZALEX in zwei klinischen Studien erhielten (150 Patienten erhielten 16 mg/kg).
• +In der 1- bis 24 mg/kg-Kohorte stiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach der ersten Dosis ungefähr proportional zur Dosis an, und das Verteilungsvolumen entsprach einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment. Die Anstiege der AUC verliefen überproportional zur Dosis und die Clearance (CL) nahm bei zunehmender Dosis ab. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass CD38 bei höheren Dosen gesättigt werden könnte, wonach der Einfluss der Target Binding Clearance (Elimination durch Bindung an den Zielrezeptor) minimalisiert ist und sich die Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 annähert. Die Clearance nimmt auch ab nach mehrfacher Dosisverabreichung, was mit einer Abnahme der Tumorlast in Zusammenhang stehen könnte.
• +Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4.3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nicht-spezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
• +Am Ende der Periode mit wöchentlicher Dosisverabreichung gemäss empfohlenem Dosierungsschema und einer Dosis von 16 mg/kg, lag der Mittelwert (SD) der Serum Cmax bei 915 (410.3) Mikrogramm/ml, ungefähr 2.9-fach höher als nach der ersten Infusion. Der Mittelwert (SD) der Prädosis-(Tal-) Plasmakonzentration am Ende der Dosierungsperiode mit wöchentlicher Verabreichung betrug 573 (331.5) Mikrogramm/ml.
• +Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21-sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1.6 (0.5). Der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens beträgt 56.98 (18.07) ml/kg.
• +Aufgrund der Populations-PK-Analyse wurde das Körpergewicht als eine statistisch signifikante Kovariate für die Daratumumab-Clearance identifiziert. Deshalb ist die Dosierung basierend auf dem Körpergewicht bei Patienten mit multiplem Myelom eine geeignete Dosierungsstrategie.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Alter und Geschlecht
• +Gemäss Populations-PK-Analyse hatte das Alter (Spanne: 31-84 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab, und die Daratumumab-Exposition war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n=127) und älteren (Alter ≥65 Jahre, n=96) Patienten.
• +Das Geschlecht [weiblich (n=91), männlich (n=132)] hatte keinen Einfluss auf die Daratumumab-Exposition.
• +Einschränkung der Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die DARZALEX erhielten, wurde eine Populations-PK-Analyse durchgeführt: Sie umfasste 71 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 78 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 68 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.) und 6 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <30 ml/Min.). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• +Einschränkung der Leberfunktion
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Leberfunktion von 223 Patienten wurde eine Populations-PK-Analyse durchgeführt, um die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion, definiert nach den Kriterien für hepatische Dysfunktion des National Cancer Institute (NCI), auf die Daratumumab-Clearance zu untersuchen. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1.0× bis 1.5× ULN oder AST >ULN; n=34) und solchen mit normaler Leberfunktion (TB und AST ≤ULN; n=189). Bei Patienten mit mittelgradig (TB >1.5× bis 3× ULN und beliebige AST-Werte) oder schwer (TB >3× ULN und beliebige AST-Werte) eingeschränkter Leberfunktion wurde Daratumumab nicht untersucht.
• +Präklinische Daten
• +Daten zur Toxikologie nach wiederholter Gabe stammen aus Studien mit Daratumumab an Schimpansen und aus Studien mit einem Ersatz-anti-CD38 Antikörper an Cynomolgus Affen. Die wichtigsten toxischen Wirkungen bei Schimpansen waren IRRs während der ersten, aber nicht während nachfolgender Daratumumab-Infusionen, sowie Thrombozytopenie. Bei Cynomolgus Affen wurde Anämie beobachtet. Die Bindungsaffinität von Daratumumab zu humanen Blutplättchen ist mindestens 15-fach tiefer als jene zu Blutplättchen von Schimpansen. In ähnlicher Weise bindet der Ersatz-anti-CD38 Antikörper stark an die roten Blutkörperchen der Cynomolgus Affen, während Daratumumab nur eine geringe Bindung an humane Blutkörperchen zeigt. Daher könnten Thrombozytopenie und Anämie beim Menschen von geringerer Relevanz sein als im Tiermodell beobachtet. Die Wirkung auf Blutplättchen und rote Blutkörperchen war im Tiermodell reversibel. Chronische Toxizität wurde nicht untersucht.
• +Karzinogenität und Mutagenität
• +Es wurden keine Untersuchungen zur Bestimmung des karzinogenen und mutagenen Potentials von Daratumumab durchgeführt.
• +Fortpflanzungstoxikologie
• +Es wurden keine Untersuchungen zur Beurteilung der potentiellen Wirkungen von Daratumumab auf Fortpflanzung, Entwicklung und die männliche und weibliche Fertilität durchgeführt.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» erwähnten.
• +Haltbarkeit
• +Ungeöffnete Durchstechflaschen:
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Nach der Verdünnung:
• +Da Daratumumab-Lösungen kein Konservierungsmittel enthalten, sollten sie sofort verwendet werden.
• +Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2-8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Raumlicht.
• +Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Für die Lagerung des verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
• +Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung
• +Die Infusionslösung muss unter Einhaltung aseptischer Technik wie folgt zubereitet werden:
• +·Die Dosis (mg), das erforderliche totale Volumen (ml) der DARZALEX-Lösung und die Anzahl der benötigten DARZALEX-Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten berechnen.
• +·Überprüfen, ob die DARZALEX-Lösung farblos bis gelb ist. Nicht verwenden, falls undurchsichtige Partikel, eine Verfärbung oder Fremdkörperpartikel vorhanden sind.
• +·Unter Einhaltung aseptischer Technik ein Volumen der Natriumchlorid-Lösung 0.9%, das dem erforderlichen Volumen der DARZALEX-Lösung entspricht, aus einem Infusionsbeutel/-behälter entnehmen.
• +·Die nötige Menge an DARZALEX-Lösung aufziehen und durch Injektion in den Infusionsbeutel/-behälter, der Natriumchlorid-Lösung 0.9% enthält, zum geeigneten Volumen verdünnen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Infusionsbeutel/-behälter müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) oder Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen. Jeden nicht verwendeten in der Durchstechflasche verbleibenden Rest verwerfen.
• +·Die Lösung durch vorsichtiges Umdrehen des Beutels/Behälters mischen. Nicht schütteln oder einfrieren.
• +·Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden, wann immer Lösung und Behälter dies erlauben. Da Daratumumab ein Eiweiss ist, können sich in der verdünnten Lösung sehr kleine durchsichtige bis weisse eiweissartige Partikel bilden. Nicht verwenden, falls undurchsichtige Partikel, eine Verfärbung oder Fremdkörperpartikel sichtbar sind.
• +·Die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion verabreichen, unter Verwendung eines Infusionssets mit einem Durchflussregler und einem sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0.22 oder 0.2 Mikrometer). Infusionssets aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE müssen verwendet werden.
• +·DARZALEX darf nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen durch den gleichen intravenösen Zugang infundiert werden.
• +·Nicht verwendete Reste der Infusionslösung dürfen nicht für spätere Verwendung aufbewahrt werden. Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Anforderungen und Bestimmungen zu entsorgen.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -1 flacon de 100 mg/5 ml [A]
• -1 flacon de 400 mg/20 ml [A]
• -Titulaire de l’autorisation
• -Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.
• -Mise à jour de l’information
• -Novembre 2016.
• +Packungen
• +1 Durchstechflasche zu 100 mg/5 ml [A]
• +1 Durchstechflasche zu 400 mg/20 ml [A]
• +Zulassungsinhaberin
• +Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
• +Stand der Information
• +November 2016.