• -Wirkstoff:
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoffe:
• +Hilfsstoffe
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung (zur subkutanen Injektion).
• -Klare, farblose bis leicht gelbliche, wässrige Lösung; pH-Wert 7.4.
• -Art und Inhalt des Behältnisses: 2 ml oder 3 ml-Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit Butylgummi-Stopfen, Aluminiumsiegel und Flipoff-Schnappdeckel aus Polypropylen.
• -·Strensiq 40 mg/ml Injektionslösung
• -Jeder ml Lösung enthält 40 mg Asfotase alfa.
• -Jede Durchstechflasche mit 0.3 ml Lösung enthält 12 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
• -Jede Durchstechflasche mit 0.45 ml Lösung enthält 18 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
• -Jede Durchstechflasche mit 0.7 ml Lösung enthält 28 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
• -Jede Durchstechflasche mit 1 ml Lösung enthält 40 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
• -·Strensiq 100 mg/ml Injektionslösung
• -Jeder ml Lösung enthält 100 mg Asfotase alfa.
• -Jede Durchstechflasche mit 0.8 ml Lösung enthält 80 mg Asfotase alfa (100 mg/ml).
• -Es liegen Berichte über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anzeichen und Symptome, die einer Anaphylaxie entsprechen, bei Patienten vor, die mit Asfotase alfa behandelt wurden. Zu diesen Symptomen gehören Atemnot, Erstickungsgefühl, Ãœbelkeit, periorbitales Ödem und Schwindel. Die Reaktionen sind innerhalb von Minuten nach der subkutanen Anwendung von Strensiq aufgetreten und können auch bei Patienten vorkommen, die schon länger als ein Jahr behandelt werden. Weitere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen waren Erbrechen, Fieber, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Reizbarkeit, Schüttelfrost, Hauterythem, Hautausschlag, Juckreiz und orale Hypoästhesie. Falls es zu solchen Reaktionen kommt, wird empfohlen, die Verabreichung sofort abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Es sind die aktuellen medizinischen Standardmassnahmen für die Notfallbehandlung zu beachten.
• -Nach einer schweren Reaktion sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Strensiq im Einzelfall individuell abzuwägen, wobei auch andere Faktoren zu berücksichtigen sind, die zum Risiko einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion beitragen können, wie z. B. eine gleichzeitig vorliegende Infektion und/oder eine Antibiotika-Therapie. Wenn entschieden wird, die Behandlung mit dem Arzneimittel wieder aufzunehmen, sollte die erneute Anwendung unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen und es sollte eine angemessene Vormedikation in Erwägung gezogen werden. Die Patienten sollten auf wiederkehrende Anzeichen und Symptome einer schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktion überwacht werden.
• -Die Notwendigkeit zur Ãœberwachung der nachfolgenden Anwendungen und der Bedarf für eine Notfallbehandlung für die ambulante Versorgung liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.
• +Es liegen Berichte über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anzeichen und Symptomen, die einer Anaphylaxie entsprechen, bei Patienten vor, die mit Asfotase alfa behandelt wurden. Zu diesen Symptomen gehören Atemnot, Erstickungsgefühl, periorbitales Ödem und Schwindel. Die Reaktionen sind innerhalb von Minuten nach der subkutanen Anwendung von Strensiq aufgetreten und können auch bei Patienten vorkommen, die schon länger als 1 Jahr behandelt werden. Weitere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen waren Erbrechen, Ãœbelkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Reizbarkeit, Schüttelfrost, Hauterythem, Hautausschlag, Juckreiz und orale Hypästhesie. Falls es zu solchen Reaktionen kommt, wird empfohlen, die Verabreichung sofort abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Es sind die aktuellen medizinischen Standardmassnahmen für die Notfallbehandlung zu beachten.
• +Nach einer schweren Reaktion sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Strensiq im Einzelfall individuell abzuwägen, wobei auch andere Faktoren zu berücksichtigen sind, die zum Risiko einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion beitragen können, wie z. B. eine gleichzeitig vorliegende Infektion und/oder eine Antibiotika-Therapie. Wenn entschieden wird, die Behandlung mit dem Arzneimittel wieder aufzunehmen, sollte die erneute Anwendung unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen und es sollte eine angemessene medikamentöse Vorbehandlung in Erwägung gezogen werden. Bei den Patienten sollten auf wiederkehrende Anzeichen und Symptome einer schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktion geachtet werden.
• +Die Notwendigkeit zur Ãœberwachung der nachfolgenden Arzneimittelgabe und der Bedarf für eine Notfalltherapie bei ambulanter Versorgung liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.
• -Die Verabreichung von Asfotase alfa kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle führen (darunter insbesondere Erythem, Hautausschlag, Hautverfärbung, Pruritus, Schmerzen, Papeln, Knötchen, Atrophie), welche definiert sind als jede mit der Behandlung in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkung, die während der Injektion oder bis zum Ende des Tages, an dem die Injektion gegeben wurde, auftritt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Wechsel der Injektionsstellen trägt generell zur effektiven Kontrolle dieser Reaktionen bei. Diese Reaktionen wurden im Allgemeinen als nicht schwerwiegend und leicht bis mittelschwer in ihrer Intensität eingestuft und bildeten sich generell spontan wieder zurück.
• +Die Verabreichung von Asfotase alfa kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle führen (darunter insbesondere Erythem, Hautausschlag, Hautverfärbung, Pruritus, Schmerzen, Papeln, Knötchen, Atrophie), welche definiert sind als jede mit der Behandlung in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkung, die während der Injektion auftritt oder bis zum Ende des Tages, an dem die Injektion gegeben wurde (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen wurden im Allgemeinen als nicht schwerwiegend und leicht bis mittelschwer in ihrer Intensität eingestuft und bildeten sich generell spontan wieder zurück. Ein Wechsel der Injektionsstellen trägt generell zur effektiven Kontrolle solcher Reaktionen bei. In klinischen Prüfungen trat diese Reaktion bei der Mehrheit der betroffenen Patienten erstmals innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung mit Asfotase alfa auf. Bei manchen Patienten traten die Reaktionen an der Injektionsstelle bis zu 1 Jahr oder auch mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Asfotase alfa auf.
• +Lipodystrophie
• +Bei Patienten, die im Rahmen von klinischen Prüfungen mit STRENSIQ behandelt wurden, liegen Berichte über lokale Lipodystrophien, einschliesslich Lipoatrophie und Lipohypertrophie, an der Injektionsstelle vor, die nach einigen Monaten auftraten (siehe Rubrik «Nebenwirkungen»). Den Patienten wird geraten, die richtige Injektionstechnik zu beachten und die Injektionsstellen regelmässig zu wechseln (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Aus den klinischen Studien mit Asfotase alfa liegen Berichte über das Auftreten einer Kraniosynostose (in Verbindung mit einer intrakraniellen Druckerhöhung), einschliesslich Verschlechterung einer vorbestehenden Kraniosynostose, als unerwünschte Ereignisse bei Hypophosphatasie-Patienten unter 5 Jahren vor. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Strensiq und dem Fortschreiten der Kraniosynostose nachweisen zu können. In der veröffentlichten Fachliteratur ist die Kraniosynostose als eine Manifestation der Hypophosphatasie dokumentiert. In einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung trat sie bei 61.3 % der Patienten zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Kraniosynostose kann zu einer intrakraniellen Druckerhöhung führen. Bei Hypophosphatasie-Patienten unter 5 Jahren werden daher eine regelmässige Ãœberwachung (einschliesslich Funduskopie zur Feststellung von Anzeichen für ein Papillenödem) und eine prompte Intervention bei einer intrakraniellen Druckerhöhung empfohlen.
• +Aus den klinischen Studien mit Asfotase alfa liegen Berichte über das Auftreten einer Kraniosynostose (in Verbindung mit einer intrakraniellen Druckerhöhung), oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Kraniosynostose und das Auftreten einer Arnold-Chiari-Malformation als unerwünschte Ereignisse bei Hypophosphatasie-Patienten unter 5 Jahren vor. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Strensiq und dem Fortschreiten der Kraniosynostose nachweisen zu können. In der veröffentlichten Fachliteratur ist die Kraniosynostose als eine Manifestation der Hypophosphatasie dokumentiert. In einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung trat sie bei 61.3 % der Patienten zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Eine Kraniosynostose kann zu einer intrakraniellen Druckerhöhung führen. Bei Hypophosphatasie-Patienten unter 5 Jahren werden daher eine regelmässige Ãœberwachung (einschliesslich Funduskopie zur Feststellung von Anzeichen für ein Papillenödem) und eine prompte Intervention bei einer intrakraniellen Druckerhöhung empfohlen.
• -In den klinischen Studien mit Asfotase alfa wurde bei Patienten mit Hypophosphatasie über Kalzifizierungen der Augen (Bindehaut und Hornhaut) sowie über Nephrokalzinosen berichtet. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Strensiq und den ektopen Kalzifizierungen nachweisen zu können. In der veröffentlichten Fachliteratur sind Kalzifizierungen des Auges (Bindehaut und Hornhaut) und Nephrokalzinose als Manifestationen von Hypophosphatasie dokumentiert. In einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung trat eine Nephrokalzinose bei 51.6% der Patienten zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Bei Hypophosphatasie-Patienten werden daher regelmässige augenärztliche Untersuchungen und Ultraschalluntersuchungen der Nieren empfohlen.
• +In den klinischen Studien mit Asfotase alfa wurde bei Patienten mit Hypophosphatasie über Kalzifizierungen der Augen (Bindehaut und Hornhaut) sowie über Nephrokalzinosen berichtet. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Strensiq und den ektopen Kalzifizierungen nachweisen zu können. In der veröffentlichten Fachliteratur sind Kalzifizierungen des Auges (Bindehaut und Hornhaut) und Nephrokalzinose als Manifestationen der Hypophosphatasie dokumentiert. In einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung trat eine Nephrokalzinose bei 51.6% der Patienten zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Bei Hypophosphatasie-Patienten werden daher augenärztliche Untersuchungen und Ultraschalluntersuchungen der Nieren vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen empfohlen.
• -Bei Patienten mit Hypophosphatasie können sich die Parathormon-Konzentrationen im Serum unter der Behandlung mit Asfotase alfa erhöhen, vor allem in den ersten 12 Wochen der Behandlung. Es wird daher empfohlen, die Parathormon-Konzentrationen im Serum und die Kalziumspiegel im Blut bei Patienten, die mit Asfotase alfa behandelt werden, zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine zusätzliche Verabreichung von Kalzium und oralem Vitamin D erforderlich sein.
• +Bei Patienten mit Hypophosphatasie können sich die Parathormon-Konzentrationen im Serum unter der Behandlung mit Asfotase alfa erhöhen, vor allem in den ersten 12 Wochen der Behandlung. Es wird daher empfohlen, die Parathormon-Konzentrationen und die Kalziumspiegel im Serum von Patienten zu überwachen, die mit Asfotase alfa behandelt werden. Gegebenenfalls kann eine zusätzliche Verabreichung von Kalzium und oralem Vitamin D erforderlich sein.
• -Alkalische Phosphatase (ALP) wird in vielen routinemäßigen Labortests als Nachweisreagenz verwendet. Wenn Asfotase alfa in klinischen Laborproben enthalten ist, können abweichende Werte ausgegeben werden.
• -Der behandelnde Arzt sollte das Testlabor darüber informieren, dass der Patient mit einem Medikament behandelt wird, das die ALP-Konzentrationen beeinträchtigen kann. Alternative Tests (d. h. solche, die kein ALP-konjugiertes Reportersystem verwenden) können bei Patienten, die mit Strensiq behandelt werden, in Erwägung gezogen werden.
• +Alkalische Phosphatase (AP) wird in vielen routinemässigen Labortests als Nachweisreagens verwendet. Wenn Asfotase alfa in Laborproben enthalten ist, können daraus von der Norm abweichende Werte resultieren.
• +Der behandelnde Arzt sollte das Testlabor darüber informieren, dass der Patient mit einem Medikament behandelt wird, das die AP-Konzentrationen beeinträchtigen kann. Alternative Tests (d. h. solche, die kein AP-konjugiertes Reportersystem verwenden) können bei Patienten, die mit Strensiq behandelt werden, in Erwägung gezogen werden.
• -Es liegen keine Daten mit Anwendung von Asfotase alfa bei Schwangeren vor.
• +Es liegen nur unzureichende Daten aus der Anwendung von Asfotase alfa bei Schwangeren vor.
• -Es liegen keine hinreichenden Daten dazu vor, ob Asfotase alfa in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Stillen soll während der Behandlung mit Asfotase alfa unterbrochen werden.
• +Es liegen nur unzureichendeDaten dazu vor, ob Asfotase alfa in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen werden oder ob auf die Behandlung mit Asfotase alfa verzichtet werden bzw. die Behandlung mit Asfotase alfa unterbrochen werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle sowie unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Injektion. Die meisten dieser Reaktionen waren nicht schwerwiegend und in ihrer Intensität leicht bis mittelschwer. Schwerwiegende mit der Injektion in Zusammenhang stehende Reaktionen wurden bei zwei Patienten berichtet, ohne dass deswegen die Asfotase-Alfa-Behandlung abgebrochen wurde: Fieber und Schüttelfrost bei einem Patienten mit der infantilen Form der Hypophosphatasie resp. orale Hypästhesie, Schmerzen in den Gliedmassen, Schüttelfrost und Kopfschmerzen bei einem Patienten mit der juvenilen Form der Hypophosphatasie.
• +Unterstützende Sicherheitsdaten zeigen die Exposition von 112 Patienten mit perinataler/infantiler (n=89), juveniler (n = 22) und im Erwachsenenalter aufgetretener HPP (n = 1) (Alter bei Studieneintritt von 1 Tag bis 66,5 Jahre), die mit Asfotase alfa behandelt wurden, wobei die Behandlungsdauer von 1 Tag bis 391,9 Wochen [7,5 Jahre]) reichte. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle sowie unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Injektion. Die meisten dieser Reaktionen waren nicht schwerwiegend und in ihrer Intensität leicht bis mittelschwer. Aus klinischen Studien liegen Meldungen über einige wenige Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen/Ãœberempfindlichkeitsreaktionen vor.
• +Stoffwechsel- und Errnährungsstörungen
• +Häufig: Hypokalziämie
• -Häufig: Lipohypertrophie, Cutis laxa (Dermatochalasis), Hautverfärbung einschliesslich Hypopigmentierung, Hautstörungen (Dehnungsstreifen).
• +Häufig: Hautverfärbung, Hautstörungen (Dehnungsstreifen).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Nephrolithiasis
• +
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (wie z.B. Erythem, Hautverfärbung, Schmerzen, Pruritus, Hautflecken, Schwellung, Bluterguss, Hypertrophie, Verhärtung, Atrophie, Knötchen, Hautausschlag, Papeln, Hämatom, Entzündung, Urtikaria, Ãœberwärmung, Blutung, Zellulitis und Gewebsmasse an der Injektionsstelle) sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen und wurden bei etwa 73% der Patienten in den klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle war höher bei Patienten mit der juvenilen Form der Hypophosphatasie und bei Patienten, die 6 Ιnjektionen pro Woche (verglichen mit 3 Injektionen/Woche) erhielten. In den meisten Fällen waren die Reaktionen an der Injektionsstelle leicht ausgeprägt und bildeten sich spontan wieder zurück, und keine der Reaktionen wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis gemeldet. Zwei Patienten hatten Reaktionen an der Injektionsstelle, die zu einer Reduktion ihrer Asfotase-alfa-Dosis führten.
• -Bei einem im Rahmen der klinischen Studien behandelten Patienten kam es zu einer schweren Reaktion an der Injektionsstelle in Form einer Hautverfärbung an der Injektionsstelle, die zum Absetzen der Behandlung führte.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle (wie z.B. Atrophie, Abszess, Erythem, Hautverfärbung, Schmerzen, Pruritus, Hautflecken, Schwellung, Prellung, Bluterguss, Lipodystrophien (Lipoatrophie oder Lipohypertrophie), Verhärtung, Knötchen, Hautausschlag, Papeln, Hämatom, Entzündung, Kalzifizierung, Urtikaria, Ãœberwärmung, Blutung, Zellulitis, Narbe, Gewebsmasse, Extravasation, Exfoliation und Blasen an der Injektionsstelle) sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen und wurden bei etwa 74% der Patienten in den klinischen Studien beobachtet. In den meisten Fällen waren die Reaktionen an der Injektionsstelle leicht ausgeprägt und bildeten sich spontan wieder zurück, und die Mehrheit davon (> 99 %) wurde als nicht schwerwiegend eingestuft.
• +Ein Patient schied aufgrund einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion der Injektionsstelle aus der Studie aus.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen sind Erythem/Rötung, Pyrexie/Fieber, Reizbarkeit, Ãœbelkeit, Schmerzen, Steifigkeit/Schüttelfrost, orale Hypoästhesie, Kopfschmerzen, Hitzewallungen sowie Anzeichen und Symptome, die einer Anaphylaxie entsprechen
• +Ãœberempfindlichkeitsreaktionen sind Erythem/Rötung, Pyrexie/Fieber, Hautausschlag, Pruritus, Reizbarkeit, Ãœbelkeit, Erbrechen, Schmerzen, Steifigkeit/Schüttelfrost, orale Hypästhesie, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Tachykardie, Husten sowie Anzeichen und Symptome, die einer Anaphylaxie entsprechen. Es liegen auch einige Berichte über Fälle von anaphylaktoiden/Ãœberempfindlichkeitsreaktionen vor, die mit Anzeichen und Symptomen von Atemnot, Erstickungsgefühl, periorbitalem Ödem und Schwindel verbunden waren.
• -Die Möglichkeit einer immunogenen Aktivität ist gegeben. Von 69 in die klinischen Studien eingeschlossenen Hypophosphatasie-Patienten, für die Daten nach der Baseline-Untersuchung vorliegen, wurden 56 (81.2 %) zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Behandlung mit Strensiq positiv auf Antikörper gegen das Arzneimittel getestet. Von diesen 56 Patienten wiesen 25 (44.6 %) auch neutralisierende Antikörper auf. Die Immunantwort (mit oder ohne Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern) war zeitabhängig. Ein Einfluss des Vorliegens von Antikörpern auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit wurde nicht nachgewiesen.
• -Im Verlauf der klinischen Studien wurde in Bezug auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen kein bestimmter Trend in Abhängigkeit vom Immunstatus beobachtet. Ausserdem zeigten die Patienten mit bestätigtem positivem Antikörperstatus nach der subkutanen Anwendung von Asfotase alfa keine Anzeichen für eine Ãœberempfindlichkeit oder Tachyphylaxie.
• +Die Möglichkeit von Immunogenität ist gegeben. Von den 109 in die klinischen Studien eingeschlossenen Hypophosphatasie-Patienten, für die Antikörper-Daten nach der Eingangsuntersuchung vorliegen, wurden 97 (89.0 %) irgendwann nach Beginn der Behandlung mit Strensiq positiv auf Antikörper gegen das Arzneimittel getestet. Von diesen 97 Patienten wiederum wiesen 55 (56.7 %) zu irgendeinem Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn auch neutralisierende Antikörper auf. Die Immunantwort (mit oder ohne Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern) war zeitabhängig. Ein Einfluss des Vorliegens von Antikörpern auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit wurde in klinischen Studien nicht nachgewiesen. Daten aus Anwendungsbeobachtungen nach dem Inverkehrbringen deuten jedoch darauf hin, dass die Entwicklung von Antikörpern einen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit haben könnte.
• +Im Verlauf der klinischen Studien wurde in Bezug auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen kein bestimmter Trend in Abhängigkeit vom Immunstatus beobachtet. Einige Patienten mit bestätigtem positivem, gegen das Arzneimittel gerichtetem Antikörperstatus zeigten Reaktionen an der Injektionsstelle und/oder eine Ãœberempfindlichkeit. Es bestand aber im Verlauf der Studien kein einheitlicher Trend bei der Häufigkeit dieser Reaktionen zwischen Patienten, bei denen zu einem beliebigen Zeitpunkt Antikörper gegen das Arzneimittel nachgewiesen wurden und Patienten, bei denen über den gesamten Studienverlauf keine Antikörper gegen das Arzneimittel nachgewiesen wurden.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel; Enzyme; ATC-Code: A16AB13
• -·Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Asfotase alfa ist ein humanes rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus der Ektodomäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase und einem Fc-Deca-Aspartat-Fragment, welches in einer gentechnisch veränderten Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters exprimiert wird. Asfotase alfa ist ein lösliches Glykoprotein, das zwei identische Polypeptidketten mit einer Länge von jeweils 726 Aminosäuren umfasst, welche aus (i) der katalytischen Domäne der humanen gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase, (ii) der humanen Immunglobulin-G1-Fc-Domäne und (iii) einer Deca-Aspartat-Peptid-Domäne bestehen.
• +ATC-Code
• +A16AB13
• +Wirkungsmechanismus
• +Asfotase alfa ist ein humanes, rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus der Ektodomäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase und einem Fc-Deca-Aspartat-Fragment, welches in einer gentechnisch veränderten Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters exprimiert wird. Asfotase alfa ist ein lösliches Glykoprotein, das zwei identische Polypeptidketten mit einer Länge von jeweils 726 Aminosäuren umfasst, welche aus (i) der katalytischen Domäne der humanen gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase, (ii) der humanen Immunglobulin-G1-Fc-Domäne und (iii) einer Deca-Aspartat-Peptid-Domäne bestehen.
• -·Klinische Wirksamkeit
• +Pharmakodynamik
• +Siehe «Wirkungsmechansimus»
• +Klinische Wirksamkeit
• -Die Studie ENB-006-09/ENB-008-10 war eine offene, betreffend. Dosierung randomisierte Studie. Dreizehn Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Davon schlossen 12 Patienten die Studie ab und 1 brach die Studie ab (früher Studienabbruch wegen einer vorher geplanten elektiven Skoliose-Operation). Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 76 Monate (6,3 Jahre) behandelt worden (1 bis 79 Monate). 5 Patienten zeigten vor dem Alter von 6 Monaten Hypophosphatasie-Symptome und 8 Patienten nach dem Alter von 6 Monaten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 6 und 12 Jahren und bei Abschluss der Studie zwischen 10 und 18 Jahren. Neun Patienten wurden während der Studie zwischen 13 und 17 Jahre alt. Die Studie verwendete historische Kontrollen aus dem gleichen Zentrum wie die Patienten, die Asfotase alfa erhielten, und welche in Bezug auf das klinische Management nach einem vergleichbaren Protokoll behandelt worden waren. Die primären und sekundären Ziele dieser Studie bestanden in der Beurteilung der Wirksamkeit von Asfotase alfa anhand des mittels der Ratingskala RGI-C an Röntgenaufnahmen des Skeletts erhobenen Verlaufs des Schweregrads der Rachitis resp. anhand des an gepaarten Knochenbiopsien des Beckenkamms bestimmten Verlaufs der Osteomalazie sowie anhand des Wachstums.
• +Die Studie ENB-006-09/ENB-008-10 war eine offene, betreffend. Dosierung randomisierte Studie. Dreizehn Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Davon schlossen 12 Patienten die Studie ab und 1 brach die Studie ab (früher Studienabbruch wegen einer vorher geplanten elektiven Skoliose-Operation). Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 76 Monate (6.3 Jahre) behandelt worden (1 bis 79 Monate). 5 Patienten zeigten vor dem Alter von 6 Monaten Hypophosphatasie-Symptome und 8 Patienten nach dem Alter von 6 Monaten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 6 und 12 Jahren und bei Abschluss der Studie zwischen 10 und 18 Jahren. Neun Patienten wurden während der Studie zwischen 13 und 17 Jahre alt. Die Studie verwendete historische Kontrollen aus dem gleichen Zentrum wie die Patienten, die Asfotase alfa erhielten, und welche in Bezug auf das klinische Management nach einem vergleichbaren Protokoll behandelt worden waren. Die primären und sekundären Ziele dieser Studie bestanden in der Beurteilung der Wirksamkeit von Asfotase alfa anhand des mittels der Ratingskala RGI-C an Röntgenaufnahmen des Skeletts erhobenen Verlaufs des Schweregrads der Rachitis resp. anhand des an gepaarten Knochenbiopsien des Beckenkamms bestimmten Verlaufs der Osteomalazie sowie anhand des Wachstums.
• -Bei der Mehrheit der Patienten, die Asfotase alfa erhielten, zeigte sich ein Anstieg der RGI-C-Scores auf +2 und +3 im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung, und dieser Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung erhalten. Die historischen Kontrollen zeigten im Zeitverlauf keine Veränderungen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde erreicht, und zwar eine signifikante Besserung (p < 0.05) sowohl gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) als auch gegenüber den historischen Kontrollen.
• +Bei der Mehrheit der Patienten, die Asfotase alfa erhielten, zeigte sich ein Anstieg der RGI-C-Scores auf +2 oder +3 im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung, und dieser Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung erhalten. Die historischen Kontrollen zeigten im Zeitverlauf keine Veränderungen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde erreicht, und zwar eine signifikante Besserung (p < 0.05) sowohl gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) als auch gegenüber den historischen Kontrollen.
• -Die Entwicklung von Körpergrösse, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf Wachstumsdiagrammen der Centers for Disease Control and Prevention der USA (Serien von Perzentilen-Kurven zur Veranschaulichung der Verteilung) erfasst.
• +Die Entwicklung von Körpergrösse, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf Wachstumsdiagrammen der «Centers for Disease Control and Prevention» der USA (Serien von Perzentilen-Kurven zur Veranschaulichung der Verteilung) erfasst.
• -Die Studie ENB-002-08/ENB-003-08 war eine offene, nicht randomisierte und nicht kontrollierte Studie. Eingeschlossen wurden elf Patienten, von denen noch neun in der Studie sind. Die Erstmanifestationen der Hypophosphatasie waren bei allen Patienten vor dem Alter von 6 Monaten aufgetreten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 0.5 und 35 Monaten.
• +Die Studie ENB-002-08/ENB-003-08 war eine offene, nicht randomisierte und nicht kontrollierte Studie. Eingeschlossen In die ursprüngliche Studie wurden 11 Patienten aufgenommen, von denen 10 in die Erweiterungsstudie eintraten und 9 die Erweiterungsstudie abschlossen. Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 79 Monate (6,6 Jahre) behandelt worden (1 bis > 84 Monate). Die Manifestation der Hypophosphatasie waren bei allen Patienten vor dem Alter von 6 Monaten aufgetreten. Das Alter bei Behandlungsbeginn im Rahmen der Studie lag zwischen 0.5 und 35 Monaten.
• -Sieben von elf Patienten des kompletten Auswertungskollektivs (Full Analysis Set) hatten RGI-C-Scores von +2 in Woche 24 verglichen mit den bei Baseline angefertigten Röntgenaufnahmen erreicht.
• -Fünf von 11 Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse. Die Grössenzunahme zeigte sichtbare Fluktuationen, die eventuell den grösseren Schweregrad der Krankheit und die höhere Morbiditätsrate bei diesen jüngeren Patienten widerspiegeln.
• +Sieben von elf Patienten des kompletten Auswertungskollektivs (Full Analysis Set) hatten RGI-C-Scores von +2 in Woche 24 verglichen mit den bei Baseline angefertigten Röntgenaufnahmen erreicht. Die Besserung des Schweregrades der Rachitis (gemessen mittels RGI-C-Skala) blieb im Rahmen der Anschlussbehandlung über mindestens 72 Monate bestehen (u.a. bei 4 Patienten mindestens 84 Monate).
• +Fünf von 11 Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse. Bei der letzten Beurteilung (n = 10, 9 davon wurden mindestens 72 Monate lang behandelt) betrugen die medianen Verbesserungen des Z-Scores gegenüber dem Ausgangswert 1,93 für das Längen-/Grössenwachstum und 2,43 für das Körpergewicht. Die Grössenzunahme zeigte sichtbare Fluktuationen, die eventuell den grösseren Schweregrad der Krankheit und die höhere Morbiditätsrate bei diesen jüngeren Patienten widerspiegeln.
• +Studie ENB-010-10
• +Studie ENB-010-10 war eine kontrollierte, offene Studie an 69 Patienten im Alter von 1 Tag bis 72 Monaten mit perinataler/infantiler HPP. Das Durchschnittsalter bei Symptombeginn lag bei 1,49 Monaten. Die Patienten erhielten STRENSIQ in den ersten 4 Wochen in einer Dosierung von 6 mg/kg pro Woche. Alle Patienten begannen die Studie mit einer Dosis Asfotase alfa von 6 mg/kg pro Woche. Die Dosis wurde bei 11 Patienten während der Studie erhöht. Von diesen 11 Patienten erhielten 9 die Dosiserhöhung speziell zur Verbesserung des klinischen Ansprechens. 38 Patienten wurden über mindestens 2 Jahre (24 Monate) und 6 Patienten über mindestens 5 Jahre (60 Monate) behandelt.
• +In Woche 48 erreichten 50/69 Patienten (72,5 %) aller behandelten Patienten („full analysis set") auf der Ratingskala „Radiographic Global Impression of Change" Scores von ≥ 2 und wurden als Responder betrachtet. Die Besserungen des medianen RGI-C-Scores blieben über die Behandlung hinweg, die zwischen 0.9 und 302.3 Wochen andauerte, erhalten, auch wenn nach Woche 96 Daten von weniger Patienten vorhanden sind (insgesamt 29 Patienten wurden nach Woche 96 und ≤ 8 Patienten nach Woche 192 nachbeobachtet).
• +Die Entwicklung von Körpergrösse, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf Wachstumsdiagrammen festgehalten (als Serie von Perzentilen-Kurven zur Illustration der Verteilung), die von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den USA herausgegeben werden. Insgesamt 24/69 (35 %) der Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse und 32/69 (46 %) der Patienten zeigten eine sichtbare Gewichtszunahme. Dies zeigte sich am Aufstieg auf höhere Perzentilen in den CDC-Wachstumsdiagrammen im zeitlichen Verlauf. 40/69 Patienten bzw. 32/69 Patienten zeigten kein sichtbares Aufholwachstum für Grössenwachstum bzw. Körpergewicht. Von 4 Patienten lagen keine ausreichenden Daten für eine Beurteilung vor und bei 1 Patienten konnte dies nicht mit Sicherheit bestimmt werden.
• +
• -Bei den Patienten wurde eine Knochenbiopsie am Beckenkamm vorgenommen, der sie sich entweder als Teilnehmer der Kontrollgruppe oder vor [oder // und] nach der Behandlung mit Asfotase alfa unterziehen mussten. Es ergaben sich folgende Befunde:
• +Bei den Patienten wurde eine Knochenbiopsie am Beckenkamm vorgenommen, der sie sich entweder als Teilnehmer der Kontrollgruppe oder vor und nach der Behandlung mit Asfotase alfa unterziehen mussten. Es ergaben sich folgende Befunde:
• -In den Studien ENB-002-08/ENB-003-08 (11 Patienten) und ENB-010-10 (26 Patienten) – die beide offene, nicht randomisierte, nicht kontrollierte Studien an Patienten im Alter von 0,1 bis 310 Wochen bei Baseline waren – benötigten 21 von 37 Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt während des Studienverlaufs eine Atemunterstützung.
• -Bei 14 Patienten bestand bei Baseline die Indikation zur invasiven Atemunterstützung (Intubation oder Tracheotomie) (ein Patient hatte vor dem Transfer bei Baseline eine kurze Phase mit nicht invasiver Beatmung). Sieben Patienten wurden von der Beatmung entwöhnt (Zeitraum mit Beatmung: 24 bis 168 Wochen); alle Patienten erreichten einen RGI-C-Score ≥ 2. Drei Patienten erhielten weiterhin eine Atemunterstützung, RGI-C-Score ≤ 2; drei Patienten verstarben während der Atemunterstützung, und bei einem Patienten wurde die Einwilligung widerrufen. Bei sieben Patienten wurde nach Einschluss in die Studie mit einer nicht invasiven Beatmung (BiPAP oder CPAP) begonnen (2 Patienten benötigten kurzzeitig eine invasive Atemunterstützung). Fünf dieser Patienten wurden von der Beatmung entwöhnt (Dauer der Beatmung: 4 bis 48 Wochen). Zwei Patienten verstarben.
• +In den Studien ENB-002-08/ENB-003-08 (11 Patienten) und ENB-010-10 (69 Patienten) – die beide offene, nicht randomisierte, nicht kontrollierte Studien an Patienten im Alter von 0,1 bis 312 Wochen bei Baseline waren, beendeten 69 Patienten die Studien und 11 brachen sie ab. Die Patienten wurden über eine mediane Dauer von 27,6 Monaten (1 Tag bis 90 Monate) behandelt. 29 von 80 Patienten benötigten zu Studienbeginn eine Atemunterstützung.
• +Bei 16 Patienten bestand bei Baseline die Indikation zur invasiven Atemunterstützung (Intubation oder Tracheotomie) (ein Patient hatte vor dem Transfer bei Baseline eine kurze Phase mit nichtinvasiver Beatmung). Sieben Patienten wurden von der invasiven Beatmung entwöhnt (Zeitraum mit Beatmung: 12 bis 168 Wochen), 4 Patienten davon benötigten keinerlei Atemunterstützung mehr und 3 Patienten benötigten stattdessen eine nicht-invasive Atemunterstützung. Fünf dieser 7 Patienten erreichten einen radiologischen RGI-C-Score ≥ 2. 5 Patienten benötigten weiterhin eine invasive Atemunterstützung, 4 davon mit einem RGI-C-Score ≤ 2; drei Patienten verstarben während sie Atemunterstützung bekamen, und bei einem Patienten wurde die Einwilligung widerrufen. 13 Patienten benötigten zu Studienbeginn eine nicht-invasive Atemunterstützung. 10 Patienten konnten von der Atemunterstützung entwöhnt werden (Zeit mit Atemunterstützung 3 bis 216 Wochen). 9 dieser 10 Patienten erreichten einen RGI-C-Score ≥ 2, nur 1 Patient hatte einen RGI-C < 2. 2 Patienten benötigten eine invasive Atemunterstützung und bei 1 Patient musste seine nicht-invasive Atemunterstützung fortgesetzt werden. Alle 3 Patienten verstarben; sie erreichten einen RGI-C-Score < 2.
• -Die Pharmakokinetik von Asfotase alfa wurde in einer einmonatigen multizentrischen, offenen Dosisfindungsstudie bei erwachsenen Patienten mit Hypophosphatasie untersucht. Kohorte 1 der Studie (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös (i.v.) während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 1 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Kohorte 2 (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 2 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Nach der intravenösen Infusion von 3 mg/kg über 1.08 Stunden lag die mediane Tmax (Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration) zwischen 1.25 und 1.50 Stunden und die mittlere (SD) Cmax (maximale Plasmakonzentration) zwischen 42'694 (8'443) und 46'890 (6'635) E/l in den untersuchten Kohorten. Die absolute Bioverfügbarkeit nach der ersten und dritten subkutanen Injektion lag zwischen 45.8 % und 98.4 %, bei einer medianen Tmax zwischen 24.2 und 48.1 Stunden. Nach der einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung von 1 mg/kg in Kohorte 1 betrug die mittlere (SD) AUC (Fläche unter der Kurve) für das Intervall zwischen zwei Gaben (AUCt) 66'034 (19'241) und 40'444 (N = 1) E*h/l nach Verabreichung der ersten resp. der dritten Dosis. Nach der einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung von 2 mg/kg in Kohorte 2 betrug die mittlere (SD) AUCt 138'595 (6'958) und 136'109 (41'875) E*h/l nach Verabreichung der ersten resp. der dritten Dosis.
• -Die pharmakokinetischen Daten aus allen klinischen Studien wurden nach populationspharmakokinetischen Methoden analysiert. Die anhand der populationspharmakokinetischen Analyse charakterisierten pharmakokinetischen Parameter repräsentieren die Gesamtpopulation der Hypophosphatasie-Patienten mit einem Altersbereich von 1 Tag bis 66 Jahre, subkutanen Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche und unterschiedlichen Kohorten je nach Alter bei Erstmanifestation der Erkrankung. Bei Einschluss in die Studie waren 25% (15 von 60) des gesamten Patientenkollektivs Erwachsene (>18 Jahre).
• -·Absorption:
• +Absorption
• -·Distribution:
• +Distribution
• -·Elimination:
• +Metabolismus
• +Keine Angaben
• +Elimination
• -·Linearität/Nicht-Linearität
• +Bei erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der HPP stimmte die Pharmakokinetik von Asfotase alfa in Dosen von 0,5, 2 und 3 mg/kg bei dreimal wöchentlicher Gabe mit der bei Kindern und Jugendlichen mit pädiatrischer HPP überein. Dies bestätigte die zugelassene Dosis von 6 mg/kg pro Woche für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der HPP.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Die Pharmakokinetik von Asfotase alfa wurde in einer einmonatigen multizentrischen, offenen Dosisfindungsstudie bei erwachsenen Patienten mit Hypophosphatasie untersucht. Kohorte 1 der Studie (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös (i.v.) während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 1 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Kohorte 2 (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 2 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Nach der intravenösen Infusion von 3 mg/kg über 1.08 Stunden lag die mediane Tmax (Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration) zwischen 1.25 und 1.50 Stunden und die mittlere (SD) Cmax (maximale Plasmakonzentration) zwischen 42'694 (8'443) und 46'890 (6'635) E/l in den untersuchten Kohorten. Die absolute Bioverfügbarkeit nach der ersten und dritten subkutanen Injektion lag zwischen 45.8 % und 98.4 %, bei einer medianen Tmax zwischen 24.2 und 48.1 Stunden. Nach der einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung von 1 mg/kg in Kohorte 1 betrug die mittlere (SD) AUC (Fläche unter der Kurve) für das Intervall zwischen zwei Gaben (AUCt) 66'034 (19'241) und 40'444 (N = 1) E*h/l nach Verabreichung der ersten resp. der dritten Dosis. Nach der einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung von 2 mg/kg in Kohorte 2 betrug die mittlere (SD) AUCt 138'595 (6'958) und 136'109 (41'875) E*h/l nach Verabreichung der ersten resp. der dritten Dosis.
• +Die pharmakokinetischen Daten aus allen klinischen Studien wurden nach populationspharmakokinetischen Methoden analysiert. Die anhand der populationspharmakokinetischen Analyse charakterisierten pharmakokinetischen Parameter repräsentieren die Gesamtpopulation der Hypophosphatasie-Patienten mit einem Altersbereich von 1 Tag bis 66 Jahre, subkutanen Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche und unterschiedlichen Kohorten je nach Alter bei Erstmanifestation der Erkrankung. Bei Einschluss in die Studie waren 25% (15 von 60) des gesamten Patientenkollektivs Erwachsene (>18 Jahre).
• +Linearität/Nicht-Linearität
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings wurden bei trächtigen Kaninchen, die mit intravenösen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag Asfotase alfa behandelt wurden, bei etwa 75 % der Tiere Antikörper gegen das Arzneimittel gefunden, wodurch der Nachweis einer Reproduktionstoxizität beeinträchtigt worden sein könnte.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings wurden bei trächtigen Kaninchen, die mit intravenösen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag Asfotase alfa behandelt wurden, bei etwa 75 % der Tiere Antikörper gegen das Arzneimittel gefunden, wodurch der Nachweis einer Reproduktionstoxizität beeinträchtigt worden sein könnte.
• -·Inkompatibilitäten
• +Inkompatibilitäten
• -·Haltbarkeit:
• +Haltbarkeit
• -·Lagerungshinweise:
• +Besondere Lagerungshinweise
• -·Hinweise für die Handhabung
• +Hinweise für die Handhabung
• -1 Durchstechflasche mit 0.3 ml enthält 12 mg Asfotase alfa (A)
• -1 Durchstechflasche mit 0.45 ml enthält 18 mg Asfotase alfa (A)
• -1 Durchstechflasche mit 0.7 ml enthält 28 mg Asfotase alfa (A)
• -1 Durchstechflasche mit 1 ml enthält 40 mg Asfotase alfa (A)
• +1 Durchstechflasche mit 0.3 ml enthält 12 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel)
• +Packungen mit 12 Durchstechflaschen zu 0.3 ml enthaltend 12 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel)
• +1 Durchstechflasche mit 0.45 ml enthält 18 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel)
• +Packungen mit 12 Durchstechflaschen zu 0.45 ml enthaltend 18 mg Asfotase alfa (A)
• +1 Durchstechflasche mit 0.7 ml enthält 28 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel)
• +Packungen mit 12 Durchstechflaschen zu 0.7 ml enthaltend 28 mg Asfotase alfa (A)
• +1 Durchstechflasche mit 1 ml enthält 40 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel)
• +Packungen mit 12 Durchstechflaschen zu 1 ml enthaltend 40 mg Asfotase alfa (A)
• -1 Durchstechflasche mit 1ml enthält 100 mg Asfotase alfa (A)
• +1 Durchstechflasche mit 1ml enthält 100 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel) Packungen mit 12 Durchstechflaschen zu 1 ml enthaltend 100 mg Asfotase alfa (A)
• -März 2019
• +Januar 2020