• -DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
• +DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
• -Neu diagnostiziertes multiples Myelom
• -Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit sechswöchigen Dosierzyklen) für Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind
• -Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg DARZALEX pro kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion nach dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 1:
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; Dosierungsschema mit sechswöchigen Dosierzyklen)
• -Wochen Dosierungsschema
• -Wochen 1 bis 6 wöchentlich (Total 6 Dosen)
• -Wochen 7 bis 54a Alle drei Wochen (Total 16 Dosen)
• -Woche 55 bis zur Krankheitsprogressionb Alle vier Wochen
• -
• -a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 7 verabreicht.
• -b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 55 verabreicht.
• -Bortezomib wird in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Dosierzyklus jeweils zweimal wöchentlich und, anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Dosierzyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich verabreicht. Für Anweisungen bezüglich der modifizierten Dosierung und Dosierungsschema von Bortezomib, Melphalan und Prednison bei Anwendung zusammen mit DARZALEX siehe «Klinische Studien».
• -Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom
• -Monotherapie und Kombinationstherapie mit Lenalidomid (Dosierungsschema mit vierwöchentlichen Dosierzyklen)
• -Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion (siehe «Verabreichung» unten) gemäss dem folgenden Dosierungsschema:
• -Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX-Monotherapie und Kombinationstherapie mit Lenalidomid mit vierwöchentlichen Dosierzyklen
• +Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid (4-wöchige Dosierzyklen) und für Monotherapie
• +Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion nach dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 1 (Infusionsraten sind in Tabelle 4 dargestellt).
• +Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX in Monotherapie und in Kombination mit Lenalidomid (4-wöchige Dosierzyklen)
• -Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Studien» und deren entsprechenden Fachinformationen.
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel (siehe «Klinische Studien») und deren entsprechenden Fachinformationen.
• +Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit sechswöchigen Dosierzyklen)
• +Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg DARZALEX pro kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion nach dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 2 (Infusionsraten in Tabelle 4 dargestellt).
• +Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; Dosierungsschema mit sechswöchigen Dosierzyklen)
• +Wochen Dosierungsschema
• +Wochen 1 bis 6 wöchentlich (Total 6 Dosen)
• +Wochen 7 bis 54a Alle drei Wochen (Total 16 Dosen)
• +Woche 55 bis zur Krankheitsprogressionb Alle vier Wochen
• +
• +a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 7 verabreicht.
• +b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 55 verabreicht.
• +Bortezomib wird in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Dosierzyklus jeweils zweimal wöchentlich und, anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Dosierzyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich verabreicht. Für Anweisungen bezüglich der modifizierten Dosierung und Dosierungsschema von Bortezomib, Melphalan und Prednison bei Anwendung zusammen mit DARZALEX (siehe «Klinische Studien»).
• +
• -Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 3:
• +Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 3 (Infusionsraten in Tabelle 4 dargestellt).
• -·Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)Monotherapie:100 mg Methylprednisolon oder äquivalent, intravenös verabreicht.Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des Kortikosteroids reduziert werden (60 mg Methylprednisolon oral oder intravenös).Kombinationstherapie:Verabreichung von 20 mg Dexamethason (oder äquivalent) vor jeder DARZALEX-Infusion (siehe «Klinische Studien»).Vor der ersten DARZALEX-Infusion wird Dexamethason intravenös verabreicht. Vor nachfolgenden Infusionen kann eine orale Verabreichung in Betracht gezogen werden. Zusätzliche therapiespezifische Kortikosteroide (z.B. Prednison) sollen an Tagen mit DARZALEX-Infusionen nicht angewendet werden, wenn der Patient Dexamethason als Prämedikation erhalten hat.
• +·Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)Monotherapie:100 mg Methylprednisolon oder äquivalent, intravenös verabreicht.Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des Kortikosteroids reduziert werden (60 mg Methylprednisolon oral oder intravenös).Kombinationstherapie:Verabreichung von 20 mg Dexamethason (oder äquivalent) vor jeder DARZALEX-Infusion. Wenn Dexamethason das therapiespezifische Kortikosteroid ist, wird die Dexamethason-Behandlungsdosis an den Tagen der DARZALEX-Infusion als Prämedikation verabreicht (siehe «Klinische Studien»).Dexamethason wird vor der ersten DARZALEX-Infusion intravenös verabreicht. Vor nachfolgenden Infusionen kann eine orale Verabreichung in Betracht gezogen werden. Zusätzliche therapiespezifische Kortikosteroide (z.B. Prednison) sollen an Tagen mit DARZALEX-Infusionen nicht angewendet werden, wenn der Patient Dexamethason als Prämedikation erhalten hat.
• -Klinische Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Pomalidomid, Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) und Bortezomib ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen DARZALEX und diesen Kombinationstherapien.
• +Klinische Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz), Bortezomib und Dexamethason ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Daratumumab und diesen niedermolekularen Arzneimitteln.
• -Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX (16 mg/kg) von 1166 Patienten mit multiplem Myelom wider, einschliesslich 872 Patienten aus 3 aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien, in denen die Patienten DARZALEX in Kombination entweder mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd, n=283; Studie MMY3003), Bortezomib und Dexamethason (DVd, n=243; Studie MMY3004) oder Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n=346, Studie MMY3007) erhielten. In 5 weiteren klinischen Open-Label-Studien erhielten die Patienten DARZALEX entweder in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (DPd, n=103; Studie MMY1001), in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (n=35), oder als Monotherapie (n=156).
• -Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Muskelspasmen, Pyrexie, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere sensorische Neuropathie und Infektion der oberen Atemwege. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Influenza, Pyrexie, Diarrhö und Vorhofflimmern.
• +Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX (16 mg/kg) von 2066 Patienten mit multiplem Myelom wider, davon 1910 Patienten, die DARZALEX in Kombination mit Hintergrundmedikation, und 156 Patienten, die DARZALEX als Monotherapie erhielten.
• +Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Pyrexie, Dyspnoe, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere Ödeme, Asthenie, periphere sensorische Neuropathie und Infektion der oberen Atemwege. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Influenza, Pyrexie, Dehydration, Diarrhö und Vorhofflimmern.
• -Sehr häufig: Pneumonie (16%, Grad 3-4: 11%), Infektion der oberen Atemwege (50%, Grade 3-4: 5%).
• -Häufig: Influenza.
• +Sehr häufig: Pneumonie (16%, Grad 3-4: 10%), Bronchitis (17%, Grad 3-4: 2%), Infektion der oberen Atemwege (41%, Grad 3-4: 3%).
• +Häufig: Harnwegsinfekte, Influenza.
• -Sehr häufig: Neutropenie (46%, Grade 3-4: 38%), Lymphopenie (10%, Grade 3-4: 8%), Thrombozytopenie (40%, Grade 3-4: 27%), Anämie (30%, Grade 3-4: 16%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (45%, Grad 3-4: 39%), Lymphopenie (14%, Grad 3-4: 11%), Thrombozytopenie (31%, Grad 3-4: 19%), Anämie (27%, Grad 3-4: 12%), Leukopenie (14%, Grad 3-4: 11%).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (12%, Grad 3-4: 1%).
• +Häufig: Hyperglykämie, Hypokalzämie, Dehydration.
• +
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (22%, Grade 3-4: 2%), Kopfschmerzen (11%, Grade 3: <1%).
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (32%, Grad 3-4: 3% ), Parästhesie (11%, Grad 3-4: <1%), Kopfschmerzen (12%, Grad 3: <1% ).
• -Sehr häufig: Hypertonie (10%, Grade 3-4: 5%).
• +Sehr häufig: Hypertonie (10%, Grad 3-4: 5%).
• -Sehr häufig: Husten (27%, Grade 3: <1%), Dyspnoe (19%, Grade 3-4: 3%).
• +Sehr häufig: Husten (25%, Grad 3: <1%), Dyspnoe (21%, Grad 3-4: 3%,).
• -Sehr häufig: Diarrhö (31%, Grade 3-4: 3%), Übelkeit (22%, Grade 3: 1%), Erbrechen (15%, Grade 3-4: 1%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (32%, Grad 3-4: 4%), Übelkeit (26%, Grad 3: 2% ), Erbrechen (16%, Grad 3-4: 1% ), Verstopfung (33%, Grad 3-4: 1%).
• -Sehr häufig: Muskelspasmen (13%, Grade 3: <1%).
• +Sehr häufig: Muskelspasmen (14%, Grad 3: <1%).
• -Sehr häufig: Fatigue (28%, Grade 3-4: 5%), Pyrexie (21%, Grade 3: 1%), periphere Ödem (19%, Grade 3: 1%).
• +Sehr häufig: Periphere Ödeme (26%, Grad 3-4: 1%), Pyrexie (23%, Grad 3-4: 2%), Fatigue (26%, Grad 3-4: 4%), Asthenie (21%, Grad 3-4: 2%), Rückenschmerzen (19%, Grad 3-4: 2%).
• +Häufig: Schüttelfrost.
• +
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (42%, Grade 3: 5%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (40%, Grad 3: 4%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• -In klinischen Studien (Monotherapie- und Kombinationstherapien; N=1166) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 40% bei der ersten (16mg/kg, Woche 1) Infusion von DARZALEX, 2% bei der Infusion der Woche 2 und 4% bei nachfolgenden Infusionen. Weniger als 1% der Patienten hatten in der Woche 2 oder nachfolgenden Infusionen eine Infusionsreaktion vom Grad 3. Infusionsreaktionen vom Grad 4 wurden berichtet bei 2 von 1166 (0,2%) Patienten.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,4 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Modifikationen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 37%. Die mediane Dauer der 16 mg/kg Infusionen der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7,0, 4,2 bzw. 3,4 Stunden.
• +In klinischen Studien (Monotherapie- und Kombinationstherapien; N=2066) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 37% bei der ersten (16 mg/kg, Woche 1) Infusion von DARZALEX, 2% bei der Infusion der Woche 2 und kumulativ 6% bei nachfolgenden Infusionen. Weniger als 1% der Patienten hatten in der Woche 2 oder nachfolgenden Infusionen eine Infusionsreaktion vom Grad 3/4.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,5 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Modifikationen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 36%. Die mediane Dauer der 16 mg/kg Infusionen der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war zirka 7, 4 bzw. 3 Stunden.
• -Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen berichtet (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%). Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen wurden bei 1 bis 5% der Patienten berichtet. Tödliche Infektionen traten generell im gleichen Verhältnis (<2%) zwischen DARZALEX enthaltenden und aktiven Kontrollarmen in den kontrollierten Studien auf und waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis.
• +Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen wie folgt berichtet:
• +Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%.
• +Studien mit bisher nicht behandelten Patienten: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%.
• +Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. In den aktiv kontrollierten Studien betrug die Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen 1-4%; Tödliche Infektionen traten generell selten und im gleichen Verhältnis zwischen DARZALEX enthaltenen und aktiven Kontrollarmen auf. Tödliche Infektionen waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis.
• -Patienten, die eine Daratumumab-Monotherapie (n=199) und Kombinationstherapie (n=412) erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten unter Monotherapien und 2 der 412 Patienten unter Kombinationstherapien ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf; 1 der Patienten unter Kombinationstherapie entwickelte transiente neutralisierende Antikörper gegen Daratumumab.
• +Patienten, die eine Daratumumab-Monotherapie (n=199) und Kombinationstherapie (n=750) erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten unter Monotherapien und 2 der 750 Patienten unter Kombinationstherapien ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf; 1 der Patienten unter Kombinationstherapie entwickelte transiente neutralisierende Antikörper gegen Daratumumab.
• +Kombinationsbehandlung mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren
• +Die Studie MMY3008, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, verglich die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) mit der Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die nicht für eine ASCT in Frage kamen. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit Body Mass Index [BMI] <18,5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurde die Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung in beiden Armen wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 737 Patienten randomisiert; 368 wurden dem DRd-Arm und 369 dem Rd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren zwischen den zwei Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne 45 bis 90 Jahre), 44% der Patienten waren ≥75 Jahre. Die Patienten waren mehrheitlich Weisse (92%), männlich (52%); 34% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0; 50% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 und 17% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von ≥2. 27% der Patienten waren im International Staging System (ISS) Stadium I, 43% im ISS-Stadium II und 29% im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) evaluiert.
• +Die Studie MMY3008 zeigte eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht und betrug im Rd-Arm 31,9 Monate (Hazard Ratio [HR] = 0,56; 95% KI: 0,43, 0,73; p<0,0001), entsprechend einer Reduktion von 44% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten.
• +Zusätzlich wurden in Studie MMY3008 (auf der Grundlage des Intent-to-Treat-(ITT) Kollektivs) die folgenden Wirksamkeitsergebnisse gezeigt: Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 92,9% der Patienten im D-Rd Arm bzw. bei 81,3% der Patienten im Rd-Arm erreicht; 30,4% der Patienten im D-Rd Arm erzielten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 12,5% der Patienten im Rd-Arm und 17,1% der Patienten im D-Rd-Arm erzielten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 12,5% der Patienten im Rd-Arm. 31,8% der Patienten im D-Rd Arm hatten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 28,2% der Patienten im Rd-Arm und 13,6% der Patienten im D-Rd hatten ein partielles Ansprechen (PR) gegenüber 28,2% im Rd-Arm.
• +Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 24,2% im D-Rd-Arm und 7,3% im Rd-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit einem validierten Assay auf Basis einer Sequenzierung der nächsten Generation zur Identifizierung von für maligne Zellen spezifischen DNA-Sequenzen und zur Beurteilung auf Nichtvorhandensein nachweisbarer Restzellen nach der Therapie. Dies beruhte auf einem Schwellenwert von 10-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien.
• +Bei Patienten mit Ansprechen betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen in der DRd-Gruppe 1,05 Monate (Spanne: 0,2 bis 12,1 Monate) und in der Rd-Gruppe 1,05 Monate (Spanne: 0,3 bis 15,3 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der DRd-Gruppe nicht erreicht; in der Rd-Gruppe betrug sie 34,7 Monate (95% KI: 30,8, nicht schätzbar).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (deren Status definiert gemäss NCI Organ Dysfunction*) wurden keine signifikante Unterschiede betreffend PFS zwischen DRd- und Rd-Arm beobachtet (HR = 0,97, 95%, KI: 0,46, 2,05). Aufgrund der niedrigen Probandenanzahl der Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zwischen der ITT Population der Studie MMY3008 (31 von 368 Patienten im DRd- und 29 von 369 Patienten im Rd-Arm) sollte dieses Resultat mit Vorsicht interpretiert werden.
• +* Status der eingeschränkter Leberfunktion wird gemäss NCT Organ Dysfunktion in 4 Level klassifiziert: normal (Total Bilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN); leicht (Total Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN) oder (ULN < Total Bilirubin ≤1,5xULN); mittelschwer (1,5xULN < Total Bilirubin <3xULN und schwer (Total Bilirubin >3xULN). Keine Probanden in der Studien wurden als «schwer» klassifiziert.
• +
• -Die Studie MMY3007, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, verglich die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. Bortezomib wurde mittels subkutaner (s.c.) Injektion in einer Dosierung von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Zyklus zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen), anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Zyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich (Zyklen 2-9; 4 Dosen pro Zyklus) verabreicht. Melphalan in einer Dosierung von 9 mg/m2 und Prednison in einer Dosierung von 60 mg/m2 wurden an den Tagen 1 bis 4 der neun sechswöchigen Zyklen (Zyklen 1-9) oral verabreicht. Die Behandlung mit DARZALEX wurde bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder von inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• -Insgesamt wurden 706 Patienten randomisiert; 350 wurden dem D-VMP-Arm und 356 dem VMP-Arm zugeteilt. Die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren zwischen beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne 40 bis 93 Jahre); 30% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Die Patienten waren mehrheitlich Weisse (85%); 54% waren weiblich, 25% hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0, 50% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 und 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2. In 64% der Fälle lag ein IgG-Myelom, in 22% der Fälle ein IgA-Myelom und in 10% der Fälle ein Leichtkettenmyelom vor; 19% der Patienten waren im ISS-Stadium I, 42% im ISS-Stadium II und 38% im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beurteilt.
• -Die Studie MMY3007 zeigte eine Verbesserung des PFS im D-VMP-Arm verglichen mit dem VMP-Arm; das mediane PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug im VMP-Arm 18,1 Monate (Hazard Ratio [HR]: 0,5; 95%-KI: 0,38, 0,65; p<0,0001).
• +Die Studie MMY3007, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, verglich die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. Bortezomib wurde mittels subkutaner (s.c.) Injektion in einer Dosierung von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Zyklus zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen), anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Zyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich (Zyklen 2-9; 4 Dosen pro Zyklus) verabreicht. Melphalan in einer Dosierung von 9 mg/m2 und Prednison in einer Dosierung von 60 mg/m2 wurden an den Tagen 1 bis 4 der neun sechswöchigen Zyklen (Zyklen 1-9) oral verabreicht. Die Behandlung mit DARZALEX wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 706 Patienten randomisiert; 350 wurden dem D-VMP-Arm und 356 dem VMP-Arm zugeteilt. Die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren zwischen beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne 40 bis 93 Jahre); 30% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Die Patienten waren mehrheitlich Weisse (85%); 54% waren weiblich, 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 50% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 und 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2. In 64% der Fälle lag ein IgG-Myelom, in 22% der Fälle ein IgA-Myelom und in 10% der Fälle ein Leichtkettenmyelom vor; 19% der Patienten waren im ISS-Stadium I, 42% im ISS-Stadium II und 38% im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde anhand des PFS nach den Kriterien der IMWG beurteilt.
• +Die Studie MMY3007 zeigte eine Verbesserung des PFS im D-VMP-Arm verglichen mit dem VMP-Arm; das mediane PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug im VMP-Arm 18,1 Monate (HR: 0,5; 95% KI: 0,38, 0,65; p<0,0001).
• -Kombinationstherapie mit Lenalidomid
• -Die Studie MMY3003, eine randomisierte aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) im Vergleich zur Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit Body Mass Index [BMI] <18,5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben und 20 mg am Tag nach der Infusion. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen fortgeführt bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.
• +Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason
• +Die Studie MMY3003, eine randomisierte aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) im Vergleich zur Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit BMI <18,5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben und 20 mg am Tag nach der Infusion. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen fortgeführt bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.
• -Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beurteilt.
• -Die Studie MMY3003 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht, und im Rd-Arm betrug es 18,4 Monate (Hazard Ratio [HR]=0,37; 95% KI: 0,27, 0,52; p<0,0001), entsprechend einer Reduktion von 63% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten.
• +Die Wirksamkeit wurde anhand des PFS vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der IMWG beurteilt.
• +Die Studie MMY3003 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht, und im Rd-Arm betrug es 18,4 Monate (HR=0,37; 95% KI: 0,27, 0,52; p<0,0001), entsprechend einer Reduktion von 63% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten.
• -Kombinationstherapie mit Bortezomib
• +Kombinationstherapie mit Bortezomib und Dexamethason
• -Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beurteilt.
• +Die Wirksamkeit wurde anhand des PFS vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der IMWG beurteilt.
• -Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten (95% KI: 0,0, 14,9) betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0,77 (95% KI: 0,74, 1,26) und die Anzahl der Sterbefälle war im DVd-Arm niedriger (29/251) als im Vd-Arm (36/247). Die Rate des 12-Monats-OS betrug 82% in den beiden Armen mit 95% KI: 71,8, 89,1 für Patienten im DVd-Arm versus 82% (95% KI: 74,7, 87,3) im Vd-Arm.
• +Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten (95% KI: 0,0, 14,9) betrug die Hazard Ratio für das OS 0,77 (95% KI: 0,74, 1,26) und die Anzahl der Sterbefälle war im DVd-Arm niedriger (29/251) als im Vd-Arm (36/247). Die Rate des 12-Monats-OS betrug 82% in den beiden Armen mit 95% KI: 71,8, 89,1 für Patienten im DVd-Arm versus 82% (95% KI: 74,7, 87,3) im Vd-Arm.
• -Die Gesamtansprechrate (ORR) in MMY2002 war unabhängig von der Art der früheren Myelomtherapie ähnlich. Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 17,5 Monate (95% KI: 13,7; nicht schätzbar).
• +Die Gesamtansprechrate (ORR) in MMY2002 war unabhängig von der Art der früheren Myelomtherapie ähnlich. Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten betrug das mediane OS 17,5 Monate (95% KI: 13,7; nicht schätzbar).
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab-Monotherapie nach intravenöser Verabreichung wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bei Dosierungen von 0.1 mg/kg bis 24 mg/kg untersucht. Um die PK-Eigenschaften von Daratumumab zu beschreiben und den Einfluss der Kovariaten auf die Verteilung von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu beurteilen, wurde für Daratumumab ein Populations-PK-Modell entwickelt. Die Populations-PK-Analyse umfasste 223 Patienten, die eine DARZALEX-Monotherapie in zwei klinischen Studien erhielten (150 Patienten erhielten 16 mg/kg).
• +Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab-Monotherapie nach intravenöser Verabreichung wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bei Dosierungen von 0,1 mg/kg bis 24 mg/kg untersucht. Um die PK-Eigenschaften von Daratumumab zu beschreiben und den Einfluss der Kovariaten auf die Verteilung von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu beurteilen, wurde für Daratumumab ein Populations-PK-Modell entwickelt. Die Populations-PK-Analyse umfasste 223 Patienten, die eine DARZALEX-Monotherapie in zwei klinischen Studien erhielten (150 Patienten erhielten 16 mg/kg).
• -Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4,3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nichtspezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
• +Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4,3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nicht-spezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
• -Zwei zusätzliche Populations-PK-Analysen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (N=1035). Die Konzentrations-Zeit-Profile für Daratumumab waren nach der Monotherapie ähnlich wie nach Kombinationstherapien. Der geschätzte Mittelwert der terminalen Halbwertszeit, die mit linearer Elimination assoziiert ist, betrug bei der Kombinationstherapie ungefähr 22-23 Tage.
• +Drei zusätzliche Populations-PK-Analysen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (N=1390). Die Konzentrations-Zeit-Profile für Daratumumab waren nach der Monotherapie ähnlich wie nach Kombinationstherapien. Der geschätzte Mittelwert der terminalen Halbwertszeit, die mit linearer Elimination assoziiert ist, betrug bei der Kombinationstherapie ungefähr 15-23 Tage.
• -Gemäss Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, hatte das Alter (Spanne: 31-93 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab, und die Daratumumab-Exposition war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n=515) und älteren (Alter ≥65 bis <75 Jahre, n=562; Alter ≥75 Jahre, n=181) Patienten.
• +Gemäss Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, hatte das Alter (Spanne: 31-93 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab, und die Daratumumab-Exposition war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n=518) und älteren (Alter ≥65 bis <75 Jahre, n=761; Alter ≥75 Jahre, n=334) Patienten.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die Daratumumab-Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 381 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 480 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 376 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.), und 20 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (CRCL <30 ml/Min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die Daratumumab-Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 441 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 621 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 523 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.), und 27 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (CRCL <30 ml/Min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• -Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten umfassten 1081 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 159 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1,0× bis 1,5× ULN oder AST>ULN) und 7 Patienten mit mittelgradig (TB >1,5× bis 3,0× ULN; n=6), oder schwer (TB >3,0× ULN; n=1) eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• +Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten umfassten 1404 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 189 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1,0× bis 1,5× ULN oder AST>ULN) und 8 Patienten mit mittelgradig (TB >1,5× bis 3,0× ULN; n=7), oder schwer (TB >3,0× ULN; n=1) eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• -Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Exposition gegenüber Daratumumab ähnlich zwischen weissen (n =1046) und nicht-weissen (n =212) Patienten.
• +Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Exposition gegenüber Daratumumab ähnlich zwischen weissen (n=1371) und nicht-weissen (n=242) Patienten.
• -Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2-8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Raumlicht.
• +Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2–8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Raumlicht.
• -·Unter Einhaltung aseptischer Technik ein Volumen der Natriumchlorid-Lösung 0,9%, das dem erforderlichen Volumen der DARZALEX-Lösung entspricht, aus einem Infusionsbeutel/-behälter entnehmen.
• +·Unter Einhaltung aseptischer Technik ein Volumen der Natriumchlorid-Lösung 0.9%, das dem erforderlichen Volumen der DARZALEX-Lösung entspricht, aus einem Infusionsbeutel/-behälter entnehmen.
• -Mai 2019.
• +Dezember 2019.