• -Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa (IgG1κ)-Antikörper gegen CD38-Antigen, produziert in einer Säugetier-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.
• +Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa (IgG1κ) - Antikörper gegen CD38-Antigen, produziert in einer Säugetier-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.
• -DARZALEX ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten haben, einschliesslich >1 Proteasomen-Inhibitors (PI) und >1 immunmodulatorischen Wirkstoffs (IMiD) oder welche gegenüber >1 PI und IMiD doppel-refraktär waren.
• +DARZALEX ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten haben, einschliesslich >1 Proteasomen-Inhibitors (PI) und >1 immunmodulatorischen Wirkstoffs (IMiD) oder welche gegenüber >1 PI und IMiD doppel-refraktär waren.
• +DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapielinie erhalten haben.
• +Monotherapie und Kombinationstherapie mit Lenalidomid (Dosierungsschema mit vierwöchentlichen Dosierzyklen)
• +
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX
• -Dosierungsschema Wochen
• -Wöchentlich Wochen 1 bis 8
• -Alle zwei Wochen Wochen 9 bis 24
• -Alle vier Wochen Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogression
• +Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX-Monotherapie und Kombinationstherapie mit Lenalidomid mit vierwöchentlichen Dosierzyklen
• +Wochen Dosierungsschema
• +Wochen 1 bis 8 Wöchentlich (Total 8 Dosen)
• +Wochen 9 bis 24a Alle zwei Wochen (Total 8 Dosen)
• +Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb Alle 4 Wochen
• +a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» wird in Woche 9 verabreicht.
• +b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Studien» und deren entsprechenden Fachinformationen.
• +Kombinationstherapie mit Bortezomib (Dosierungsschema mit dreiwöchentlichen Dosierzyklen)
• +Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 2.
• +Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX mit dreiwöchentlichen Dosierzyklen
• +Wochen Dosierungsschema
• +Wochen 1 bis 9 Wöchentlich (Total 9 Dosen)
• +Wochen 10 bis 24a Alle drei Wochen (Total 5 Dosen)
• +Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb Alle vier Wochen
• +
• +a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 10 verabreicht.
• +b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Studien» und deren entsprechenden Fachinformationen.
• +Dosisanpassungen
• +Eine Dosisreduktion von DARZALEX wird nicht empfohlen. Ein Dosisaufschub kann erforderlich sein, um im Falle einer hämatologischen Toxizität die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für Informationen bezüglich der in Kombination mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe deren entsprechenden Fachinformationen.
• -Um das Risiko von IRRs zu vermindern, soll allen Patienten etwa 1 Stunde vor jeder Infusion von DARZALEX folgende Prämedikation verabreicht werden:
• -·intravenöses Corticosteroid (Methylprednisolon 100 mg oder eine äquivalente Dosis eines mittellang wirkenden oder lang wirkenden Corticosteroids) plus
• -·orale Antipyretika (Paracetamol/Acetaminophen 650 bis 1000 mg), plus
• -·orales oder intravenöses Antihistaminikum (Diphenhydramin 25 bis 50 mg oder äquivalent).
• -Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des Corticosteroids je nach ärztlicher Einschätzung reduziert werden (Methylprednisolon 60 mg i.v.).
• +Um das Risiko von IRRs zu vermindern, soll allen Patienten 1-3 Stunden vor jeder Infusion von DARZALEX folgende Prämedikation verabreicht werden:
• +·Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)Monotherapie:100 mg Methylprednisolon oder äquivalent, intravenös verabreicht.Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des Kortikosteroids reduziert werden (60 mg Methylprednisolon oral oder intravenös).Kombinationstherapie:Verabreichung von 20 mg Dexamethason vor jeder DARZALEX-Infusion (siehe «Klinische Studien»).Vor der ersten DARZALEX-Infusion wird Dexamethason intravenös verabreicht. Vor nachfolgenden Infusionen kann eine orale Verabreichung in Betracht gezogen werden.
• +·Antipyretika (500 bis 1000 mg Paracetamol oral).
• +·Antihistaminikum (25 bis 50 mg Diphenhydramin oral oder intravenös oder äquivalent).
• -Zur Vorbeugung von verzögerten IRRs soll den Patienten am ersten und zweiten Tag nach allen Infusionen ein orales Corticosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Corticosteroid-Dosis gemäss lokalen Standards) verabreicht werden.
• -Zusätzlich sollte bei Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Corticosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Infusionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese Postmedikation nach der Infusion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.
• +Um das Risiko von verzögerten IRRs zu vermindern, soll nach der Infusion folgende Postmedikation verabreicht werden:
• +Monotherapie:
• +Ein orales Kortikosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Dosis eines mittellang oder lang wirkenden Kortikosteroiden gemäss lokalen Standards) am ersten und zweiten Tag nach jeder DARZALEX-Infusion (beginnend am Tag nach der Infusion).
• +Kombinationstherapie:
• +Die Verabreichung von niedrig dosiertem oralem Methylprednisolon (≤20 mg) oder äquivalent am Tag nach der DARZALEX-Infusion ist in Betracht zu ziehen.
• +Wenn jedoch am Tag nach der DARZALEX-Infusion im Rahmen der Therapie ein Kortikosteroid (z.B. Dexamethason) verabreicht wird, ist die zusätzliche Postmedikation nach der Infusion möglicherweise nicht erforderlich (siehe «Klinische Studien»).
• +Zusätzlich sollte bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Kortikosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Infusionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese inhalierte Postmedikation nach der Infusion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.
• -Von den in klinischen Studien mit Daratumumab-Monotherapie behandelten Patienten waren 96 Patienten mindestens 65 Jahre (45% ≥65 Jahre) alt. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren und jüngeren Patienten keine wesentlichen Unterschiede festgestellt.
• +Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Daratumumab-Monotherapie behandelt worden sind, waren 96 Patienten mindestens 65 Jahre (d.h. 45% ≥65 Jahre) alt.
• +Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Kombinationstherapien behandelt worden sind, waren 328 Patienten mindestens 65 Jahre (d.h. 49% ≥65 Jahre) alt. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren und jüngeren Patienten keine wesentlichen Unterschiede festgestellt.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss einer Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analyse sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analysen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss einer Populations-PK-Analyse sind keine Dosisanpassungen nötig für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] 1.0× bis 1.5× Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN). Bei Patienten mit mittelgradig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (TB >1.5× ULN und beliebige AST-Werte) ist Daratumumab nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»). Daher können für diese Patienten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-PK-Analysen sind keine Dosisanpassungen nötig für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Nach der Verdünnung sollte die DARZALEX-Infusion in geeigneter Infusionsrate, wie in Tabelle 2 unten dargestellt, intravenös verabreicht werden. Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn die vorhergehende Infusion von Daratumumab gut toleriert wurde, wie dies in Tabelle 2 definiert ist.
• -Tabelle 2: Infusionsraten für die Verabreichung von DARZALEX
• +Nach der Verdünnung sollte die DARZALEX-Infusion in geeigneter Infusionsrate, wie in Tabelle 3 unten dargestellt, intravenös verabreicht werden. Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate gemäss Tabelle 3 kann bei Nichtauftreten von Infusionsreaktionen und wenn die vorhergehende Infusion von Daratumumab gut toleriert wurde in Betracht gezogen werden.
• +Tabelle 3: Infusionsraten für die Verabreichung von DARZALEX
• -·Grad 1-2 (leicht bis mittelgradig): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Infusion fortgesetzt werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine weiteren IRR-Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in klinisch geeigneten Schritten und Intervallen bis zum Maxium 200 ml/Stunde wiederaufgenommen werden (Tabelle 2).
• -·Grad 3 (schwer): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Wiederaufnahme der Infusion in Betracht gezogen werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine zusätzlichen Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in geeigneten Schritten und Intervallen wiederaufgenommen werden (Tabelle 2). Bei erneutem Auftreten von Symptomen von Grad 3 soll das obige Vorgehen wiederholt werden. Beim dritten Auftreten einer Infusionsreaktion mindestens vom Grad 3 muss DARZALEX endgültig abgesetzt werden.
• +·Grad 1-2 (leicht bis mittelgradig): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Infusion fortgesetzt werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine weiteren IRR-Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in klinisch geeigneten Schritten und Intervallen bis zum Maximum 200 ml/Stunde wiederaufgenommen werden (Tabelle 3).
• +·Grad 3 (schwer): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Wiederaufnahme der Infusion in Betracht gezogen werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine zusätzlichen Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in geeigneten Schritten und Intervallen wiederaufgenommen werden (Tabelle 3). Bei erneutem Auftreten von Symptomen von Grad 3 soll das obige Vorgehen wiederholt werden. Beim dritten Auftreten einer Infusionsreaktion mindestens vom Grad 3 muss DARZALEX endgültig abgesetzt werden.
• -Die Mehrheit (91%) der IRRs trat bei der ersten Infusion auf. 7% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Infusion. Infusionsreaktionen können auch bei den weiteren Infusionen auftreten. Die Symptome beinhalteten hauptsächlich (≥5%) verstopfte Nase, Schüttelfrost, Husten, allergische Rhinitis, Halsreizung, Dyspnö und Übelkeit und waren leicht bis mittleren Schweregrades. Schwere IRRs (4%) einschliesslich Bronchospasmus (1.3%), Hypertonie (1.3%), Hypoxie (0.6%) wurden ebenfalls verzeichnet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden prämediziert werden, um das Risiko von IRRs bereits vor der Behandlung mit DARZALEX zu vermindern. Beim Auftreten von IRRs jeglichen Schweregrades muss die DARZALEX-Infusion unterbrochen werden.
• -Bei Bedarf sollen IRRs medikamentös behandelt und unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Bei Wiederaufnahme der Infusion muss die Infusionsrate reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zur Vorbeugung von verzögerten IRRs sollen allen Patienten am ersten und zweiten Tag nach jeder Infusion orale Corticosteroide verabreicht werden. Bei Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte sollte auch die Anwendung zusätzlicher Postmedikation (z.B. inhalierte Corticosteroide, kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren) nach der Infusion in Betracht gezogen werden, um respiratorischen Komplikationen unter Kontrolle zu bringen, falls solche auftreten sollten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Die Mehrheit der IRRs trat bei der ersten Infusion auf. 4% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Infusion. Schwere Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Larynxödem und Lungenödem traten auf. Die häufigsten Symptome waren verstopfte Nase, Husten, Halsreizung sowie auch Schüttelfrost, Erbrechen und Übelkeit. Weniger häufige Symptome waren keuchende Atmung, allergische Rhinitis, Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus und Hypotonie. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden prämediziert werden, um das Risiko von IRRs bereits vor der Behandlung mit DARZALEX zu vermindern. Beim Auftreten von IRRs jeglichen Schweregrades muss die DARZALEX-Infusion unterbrochen werden. Bei Bedarf sollen IRRs medikamentös behandelt und unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Bei Wiederaufnahme der Infusion muss die Infusionsrate reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Beeinflussung serologischer Untersuchung
• +Neutropenie/Thrombozytopenie
• +DARZALEX kann eine durch die Hintergrundtherapie induzierte Neutropenie und Thrombozytopenie verstärken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Das komplette Blutbild ist regelmässig während der Behandlung gemäss den entsprechenden Fachinformationen der Hintergrundtherapien zu überwachen. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überprüfen. Ein Aufschub der DARZALEX-Dosis kann erforderlich sein, um die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen. Eine Dosisreduktion von DARZALEX wird nicht empfohlen. Eine unterstützende Behandlung mit Transfusionen oder Wachstumsfaktoren sollte in Betracht gezogen werden.
• +Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests (indirekter Coombs-Test)
• -Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung serologischer Untersuchung zu informieren.
• +Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests zu informieren (siehe «Interaktionen»). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible RBCs ohne Kreuzprobe gemäss den lokalen Standards der Blutbanken gegeben werden.
• -Innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit DARZALEX ist eine antivirale Prophylaxe zur Vorbeugung gegen eine Reaktivierung des Herpes Zoster Virus einzuleiten und bis 3 Monate nach Ende der Behandlung beizubehalten.
• +Innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit DARZALEX ist eine anti-virale Prophylaxe zur Vorbeugung gegen eine Reaktivierung des Herpes Zoster Virus einzuleiten und bis 3 Monate nach Ende der Behandlung beizubehalten.
• +Klinische Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Pomalidomid, Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) und Bortezomib ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen DARZALEX und diesen Kombinationstherapien.
• +
• -Um eine Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 3 Monate nach Ende der DARZALEX-Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• -Über das Vorhandensein von DARZALEX im Sperma liegen keine Daten aus Human- oder Tierstudien vor. Es wird erwartet, dass die Konzentrationen monoklonaler Antikörper im Sperma weniger als 1% der Blutserumkonzentrationen betragen und dass weniger als 1% der Spermakonzentrationen durch die Partnerin absorbiert wird. Deshalb wäre die Exposition der Partnerin mindestens 4 Grössenordnungen tiefer als die des männlichen Patienten. Demzufolge wird das mit einer DARZALEX-Exposition via Sperma verbundene Risiko als minimal erachtet.
• -
• +Um eine Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während sowie für 3 Monate nach Ende der DARZALEX-Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• -DARZALEX hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Mehr als 1/3 der Patienten berichteten nach der Einnahme von DARZALEX über Müdigkeit (Fatigue). Dies sollte berücksichtigt werden, wenn die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt werden.
• +DARZALEX hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Müdigkeit (Fatigue) wurde jedoch bei Patienten, die Daratumumab anwendeten, berichtet. Dies sollte beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.
• -Die nachfolgend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX in drei zusammengefassten klinischen Open-Label-Studien an 156 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mit 16 mg/kg DARZALEX behandelt wurden. Die mediane Dauer der DARZALEX-Behandlung war 3.3 Monate, wobei die längste Behandlungsdauer 20 Monate betrug.
• -Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Pyrexie, Husten, Übelkeit, Rückenschmerzen, Infektion der oberen Atemwege, Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. 4% der Patienten brachen die DARZALEX-Behandlung infolge unerwünschter Wirkungen ab, von denen keine als mit dem Arzneimittel im Zusammenhang stehend erachtet wurde.
• -Die bei den Patienten unter Behandlung mit DARZALEX beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im nächsten Abschnitt zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• +Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten widerspiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX (16 mg/kg) von 820 Patienten mit multiplem Myelom, einschliesslich 526 Patienten aus 2 aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien, in denen die Patienten DARZALEX in Kombination entweder mit Lenalidomid (DRd, n=283; Studie MMY3003) oder Bortezomib (DVd, n=243; Studie MMY3004) erhielten, und 5 klinischen Open-Label-Studien, in denen die Patienten DARZALEX entweder in Kombination mit Pomalidomid (DPd, n=103; Studie MMY1001), in Kombination mit Lenalidomid (n=35), oder als Monotherapie (n=156) erhielten.
• +Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Muskelspasmen, Pyrexie, Husten, Dyspnoe, Neuropenie, Thrombozytopenie und Infektion der oberen Atemwege. Zusätzlich wurden bei Kombination mit Bortezomib häufig periphere Ödeme und periphere sensorische Neuropathie gemeldet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Influenza, Pyrexie, Diarrhö und Vorhofflimmern.
• +Die bei den Patienten unter Behandlung mit DARZALEX beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im nächsten Abschnitt zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (20%), Nasopharyngitis (15%), Pneumonie, inkl. Streptokokken- und lobäre Pneumonie (11%).
• +Sehr häufig: Pneumonie ( 16%), Infektion der oberen Atemwege (52%).
• +Häufig: Influenza.
• -Sehr häufig: Anämie (27%), Neutropenie (22%), Thrombozytopenie (20%).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (15%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (44%), Lymphopenie (10%), Thrombozytopenie (37%), Anämie (31%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%).
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (10%).
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (20%), Kopfschmerzen (13%).
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Vorhofflimmern.
• -Sehr häufig: Husten (21%), verstopfte Nase (17%), Dyspnoe (15%).
• +Sehr häufig: Husten (Kein Grad 4, 31%), Dyspnoe (Kein Grad 4, 22%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (27%), Diarrhö (17%), Obstipation (15%), Erbrechen (13%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (34%), Übelkeit (22%), Obstipation (15%), Erbrechen (15%).
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (23%), Arthralgie (17%), Gliederschmerzen (15%), muskuloskelettale Brustschmerzen (12%).
• +Sehr häufig: Muskelspasmen (18%).
• -Sehr häufig: Fatigue (39%), Pyrexie (21%), Schüttelfrost (10%).
• +Sehr häufig: Fatigue (34%), Pyrexie (20%), Schüttelfrost (10%), periphere Ödem (19%).
• -Infusionsbedingte Reaktionen waren unter anderem folgende Nebenwirkungen: eine verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, allergische Rhinitis, Rachenreizung, Dyspnoe, Übelkeit (alle ≥5%), Bronchospasmus (2.6%), Hypertonie (1.3%) und Hypoxie (1.3%). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,5 Stunden (Bereich: 0.02 bis 9.3 Stunden). Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7.0, 4.6 bzw. 3.4 Stunden
• +In klinischen Studien (Monotherapie- und Kombinationstherapien; N=820) betrug die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen jeden Schweregrades 46% bei der ersten Infusion von DARZALEX, 2% bei der zweiten Infusion und 3% bei nachfolgenden Infusionen. Weniger als 1% der Patienten hatten bei der zweiten oder bei nachfolgenden Infusionen eine Infusionsreaktion vom Grad 3.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,5 Stunden (Bereich: 0.02 bis 9.3 Stunden). Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7.0, 4.6 bzw. 3.4 Stunden.
• +Schwere (Grad 3) infusionsbedingte Reaktionen beinhalteten Bronchospasmus, Dyspnoe, Larynxödem, Lungenödem, Hypoxie und Hypertonie. Andere unerwünschte infusionsbedingte Reaktionen (jeden Schweregrades, ≥5%) waren verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, Halsreizung, Erbrechen und Übelkeit.
• +Infektion
• +Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen berichtet (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%). Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. Therapieabbrüche wurden bei 2 bis 5% der Patienten berichtet. Tödliche Infektionen, primär Pneumonie und Sepsis, wurden bei 0,8 bis 2% der Patienten berichtet.
• -Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking zusätzlich Apoptose und modulierte die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.
• +Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking Apoptose.
• +Zusätzlich modulierte Daratumumab die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.
• -Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter DARZALEX-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahl der NK-Zellen oder die Kinetik der NK-Zellabnahme zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.
• -Von T-Zellen (CD3+, CD4+ und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. Unter DARZALEX-Behandlung wurden signifikante Zunahmen der absoluten Zahl von CD4+ und CD8+T-Zellen und der prozentualen Zahl von Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Zusätzlich wurde durch die Sequenzierung von T-Zellrezeptoren-DNA bestätigt, dass die T-Zellklonalität unter DARZALEX-Behandlung erhöht war. Dies deutet auf immunmodulatorische Wirkungen hin, die zum klinischen Ansprechen beitragen können.
• +Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter DARZALEX-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahlen der NK-Zellen zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.
• +Von T-Zellen (CD3+, CD4+, und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. Unter DARZALEX-Behandlung wurden signifikante Zunahmen der absoluten Zahl von CD4+ und CD8+T-Zellen und der prozentualen Zahl von Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Zusätzlich wurde durch die Sequenzierung von T-Zellrezeptoren-DNA bestätigt, dass die T-Zellklonalität unter DARZALEX-Behandlung erhöht war. Dies deutet auf immunmodulatorische Wirkungen hin, die zum klinischen Ansprechen beitragen können.
• -Patienten, die in klinischen Studien DARZALEX erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf.
• +Patienten, die eine Daratumumab-Monotherapie (n=199) und Kombinationstherapie erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten unter Monotherapien und 2 (0.7%) der Patienten unter Kombinationstherapien ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf; 1 der Patienten unter Kombinationstherapie entwickelte transiente neutralisierende Antikörper gegen Daratumumab.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von DARZALEX für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom wurde in zwei Open-Label Studien gezeigt.
• -In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter war 63.5 Jahre (Spanne 31 bis 84 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre, 49% waren männlich und 79% waren kaukasisch. Die Patienten hatten in Median 5 frühere Therapielinien erhalten. 80% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (99%), Lenalidomid (99%), Pomalidomid (63%) und Carfilzomib (50%). Vor Studienbeginn waren 97% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 95% waren refraktär sowohl gegenüber einem Proteasomen-Inhibitor (PI) als auch einem immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD), 77% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 63% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 48% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.
• +Kombinationstherapie mit Lenalidomid
• +Die Studie MMY3003, eine randomisierte aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) im Vergleich zur Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit Body Mass Index [BMI] <18.5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben und 20 mg am Tag nach der Infusion. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen fortgeführt bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.
• +Insgesamt wurden 569 Patienten randomisiert; 286 wurden dem DRd-Arm und 283 dem Rd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren ähnlich zwischen dem DARZALEX- und dem Kontrollarm. Das mediane Patientenalter betrug 65 Jahre (Spanne 34 bis 89 Jahre), 11% waren ≥75 Jahre, 59% waren männlich; 69% waren Kaukasier, 18% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Die Patienten hatten im Median 1 frühere Therapielinie erhalten. 63% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Die Mehrheit der Patienten (86%) hatte früher einen Proteasomen-Inhibitor (PI) erhalten, 55% der Patienten hatten früher einen immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD) erhalten, einschliesslich 18% Patienten mit früherer Lenalidomid-Therapie, und 44% der Patienten hatten früher sowohl einen PI als auch einen IMiD erhalten. Vor Studienbeginn waren 27% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie. 18% der Patienten waren nur gegenüber einem alleinigen PI refraktär und 21% waren refraktär gegenüber Bortezomib.
• +Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beurteilt.
• +Die Studie MMY3003 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht, und im Rd-Arm betrug es 18.4 Monate (Hazard Ratio [HR]=0.37; 95% KI: 0.27, 0.52; p<0.0001), entsprechend einer Reduktion von 63% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten.
• +Das Gesamtansprechen im DRd-Arm betrug 92,9% und im Rd-Arm 76,4%. Im DRd-Arm erzielten 18,1% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 7,2% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 24,9% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 12,0% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 32,7% ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 25,0% der Patienten im Rd-Arm.
• +Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 13.5 Monaten betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0.64 (95% KI: 0.40, 1.01) und die Anzahl der Sterbefälle war im DRd-Arm niedriger (30/286) als im Rd-Arm (45/283). Die Rate des 18-Monats-OS betrug 86% (95% KI: 79.9, 90.5) für Patienten im DRd-Arm versus 76% (95% KI: 79.9, 90.5) im Rd-Arm.
• +Kombinationstherapie mit Bortezomib
• +Die Studie MMY3004, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd), im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd). Bortezomib wurde verabreicht als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion in einer Dosis von 1.3 mg/m2 Körperoberfläche, zweimal pro Woche für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) von wiederholten 21-Tage (3-Wochen)-Behandlungszyklen für total 8 Zyklen. Dexamethason wurde oral verabreicht in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche für zwei der drei Wochen jedes Bortezomib-Zyklus) oder in der reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten von >75 Jahren, mit BMI <18.5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroidtherapie. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Bortezomib und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für 8 Drei-Wochen-Zyklen verabreicht, wohingegen DARZALEX bis zur Krankheitsprogression gegeben wurde. Im DVd-Arm wurden jedoch weiterhin 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Bortezomib und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
• +Insgesamt 498 Patienten wurden randomisiert; 251 wurden dem DVd-Arm und 247 dem Vd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn zwischen dem DARZALEX- und dem Kontrollarm waren ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Spanne 30 bis 88 Jahre), 12% waren ≥75 Jahre, 57% waren männlich; 87% waren Kaukasier, 5% Asiaten und 4% Afroamerikaner. Die Patienten hatten im Median 2 frühere Therapielinien erhalten, und 61% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Neunundsechzig Prozent (69%) der Patienten hatten früher einen PI erhalten (66% davon hatten Bortezomib erhalten) und 76% der Patienten hatten einen IMiD erhalten (42% davon hatten Lenalidomid erhalten). Vor Studienbeginn waren 32% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, und die Prozentsätze von Patienten, die gegenüber irgendeiner spezifischen früheren Therapie refraktär waren, waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Dreiunddreissig Prozent (33%) der Patienten waren gegenüber einem alleinigen IMiD refraktär und 28% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
• +Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beurteilt.
• +Die Studie MMY3004 zeigte eine Verbesserung des PFS, , im DVd-Arm verglichen mit dem Vd-Arm; das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht, und im Vd-Arm betrug es 7.2 Monate (HR [95% KI]: 0.39 [0.28, 0.53]; p-Wert <0.0001), entsprechend einer Reduktion von 61% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DVd behandelten Patienten versus Vd.
• +Das Gesamtansprechen im DVd-Arm betrug 82,9% und im Vd-Arm 63,2%. Im DVd-Arm erzielten 4,6% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 2,1% der Patienten im Vd-Arm. Im DVd-Arm erzielten 14,6% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 6,8% der Patienten im Vd-Arm. Im DVd-Arm erzielten 40,0% ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 20,1% der Patienten im Vd-Arm.
• +Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 7.4 Monaten (95% KI: 0.0, 14.9) betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0.77 (95% KI: 0.74, 1.26) und die Anzahl der Sterbefälle war im DVd-Arm niedriger (29/251) als im Vd-Arm (36/247). Die Rate des 12-Monats-OS betrug 82% in den beiden Armen mit 95% KI: 71.8, 89.1 für Patienten im DVd-Arm versus 82% (95% KI: 74.7, 87.3) im Rd-Arm.
• +Monotherapie
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von DARZALEX-Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, deren frühere Therapie einen Proteasomen-Inhibitor (PI) und einen immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD) beinhaltet hatte, wurde in zwei Open-Label Studien gezeigt.
• +In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter war 63.5 Jahre (Spanne 31 bis 84 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre, 49% waren männlich und 79% waren kaukasisch. Die Patienten hatten in Median 5 frühere Therapielinien erhalten. 80% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (99%), Lenalidomid (99%), Pomalidomid (63%) und Carfilzomib (50%). Vor Studienbeginn waren 97% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 95% waren refraktär sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD, 77% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 63% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 48% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.
• -Die Gesamtansprechrate (ORR) in MMY2002 war unabhängig von der Art der früheren Myelomtherapie ähnlich. Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14.7 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 17.5 Monate (95% KI: 13.7, nicht schätzbar).
• +Die Gesamtansprechrate (ORR) in MMY2002 war unabhängig von der Art der früheren Myelomtherapie ähnlich. Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14.7 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 17.5 Monate (95% KI: 13.7; nicht schätzbar)
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab nach intravenöser Verabreichung wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bei Dosierungen von 0.1 mg/kg bis 24 mg/kg untersucht. Um die PK-Eigenschaften von Daratumumab zu beschreiben und den Einfluss der Kovariaten auf die Verteilung von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu beurteilen, wurde für Daratumumab ein Populations-PK-Modell entwickelt. Die Populations-PK-Analyse umfasste 223 Patienten, die DARZALEX in zwei klinischen Studien erhielten (150 Patienten erhielten 16 mg/kg).
• -In der 1- bis 24 mg/kg-Kohorte stiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach der ersten Dosis ungefähr proportional zur Dosis an, und das Verteilungsvolumen entsprach einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment. Die Anstiege der AUC verliefen überproportional zur Dosis und die Clearance (CL) nahm bei zunehmender Dosis ab. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass CD38 bei höheren Dosen gesättigt werden könnte, wonach der Einfluss der Target Binding Clearance (Elimination durch Bindung an den Zielrezeptor) minimalisiert ist und sich die Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 annähert. Die Clearance nimmt auch ab nach mehrfacher Dosisverabreichung, was mit einer Abnahme der Tumorlast in Zusammenhang stehen könnte.
• +Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab-Monotherapie nach intravenöser Verabreichung wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bei Dosierungen von 0.1 mg/kg bis 24 mg/kg untersucht. Um die PK-Eigenschaften von Daratumumab zu beschreiben und den Einfluss der Kovariaten auf die Verteilung von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu beurteilen, wurde für Daratumumab ein Populations-PK-Modell entwickelt. Die Populations-PK-Analyse umfasste 223 Patienten, die eine DARZALEX-Monotherapie in zwei klinischen Studien erhielten (150 Patienten erhielten 16 mg/kg).
• +In der 1- bis 24 mg/kg-Kohorte stiegen die maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) nach der ersten Dosis ungefähr proportional zur Dosis an, und das Verteilungsvolumen entsprach einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment. Die Anstiege der AUC verliefen überproportional zur Dosis und die Clearance (CL) nahm bei zunehmender Dosis ab. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass CD38 bei höheren Dosen gesättigt werden könnte, wonach der Einfluss der Target Binding Clearance (Elimination durch Bindung an den Zielrezeptor) minimalisiert ist und sich die Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 annähert. Die Clearance nimmt auch ab nach mehrfacher Dosisverabreichung, was mit einer Abnahme der Tumorlast in Zusammenhang stehen könnte.
• -Am Ende der Periode mit wöchentlicher Dosisverabreichung gemäss empfohlenem Dosierungsschema und einer Dosis von 16 mg/kg, lag der Mittelwert (SD) der Serum Cmax bei 915 (410.3) Mikrogramm/ml, ungefähr 2.9-fach höher als nach der ersten Infusion. Der Mittelwert (SD) der Prädosis-(Tal-) Plasmakonzentration am Ende der Dosierungsperiode mit wöchentlicher Verabreichung betrug 573 (331.5) Mikrogramm/ml.
• +Am Ende der Periode mit wöchentlicher Dosisverabreichung gemäss empfohlenem Monotherapie Dosierungsschema und einer Dosis von 16 mg/kg, lag der Mittelwert (SD) der Serum Cmax bei 915 (410.3) Mikrogramm/ml, ungefähr 2.9-fach höher als nach der ersten Infusion. Der Mittelwert (SD) der Prädosis-(Tal-) Serumkonzentration am Ende der Dosierungsperiode mit wöchentlicher Verabreichung betrug 573 (331.5) Mikrogramm/ml.
• -Aufgrund der Populations-PK-Analyse wurde das Körpergewicht als eine statistisch signifikante Kovariate für die Daratumumab-Clearance identifiziert. Deshalb ist die Dosierung basierend auf dem Körpergewicht bei Patienten mit multiplem Myelom eine geeignete Dosierungsstrategie.
• +Aufgrund der Populations-PK-Analyse der DARZALEX-Monotherapie wurde das Körpergewicht als eine statistisch signifikante Kovariate für die Daratumumab-Clearance identifiziert. Deshalb ist die Dosierung basierend auf dem Körpergewicht bei Patienten mit multiplem Myelom eine geeignete Dosierungsstrategie.
• +Eine zusätzliche Populations-PK-Analyse wurde durchgeführt bei Patienten mit multiplem Myelom aus vier klinischen Studien, in denen sie Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (694 Patienten, von denen 684 Daratumumab in der Dosierung von 16 mg/kg erhielten). Die Konzentrations-Zeit-Profile für Daratumumab waren nach der Monotherapie ähnlich wie nach Kombinationstherapien. Der geschätzte Mittelwert (SD) der terminalen Halbwertszeit, die mit linearer Elimination assoziiert ist, betrug bei der Kombinationstherapie ungefähr 23 (12) Tage.
• +
• -Gemäss Populations-PK-Analyse hatte das Alter (Spanne: 31-84 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab, und die Daratumumab-Exposition war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n=127) und älteren (Alter ≥65 Jahre, n=96) Patienten.
• -Das Geschlecht [weiblich (n=91), männlich (n=132)] hatte keinen Einfluss auf die Daratumumab-Exposition.
• +Gemäss Populations-PK-Analyse bei Patienten, die eine Monotherapie erhielten, hatte das Alter (Spanne: 31-84 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab, und die Daratumumab-Exposition war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n=127) und älteren (Alter ≥65 Jahre, n=96) Patienten.
• +Ähnlich wie bei der Monotherapie wurde in den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die Kombinationstherapien erhielten, kein klinisch bedeutsamer Einfluss des Alters auf die Daratumumab-Exposition beobachtet.
• +Das Geschlecht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Daratumumab-Exposition in den beiden Populations-PK-Analysen.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die DARZALEX erhielten, wurde eine Populations-PK-Analyse durchgeführt: Sie umfasste 71 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 78 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 68 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.) und 6 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <30 ml/Min.). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die Daratumumab-Monotherapie erhielten, wurde eine Populations-PK-Analyse durchgeführt: Sie umfasste 71 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 78 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 68 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.), und 6 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereininsuffizienz (CRCL <30 ml/Min.). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Zusätzliche Populations-PK-Analysen bei Patienten, die Kombinationstherapien erhielten, zeigten ebenfalls keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, n=264; mittelgradig, n=166; schwer, n=12) und solchen mit normaler Nierenfunktion (n=251).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Leberfunktion von 223 Patienten wurde eine Populations-PK-Analyse durchgeführt, um die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion, definiert nach den Kriterien für hepatische Dysfunktion des National Cancer Institute (NCI), auf die Daratumumab-Clearance zu untersuchen. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1.0× bis 1.5× ULN oder AST >ULN; n=34) und solchen mit normaler Leberfunktion (TB und AST ≤ULN; n=189). Bei Patienten mit mittelgradig (TB >1.5× bis 3× ULN und beliebige AST-Werte) oder schwer (TB >3× ULN und beliebige AST-Werte) eingeschränkter Leberfunktion wurde Daratumumab nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt.
• +Die Populations-PK-Analyse von mit Daratumumab-Monotherapie behandelten Patienten umfasste 189 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 34 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1.0× bis 1.5× ULN oder AST>ULN). Zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Eine zusätzliche Populations-PK-Analyse bei Patienten mit multiplem Myelom, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten, umfasste 598 Patienten mit normaler Leberfunktion, 83 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion und 5 Patienten mit mittelgradig (TB >1.5× bis 3.0× ULN), oder schwer (TB >3.0× ULN) eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• +Ethnische Zugehörigkeit
• +Basierend auf der Populations-PK-Analyse der Daratumumab-Monotherapie war die Exposition gegenüber Daratumumab ähnlich zwischen weissen (n = 197) und nicht-weissen (n = 26) Patienten. In einer zusätzlichen Populations-PK-Analyse bei Patienten mit multiplem Myelom, die Daratumumab mit verschiedenen Kombinationstherapien erhielten, war die Exposition gegenüber Daratumumab ebenfalls ähnlich zwischen weissen (n = 558) und nicht-weissen (n = 136) Patienten.
• -Daten zur Toxikologie nach wiederholter Gabe stammen aus Studien mit Daratumumab an Schimpansen und aus Studien mit einem Ersatz-anti-CD38 Antikörper an Cynomolgus Affen. Die wichtigsten toxischen Wirkungen bei Schimpansen waren IRRs während der ersten, aber nicht während nachfolgender Daratumumab-Infusionen, sowie Thrombozytopenie. Bei Cynomolgus Affen wurde Anämie beobachtet. Die Bindungsaffinität von Daratumumab zu humanen Blutplättchen ist mindestens 15-fach tiefer als jene zu Blutplättchen von Schimpansen. In ähnlicher Weise bindet der Ersatz-anti-CD38 Antikörper stark an die roten Blutkörperchen der Cynomolgus Affen, während Daratumumab nur eine geringe Bindung an humane Blutkörperchen zeigt. Daher könnten Thrombozytopenie und Anämie beim Menschen von geringerer Relevanz sein als im Tiermodell beobachtet. Die Wirkung auf Blutplättchen und rote Blutkörperchen war im Tiermodell reversibel. Chronische Toxizität wurde nicht untersucht.
• +Daten zur Toxikologie nach wiederholter Gabe stammen aus Studien mit Daratumumab an Schimpansen und aus Studien mit einem Ersatz-anti-CD38 Antikörper an Cynomolgus Affen. Die wichtigsten toxischen Wirkungen bei Schimpansen waren IRRs während der ersten, aber nicht während nachfolgender Daratumumab-Infusionen, sowie Thrombozytopenie. Bei Cynomolgus Affen wurde Anämie beobachtet. Die Bindungsaffinität von Daratumumab zu humanen Blutplättchen ist mindestens 15-fach tiefer als jene zu Blutplättchen von Schimpansen. In ähnlicher Weise bindet der Ersatz-anti- CD38 Antikörper stark an die roten Blutkörperchen der Cynomolgus Affen, während Daratumumab nur eine geringe Bindung an humane Blutkörperchen zeigt. Daher könnten Thrombozytopenie und Anämie beim Menschen von geringerer Relevanz sein als im Tiermodell beobachtet. Die Wirkung auf Blutplättchen und rote Blutkörperchen war im Tiermodell reversibel. Chronische Toxizität wurde nicht untersucht.
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» erwähnten.
• +Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung erwähnten.
• -Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2-8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Raumlicht.
• +Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2 – 8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15- 25 °C) und Raumlicht.
• -·Die nötige Menge an DARZALEX-Lösung aufziehen und durch Injektion in den Infusionsbeutel/-behälter, der Natriumchlorid-Lösung 0.9% enthält, zum geeigneten Volumen verdünnen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Infusionsbeutel/-behälter müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) oder Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen. Jeden nicht verwendeten in der Durchstechflasche verbleibenden Rest verwerfen.
• +·Die nötige Menge an DARZALEX-Lösung aufziehen und durch Injektion in den Infusionsbeutel/-behälter, der Natriumchlorid-Lösung 0.9% enthält, zum geeigneten Volumen verdünnen (siehe Dosierung/Anwendung). Infusionsbeutel/-behälter müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) oder Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen. Jeden nicht verwendeten in der Durchstechflasche verbleibenden Rest verwerfen.
• -November 2016.
• +September 2017.