• +DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
• -DARZALEX sollte durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, die über geeignete medizinische Infrastruktur, einschliesslich direkten Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verfügt, falls solche auftreten. Die Infusion sollte von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
• +DARZALEX sollte durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, die über geeignete medizinische Infrastruktur, einschliesslich direkten Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verfügt, falls solche auftreten. Die Infusion soll von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
• -Monotherapie und Kombinationstherapie mit Lenalidomid (Dosierungsschema mit vierwöchentlichen Dosierzyklen)
• +Neu diagnostiziertes multiples Myelom
• +Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit sechswöchigen Dosierzyklen) für Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg DARZALEX pro kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion nach dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 1:
• +Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; Dosierungsschema mit sechswöchigen Dosierzyklen)
• +Wochen Dosierungsschema
• +Wochen 1 bis 6 wöchentlich (Total 6 Dosen)
• +Wochen 7 bis 54a Alle drei Wochen (Total 16 Dosen)
• +Woche 55 bis zur Krankheitsprogressionb Alle vier Wochen
• +
• +a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 7 verabreicht.
• +b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 55 verabreicht.
• +Bortezomib wird in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Dosierzyklus jeweils zweimal wöchentlich und, anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Dosierzyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich verabreicht. Für Anweisungen bezüglich der modifizierten Dosierung und Dosierungsschema von Bortezomib, Melphalan und Prednison bei Anwendung zusammen mit DARZALEX siehe «Klinische Studien».
• +Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom
• +Monotherapie und Kombinationstherapie mit Lenalidomid (Dosierungsschema mit vierwöchentlichen Dosierzyklen)
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX-Monotherapie und Kombinationstherapie mit Lenalidomid mit vierwöchentlichen Dosierzyklen
• +Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX-Monotherapie und Kombinationstherapie mit Lenalidomid mit vierwöchentlichen Dosierzyklen
• -Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 2.
• -Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX mit dreiwöchentlichen Dosierzyklen
• +Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 3.
• +Tabelle 3: Dosierungsschema für DARZALEX mit dreiwöchentlichen Dosierzyklen
• -·Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)Monotherapie:100 mg Methylprednisolon oder äquivalent, intravenös verabreicht.Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des Kortikosteroids reduziert werden (60 mg Methylprednisolon oral oder intravenös).Kombinationstherapie:Verabreichung von 20 mg Dexamethason vor jeder DARZALEX-Infusion (siehe «Klinische Studien»).Vor der ersten DARZALEX-Infusion wird Dexamethason intravenös verabreicht. Vor nachfolgenden Infusionen kann eine orale Verabreichung in Betracht gezogen werden.
• +·Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)Monotherapie:100 mg Methylprednisolon oder äquivalent, intravenös verabreicht.Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des Kortikosteroids reduziert werden (60 mg Methylprednisolon oral oder intravenös).Kombinationstherapie:Verabreichung von 20 mg Dexamethason (oder äquivalent) vor jeder DARZALEX-Infusion (siehe «Klinische Studien»).Vor der ersten DARZALEX-Infusion wird Dexamethason intravenös verabreicht. Vor nachfolgenden Infusionen kann eine orale Verabreichung in Betracht gezogen werden. Zusätzliche therapiespezifische Kortikosteroide (z.B. Prednison) sollen an Tagen mit DARZALEX-Infusionen nicht angewendet werden, wenn der Patient Dexamethason als Prämedikation erhalten hat.
• -Wenn jedoch am Tag nach der DARZALEX-Infusion im Rahmen der Therapie ein Kortikosteroid (z.B. Dexamethason) verabreicht wird, ist die zusätzliche Postmedikation nach der Infusion möglicherweise nicht erforderlich (siehe «Klinische Studien»).
• -Zusätzlich sollte bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Kortikosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Infusionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese inhalierte Postmedikation nach der Infusion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.
• +Wenn jedoch am Tag nach der DARZALEX-Infusion ein therapiespezifisches Kortikosteroid (z.B. Dexamethason, Prednison) verabreicht wird, ist die zusätzliche Postmedikation nach der Infusion möglicherweise nicht erforderlich (siehe «Klinische Studien»).
• +Zusätzlich soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Kortikosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Infusionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese inhalierte Postmedikation nach der Infusion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.
• -Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Kombinationstherapien behandelt worden sind, waren 328 Patienten mindestens 65 Jahre (d.h. 49% ≥65 Jahre) alt. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren und jüngeren Patienten keine wesentlichen Unterschiede festgestellt.
• +Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Kombinationstherapien behandelt worden sind, waren 328 Patienten mindestens 65 Jahre (d.h. 49% ≥65 Jahre) alt. In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
• -Nach der Verdünnung sollte die DARZALEX-Infusion in geeigneter Infusionsrate, wie in Tabelle 3 unten dargestellt, intravenös verabreicht werden. Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate gemäss Tabelle 3 kann bei Nichtauftreten von Infusionsreaktionen und wenn die vorhergehende Infusion von Daratumumab gut toleriert wurde in Betracht gezogen werden.
• -Tabelle 3: Infusionsraten für die Verabreichung von DARZALEX
• +Nach der Verdünnung soll die DARZALEX-Infusion in geeigneter Infusionsrate, wie in Tabelle 4 unten dargestellt, intravenös verabreicht werden. Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate gemäss Tabelle 4 kann bei Nichtauftreten von Infusionsreaktionen und wenn die vorhergehende Infusion von Daratumumab gut toleriert wurde in Betracht gezogen werden.
• +Tabelle 4: Infusionsraten für die Verabreichung von DARZALEX
• -b Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml sollte nur dann verwendet werden, wenn in den ersten 3 Stunden der ersten Infusion keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls unter Verwendung eines Verdünnungsvolumens von 1000 ml und unter Einhaltung der Anweisungen für die erste Infusion fortfahren.
• +b Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml soll nur dann verwendet werden, wenn in den ersten 3 Stunden der ersten Infusion keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls unter Verwendung eines Verdünnungsvolumens von 1000 ml und unter Einhaltung der Anweisungen für die erste Infusion fortfahren.
• -·Grad 1-2 (leicht bis mittelgradig): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Infusion fortgesetzt werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine weiteren IRR-Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in klinisch geeigneten Schritten und Intervallen bis zum Maximum 200 ml/Stunde wiederaufgenommen werden (Tabelle 3).
• -·Grad 3 (schwer): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Wiederaufnahme der Infusion in Betracht gezogen werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine zusätzlichen Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in geeigneten Schritten und Intervallen wiederaufgenommen werden (Tabelle 3). Bei erneutem Auftreten von Symptomen von Grad 3 soll das obige Vorgehen wiederholt werden. Beim dritten Auftreten einer Infusionsreaktion mindestens vom Grad 3 muss DARZALEX endgültig abgesetzt werden.
• +·Grad 1-2 (leicht bis mittelgradig): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Infusion fortgesetzt werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine weiteren IRR-Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in klinisch geeigneten Schritten und Intervallen bis zum Maximum 200 ml/Stunde wiederaufgenommen werden (Tabelle 4).
• +·Grad 3 (schwer): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Wiederaufnahme der Infusion in Betracht gezogen werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine zusätzlichen Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in geeigneten Schritten und Intervallen wiederaufgenommen werden (Tabelle 4). Bei erneutem Auftreten von Symptomen von Grad 3 soll das obige Vorgehen wiederholt werden. Beim dritten Auftreten einer Infusionsreaktion mindestens vom Grad 3 muss DARZALEX endgültig abgesetzt werden.
• -Daratumumab bindet an CD38, das in geringer Menge auf roten Blutkörperchen (RBCs) vorkommt, und kann zu einem positiven Resultat im indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion von Daratumumab positiv ausfallen. Es sollte beachtet werden, dass an RBCs gebundenes Daratumumab die Erkennung von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Patientenserum maskieren kann. Die Bestimmung der AB0- und Rh-Blutgruppen ist bei den Patienten nicht beeinträchtigt. Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäss den lokalen Standards in Betracht gezogen werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann jederzeit durchgeführt werden.
• +Daratumumab bindet an CD38, das in geringer Menge auf roten Blutkörperchen (RBCs) vorkommt, und kann zu einem positiven Resultat im indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion von Daratumumab positiv ausfallen. Es soll beachtet werden, dass an RBCs gebundenes Daratumumab die Erkennung von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Patientenserum maskieren kann. Die Bestimmung der AB0- und Rh-Blutgruppen ist bei den Patienten nicht beeinträchtigt. Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäss den lokalen Standards in Betracht gezogen werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann jederzeit durchgeführt werden.
• +Methoden zur Verringerung der Interferenz von Daratumumab umfassen das Behandeln reagierender Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu lösen, oder andere vor Ort geprüfte Methoden. Da auch das Kell-Blutgruppensystem gegenüber einer Behandlung mit DTT empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper unter Verwendung von DTT-behandelten Erythrozyten ausgeschlossen oder festgestellt worden sind. Alternativ kann auch eine Bestimmung des Phäno- oder Genotyps in Betracht gezogen werden.
• +
• -Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätsprüfungen, beispielsweise das Antikörper-Screening und Kreuzproben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methoden zur Verringerung der Interferenz von Daratumumab umfassen das Behandeln reagierender Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu lösen, oder andere vor Ort geprüfte Methoden. Da auch das Kell-Blutgruppensystem gegenüber einer Behandlung mit DTT empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper unter Verwendung von DTT-behandelten Erythrozyten ausgeschlossen oder festgestellt worden sind. Alternativ kann auch eine Bestimmung des Phäno- oder Genotyps in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätsprüfungen, beispielsweise das Antikörper-Screening und Kreuzproben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten widerspiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX (16 mg/kg) von 820 Patienten mit multiplem Myelom, einschliesslich 526 Patienten aus 2 aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien, in denen die Patienten DARZALEX in Kombination entweder mit Lenalidomid (DRd, n=283; Studie MMY3003) oder Bortezomib (DVd, n=243; Studie MMY3004) erhielten, und 5 klinischen Open-Label-Studien, in denen die Patienten DARZALEX entweder in Kombination mit Pomalidomid (DPd, n=103; Studie MMY1001), in Kombination mit Lenalidomid (n=35), oder als Monotherapie (n=156) erhielten.
• -Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Muskelspasmen, Pyrexie, Husten, Dyspnoe, Neuropenie, Thrombozytopenie und Infektion der oberen Atemwege. Zusätzlich wurden bei Kombination mit Bortezomib häufig periphere Ödeme und periphere sensorische Neuropathie gemeldet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Influenza, Pyrexie, Diarrhö und Vorhofflimmern.
• +Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX (16 mg/kg) von 1166 Patienten mit multiplem Myelom wider, einschliesslich 872 Patienten aus 3 aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien, in denen die Patienten DARZALEX in Kombination entweder mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd, n=283; Studie MMY3003) , Bortezomib und Dexamethason (DVd, n=243; Studie MMY3004) oder Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n=346, Studie MMY3007) erhielten. In 5 weiteren klinischen Open-Label-Studien erhielten die Patienten DARZALEX entweder in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (DPd, n=103; Studie MMY1001), in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (n=35), oder als Monotherapie (n=156).
• +Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Muskelspasmen, Pyrexie, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere sensorische Neuropathie und Infektion der oberen Atemwege. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Influenza, Pyrexie, Diarrhö und Vorhofflimmern.
• -Sehr häufig: Pneumonie (16%), Infektion der oberen Atemwege (52%).
• +Sehr häufig: Pneumonie (16%, Grad 3-4: 11%), Infektion der oberen Atemwege (50%, Grade 3-4: 5%).
• -Sehr häufig: Neutropenie (44%), Lymphopenie (10%), Thrombozytopenie (37%), Anämie (31%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (46%, Grade 3-4: 38%), Lymphopenie (10%, Grade 3-4: 8%), Thrombozytopenie (40%, Grade 3-4: 27%), Anämie (30%, Grade 3-4: 16%).
• -Selten: Anaphylaktische Reaktion (berichtet nach der Marktzulassung)
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion (berichtet nach der Marktzulassung).
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (20%), Kopfschmerzen (13%).
• -
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (22%, Grade 3-4: 2% ), Kopfschmerzen (11%, Grade 3: <1% ).
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hypertonie (10%, Grade 3-4: 5%)
• +
• -Sehr häufig: Husten (Kein Grad 4, 31%), Dyspnoe (Kein Grad 4, 22%).
• -
• +Sehr häufig: Husten (27%, Grade 3: <1%), Dyspnoe (19%, Grade 3-4: 3%,).
• +Häufig: Lungenödem.
• +
• -Sehr häufig: Diarrhö (34%), Übelkeit (22%), Obstipation (15%), Erbrechen (15%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (31%, Grade 3-4: 3%), Übelkeit (22%, Grade 3: 1% ), Erbrechen (15%, Grade 3-4: 1% ).
• -Sehr häufig: Muskelspasmen (18%).
• +Sehr häufig: Muskelspasmen (13%, Grade 3: <1% ).
• -Sehr häufig: Fatigue (34%), Pyrexie (20%), Schüttelfrost (10%), periphere Ödem (19%).
• +Sehr häufig: Fatigue (28%, Grade 3-4: 5%), Pyrexie (21%, Grade 3: 1% ), periphere Ödem (19%, Grade 3: 1%).
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (48%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (42%, Grade 3: 5% ) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• -In klinischen Studien (Monotherapie- und Kombinationstherapien; N=820) betrug die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen jeden Schweregrades 46% bei der ersten Infusion von DARZALEX, 2% bei der zweiten Infusion und 3% bei nachfolgenden Infusionen. Weniger als 1% der Patienten hatten bei der zweiten oder bei nachfolgenden Infusionen eine Infusionsreaktion vom Grad 3.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,4 Stunden (Bereich: 0.02 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Unterbrechungen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 42%. Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7,0, 4,3 bzw. 3,5 Stunden.
• -Schwere (Grad 3) infusionsbedingte Reaktionen beinhalteten Bronchospasmus, Dyspnoe, Larynxödem, Lungenödem, Hypoxie und Hypertonie. Andere unerwünschte infusionsbedingte Reaktionen (jeden Schweregrades, ≥5%) waren verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, Halsreizung, Erbrechen und Übelkeit.
• +In klinischen Studien (Monotherapie- und Kombinationstherapien; N=1166) betrug die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen jeden Schweregrades 40% bei der ersten Infusion von DARZALEX, 2% bei der zweiten Infusion und 4% bei nachfolgenden Infusionen. Weniger als 1% der Patienten hatten bei der zweiten oder bei nachfolgenden Infusionen eine Infusionsreaktion vom Grad 3. Infusionsreaktionen vom Grad 4 wurden berichtet bei 2 von 1166 (0,2%) Patienten.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,4 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Modifikationen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 37%. Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7.0, 4,2 bzw. 3,4 Stunden.
• +Schwere infusionsbedingte Reaktionen beinhalteten Bronchospasmus, Dyspnoe, Larynxödem, Lungenödem, Hypoxie und Hypertonie. Andere unerwünschte infusionsbedingte Reaktionen schlossen verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, Halsreizung, Erbrechen und Übelkeit ein.
• -Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen berichtet (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%). Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. Therapieabbrüche wurden bei 2 bis 5% der Patienten berichtet. Tödliche Infektionen, primär Pneumonie und Sepsis, wurden bei 0,8 bis 2% der Patienten berichtet.
• +Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen berichtet (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%). Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen wurden bei 1 bis 5% der Patienten berichtet. Tödliche Infektionen traten generell im gleichen Verhältnis (<2%) zwischen DARZALEX enthaltenen und aktiven Kontrollarmen in der kontrollierten Studien auf und waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis.
• -Es besteht ein theoretisches Risiko für eine Hämolyse. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
• +In der Phase-III-Studie MMY3007 wurde bei 2/346 Patienten der D-VMP-Gruppe und bei 1/345 Patienten der VMP-Gruppe eine intravaskuläre Hämolyse vom Grad 1–2, die anschliessend wieder abklang, festgestellt. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
• -Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten daraufhin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
• +Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten darauf hin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
• -Patienten, die eine Daratumumab-Monotherapie (n=199) und Kombinationstherapie (n= 299) erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten unter Monotherapien und 2 (0.7%) der Patienten unter Kombinationstherapien ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf; 1 der Patienten unter Kombinationstherapie entwickelte transiente neutralisierende Antikörper gegen Daratumumab.
• +Patienten, die eine Daratumumab-Monotherapie (n=199) und Kombinationstherapie (n=412) erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten unter Monotherapien und 2 der 412 Patienten unter Kombinationstherapien ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf; 1 der Patienten unter Kombinationstherapie entwickelte transiente neutralisierende Antikörper gegen Daratumumab.
• +Neu diagnostiziertes multiples Myelom
• +Kombinationstherapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind
• +Die Studie MMY3007, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, verglich die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. Bortezomib wurde mittels subkutaner (s.c.) Injektion in einer Dosierung von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Zyklus zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen), anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Zyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich (Zyklen 2-9; 4 Dosen pro Zyklus) verabreicht. Melphalan in einer Dosierung von 9 mg/m2 und Prednison in einer Dosierung von 60 mg/m2 wurden an den Tagen 1 bis 4 der neun sechswöchigen Zyklen (Zyklen 1-9) oral verabreicht. Die Behandlung mit DARZALEX wurde bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder von inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 706 Patienten randomisiert; 350 wurden dem D-VMP-Arm und 356 dem VMP-Arm zugeteilt. Die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren zwischen beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne 40 bis 93 Jahre); 30% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Die Patienten waren mehrheitlich Weisse (85%); 54% waren weiblich, 25% hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0, 50% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 und 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2. In 64% der Fälle lag ein IgG-Myelom, in 22% der Fälle ein IgA-Myelom und in 10% der Fälle ein Leichtkettenmyelom vor; 19% der Patienten waren im ISS-Stadium I, 42% im ISS-Stadium II und 38% im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beurteilt.
• +Die Studie MMY3007 zeigte eine Verbesserung des PFS im D-VMP-Arm verglichen mit dem VMP-Arm; das mediane PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug im VMP-Arm 18.1 Monate (Hazard Ratio [HR]: 0.5; 95%-KI: 0.38, 0.65; p<0.0001).
• +Zusätzlich wurden in Studie MMY3007 (auf der Grundlage des Intent-to-Treat-Kollektivs) die folgenden Wirksamkeitsergebnisse erzielt; Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) betrug 90,9% der Patienten im D-VMP-Arm bzw. 73,9% im VMP-Arm. Im D-VMP-Arm erzielten 18% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 7,0% der Patienten im VMP-Arm. Im D-VMP-Arm erzielten 24,6% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 17,4% der Patienten im VMP-Arm. Im D-VMP-Arm erzielten 28,6% der Patienten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 25,3% der Patienten im VMP-Arm.
• +Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 22,3% im D-VMP-Arm und 6,2% im VMP-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit einem validierten Assay auf Basis einer Sequenzierung der nächsten Generation zur Identifizierung von für maligne Zellen spezifischen DNA-Sequenzen und zur Beurteilung auf Nichtvorhandensein nachweisbarer Restzellen nach der Therapie. Dies beruhte auf einem Schwellenwert von 10-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien.
• +Bei Patienten mit Ansprechen betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen in der D-VMP-Gruppe 0.79 Monate (Spanne: 0.4 bis 15.5 Monate) und in der VMP-Gruppe 0.82 Monate (Spanne: 0.7 bis 12.6 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der D-VMP-Gruppe nicht erreicht; in der VMP-Gruppe betrug sie 21.3 Monate (Spanne: 18.4, nicht abschätzbar).
• +Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom
• +
• -Die Studie MMY3004, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd), im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd). Bortezomib wurde verabreicht als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion in einer Dosis von 1.3 mg/m2 Körperoberfläche, zweimal pro Woche für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) von wiederholten 21-Tage (3-Wochen)-Behandlungszyklen für total 8 Zyklen. Dexamethason wurde oral verabreicht in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche für zwei der drei Wochen jedes Bortezomib-Zyklus) oder in der reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten von >75 Jahren, mit BMI <18.5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroidtherapie. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Bortezomib und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für 8 Drei-Wochen-Zyklen verabreicht, wohingegen DARZALEX bis zur Krankheitsprogression gegeben wurde. Im DVd-Arm wurden jedoch weiterhin 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Bortezomib und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
• +Die Studie MMY3004, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd), im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Bortezomib wurde verabreicht als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion in einer Dosis von 1.3 mg/m2 Körperoberfläche, zweimal pro Woche für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) von wiederholten 21-Tage (3-Wochen)-Behandlungszyklen für total 8 Zyklen. Dexamethason wurde oral verabreicht in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche für zwei der drei Wochen jedes Bortezomib-Zyklus) oder in der reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten von >75 Jahren, mit BMI <18.5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroidtherapie. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Bortezomib und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für 8 Drei-Wochen-Zyklen verabreicht, wohingegen DARZALEX bis zur Krankheitsprogression gegeben wurde. Im DVd-Arm wurden jedoch weiterhin 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Bortezomib und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
• -Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1.6 (0.5). Der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens beträgt 56.98 (18.07) ml/kg.
• +Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21-sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1.6 (0.5). Der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens beträgt 56.98 (18.07) ml/kg.
• -Eine zusätzliche Populations-PK-Analyse wurde durchgeführt bei Patienten mit multiplem Myelom aus vier klinischen Studien, in denen sie Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (694 Patienten, von denen 684 Daratumumab in der Dosierung von 16 mg/kg erhielten). Die Konzentrations-Zeit-Profile für Daratumumab waren nach der Monotherapie ähnlich wie nach Kombinationstherapien. Der geschätzte Mittelwert (SD) der terminalen Halbwertszeit, die mit linearer Elimination assoziiert ist, betrug bei der Kombinationstherapie ungefähr 23 (12) Tage.
• +Zwei zusätzliche Populations-PK-Analysen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (N=1035). Die Konzentrations-Zeit-Profile für Daratumumab waren nach der Monotherapie ähnlich wie nach Kombinationstherapien. Der geschätzte Mittelwert der terminalen Halbwertszeit, die mit linearer Elimination assoziiert ist, betrug bei der Kombinationstherapie ungefähr 22-23 Tage.
• -Gemäss Populations-PK-Analyse bei Patienten, die eine Monotherapie erhielten, hatte das Alter (Spanne: 31-84 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab, und die Daratumumab-Exposition war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n=127) und älteren (Alter ≥65 Jahre, n=96) Patienten.
• -Ähnlich wie bei der Monotherapie wurde in den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die Kombinationstherapien erhielten, kein klinisch bedeutsamer Einfluss des Alters auf die Daratumumab-Exposition beobachtet.
• +Gemäss Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, hatte das Alter (Spanne: 31-93 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab, und die Daratumumab-Exposition war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n=515) und älteren (Alter ≥65 bis <75 Jahre, n=562; Alter ≥75 Jahre, n=181) Patienten.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die Daratumumab-Monotherapie erhielten, wurde eine Populations-PK-Analyse durchgeführt: Sie umfasste 71 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 78 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 68 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.), und 6 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereininsuffizienz (CRCL <30 ml/Min.). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Zusätzliche Populations-PK-Analysen bei Patienten, die Kombinationstherapien erhielten, zeigten ebenfalls keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, n=264; mittelgradig, n=166; schwer, n=12) und solchen mit normaler Nierenfunktion (n=251).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die Daratumumab-Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 381 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 480 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 376 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.), und 20 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (CRCL <30 ml/Min.). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• -Die Populations-PK-Analyse von mit Daratumumab-Monotherapie behandelten Patienten umfasste 189 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 34 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1.0× bis 1.5× ULN oder AST>ULN). Zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Eine zusätzliche Populations-PK-Analyse bei Patienten mit multiplem Myelom, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten, umfasste 598 Patienten mit normaler Leberfunktion, 83 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion und 5 Patienten mit mittelgradig (TB >1.5× bis 3.0× ULN), oder schwer (TB >3.0× ULN) eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• +Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten umfassten 1081 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 159 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1.0× bis 1.5× ULN oder AST>ULN) und 7 Patienten mit mittelgradig (TB >1.5× bis 3.0× ULN; n=6), oder schwer (TB >3.0× ULN; n=1) eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• -Basierend auf der Populations-PK-Analyse der Daratumumab-Monotherapie war die Exposition gegenüber Daratumumab ähnlich zwischen weissen (n = 197) und nicht-weissen (n = 26) Patienten. In einer zusätzlichen Populations-PK-Analyse bei Patienten mit multiplem Myelom, die Daratumumab mit verschiedenen Kombinationstherapien erhielten, war die Exposition gegenüber Daratumumab ebenfalls ähnlich zwischen weissen (n = 558) und nicht-weissen (n = 136) Patienten.
• +Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Exposition gegenüber Daratumumab ähnlich zwischen weissen (n =1046) und nicht-weissen (n =212) Patienten.
• -Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2 – 8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15- 25 °C) und Raumlicht.
• +Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2–8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Raumlicht.
• -·Die nötige Menge an DARZALEX-Lösung aufziehen und durch Injektion in den Infusionsbeutel/-behälter, der Natriumchlorid-Lösung 0.9% enthält, zum geeigneten Volumen verdünnen (siehe Dosierung/Anwendung). Infusionsbeutel/-behälter müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) oder Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen. Jeden nicht verwendeten in der Durchstechflasche verbleibenden Rest verwerfen.
• +·Die nötige Menge an DARZALEX-Lösung aufziehen und durch Injektion in den Infusionsbeutel/-behälter, der Natriumchlorid-Lösung 0.9% enthält, zum geeigneten Volumen verdünnen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Infusionsbeutel/-behälter müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) oder Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen. Jeden nicht verwendeten in der Durchstechflasche verbleibenden Rest verwerfen.
• -April 2018.
• +Januar 2019.