• -Nach der Verdünnung soll die DARZALEX-Infusion in geeigneter Infusionsrate, wie in Tabelle 4 unten dargestellt, intravenös verabreicht werden. Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate gemäss Tabelle 4 kann bei Nichtauftreten von Infusionsreaktionen und wenn die vorhergehende Infusion von Daratumumab gut toleriert wurde in Betracht gezogen werden.
• -Tabelle 4: Infusionsraten für die Verabreichung von DARZALEX
• +Nach der Verdünnung soll die DARZALEX-Infusion in geeigneter Infusionsrate, wie in Tabelle 4 unten dargestellt, intravenös verabreicht werden. Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate gemäss Tabelle 4 soll nur in Betracht gezogen werden beim Nichtauftreten von Infusionsreaktionen und wenn die vorhergehende Infusion von Daratumumab gut toleriert wurde.
• +Um die Anwendung zu erleichtern, kann die erste verordnete 16 mg/kg Dosis in Woche 1 auf zwei aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt werden, d.h. jeweils 8 mg/kg an Tag 1 und Tag 2 (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Infusionsraten für die Verabreichung von DARZALEX (16 mg/kg)
• -Erste Infusion 1000 ml 50 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• -Zweite Infusionb 500 ml 50 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• -Nachfolgende Infusionenc 500 ml 100 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• +Woche 1 Infusion
• +Option 1 (Infusion als Einzeldosis)
• +Woche 1 Tag 1 (16 mg/kg) 1000 ml 50 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• +Option 2 (Infusion als aufgeteilte Dosis)
• +Woche 1 Tag 1 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• +Woche 1 Tag 2 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• +Woche 2 (16 mg/kg) Infusionb 500 ml 50 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• +Nachfolgende Infusionenc (ab Woche 3, 16 mg/kg) 500 ml 100 ml/Stunde 50 ml/Stunde jede Stunde 200 ml/Stunde
• -b Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml soll nur dann verwendet werden, wenn in den ersten 3 Stunden der ersten Infusion keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls unter Verwendung eines Verdünnungsvolumens von 1000 ml und unter Einhaltung der Anweisungen für die erste Infusion fortfahren.
• -c Bei nachfolgenden Infusionen (d.h. ab der dritten Infusion) nur dann eine modifizierte initiale Infusionsrate verwenden, wenn bei einer Endinfusionsrate von ≥100 ml/Stunde bei den ersten zwei Infusionen keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls nach den Anweisungen für die zweite Infusion vorgehen.
• +b Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml soll nur dann bei 16 mg/kg Dosis verwendet werden, wenn in der vorhergehenden Woche keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls ist ein Verdünnungsvolumen von 1000 ml anzuwenden.
• +c Eine modifizierte initiale Infusionsrate (100 ml/Stunde) bei nachfolgenden Infusionen (d.h. ab Woche 3) nur dann verwenden, wenn während der vorhergehenden Infusion keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls nach den in der Tabelle angegebenen Anweisungen für die Woche 2 Infusionsrate vorgehen.
• -In klinischen Studien (Monotherapie- und Kombinationstherapien; N=1166) betrug die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen jeden Schweregrades 40% bei der ersten Infusion von DARZALEX, 2% bei der zweiten Infusion und 4% bei nachfolgenden Infusionen. Weniger als 1% der Patienten hatten bei der zweiten oder bei nachfolgenden Infusionen eine Infusionsreaktion vom Grad 3. Infusionsreaktionen vom Grad 4 wurden berichtet bei 2 von 1166 (0,2%) Patienten.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,4 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Modifikationen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 37%. Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7,0, 4,2 bzw. 3,4 Stunden.
• +In klinischen Studien (Monotherapie- und Kombinationstherapien; N=1166) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 40% bei der ersten (16mg/kg, Woche 1) Infusion von DARZALEX, 2% bei der Infusion der Woche 2 und 4% bei nachfolgenden Infusionen. Weniger als 1% der Patienten hatten in der Woche 2 oder nachfolgenden Infusionen eine Infusionsreaktion vom Grad 3. Infusionsreaktionen vom Grad 4 wurden berichtet bei 2 von 1166 (0,2%) Patienten.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,4 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Modifikationen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 37%. Die mediane Dauer der 16 mg/kg Infusionen der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7,0, 4,2 bzw. 3,4 Stunden.
• +In der Studie MMY1001 wurde den Patienten (n=97), die eine Daratumumab-Kombinationstherapie erhielten, die erste 16 mg/kg Daratumumab-Dosis in Woche 1 auf zwei Tage aufgeteilt verabreicht, d.h. jeweils 8 mg/kg an Tag 1 und Tag 2. Die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Grade betrug 42%. Bei 36% der Patienten traten infusionsbedingte Reaktionen an Tag 1 von Woche 1 auf, bei 4% an Tag 2 der Woche 1 und bei 8% bei den folgenden Infusionen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion betrug 1,8 Stunden (Bereich: 0,1 bis 5,4 Stunden). Die Inzidenz von Unterbrechungen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 30%. Die mediane Dauer der Infusion waren 4,2 Stunden an Tag 1 der Woche 1, 4,2 Stunden an Tag 2 der Woche 1 und 3,4 Stunden bei den folgenden Infusionen.
• +
• -Die Studie MMY3004, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd), im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Bortezomib wurde verabreicht als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche, zweimal pro Woche für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) von wiederholten 21-Tage (3-Wochen)-Behandlungszyklen für total 8 Zyklen. Dexamethason wurde oral verabreicht in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche für zwei der drei Wochen jedes Bortezomib-Zyklus) oder in der reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten von >75 Jahren, mit BMI <18,5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroidtherapie. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Bortezomib und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für 8 Drei-Wochen-Zyklen verabreicht, wohingegen DARZALEX bis zur Krankheitsprogression gegeben wurde. Im DVd-Arm wurden jedoch weiterhin 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Bortezomib und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
• +Die Studie MMY3004, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd), im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten hatten. Bortezomib wurde verabreicht als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche, zweimal pro Woche für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) von wiederholten 21-Tage (3-Wochen)-Behandlungszyklen für total 8 Zyklen. Dexamethason wurde oral verabreicht in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche für zwei der drei Wochen jedes Bortezomib-Zyklus) oder in der reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten von >75 Jahren, mit BMI <18,5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroidtherapie. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Bortezomib und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für 8 Drei-Wochen-Zyklen verabreicht, wohingegen DARZALEX bis zur Krankheitsprogression gegeben wurde. Im DVd-Arm wurden jedoch weiterhin 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Bortezomib und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
• -Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4,3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nicht-spezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
• +Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4,3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nichtspezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
• +Für alle empfohlenen Dosierungsschemata wurde eine Simulation der Pharmakokinetik von Daratumumab durchgeführt, wobei individuelle pharmakokinetische Parameter von Patienten mit multiplem Myelom (n=1309) verwendet wurden. Die Ergebnisse der Simulationen bestätigten, dass bei der Verabreichung der ersten Dosis als aufgeteilte Dosis oder als Einzeldosis eine ähnliche Pharmakokinetik zu beobachten sein sollte, mit Ausnahme des Pharmakokinetikprofils am ersten Therapietag.
• +
• -April 2019.
• +Mai 2019.